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消除褪黑激素抑制脊索瘤复发
  • 　　脊索瘤是一种极为罕见的恶性骨肿瘤，复发率高。虽然癌症干细胞（CSCs）与肿瘤复发密切相关，而肿瘤复发依赖于其自我更新和诱导化学/放射抗性的能力，但是CSC是否以及如何参与脊索瘤复发尚不清楚。目前的研究发现复发性脊索瘤中的肿瘤细胞显示出比相应的原发性肿瘤组织更多的去分化CSC样特性。同时，MTNR1B在复发性脊索瘤中观察到缺失与褪黑激素受体1B（MTNR1B）下调。进一步的研究表明，MTNR1B激活疟原虫刺激后Gai2可通过募集CSK和SRC抑制SRC激酶活性，增加SRCY530磷酸化，降低SRCY419磷酸化。随后通过降低B-连环蛋白p-Y86/Y333/Y654抑制B-连环蛋白信号传导和干细胞。然而，脊索瘤中MTNR1B的缺失通过释放褪黑激素对B-连环蛋白信号传导的抑制来介导CSC特性，化学抗性和肿瘤进展。临床上，MTNR1B发现删除与患者的生存相关。总之，我们的研究建立了褪黑激素和B-连环蛋白信号通路之间的新型趋同，并揭示了这种串扰在脊索瘤复发中的重要性。此外，我们提出MTNR1B是预测脊索瘤预后和治疗方案选择的潜在生物标志物，脊索瘤患者可能受益于靶向MTNR1B/Gai2/SRC/B-catenin轴。
    　　 脊索瘤是一种极为罕见的恶性骨肿瘤，发病率约为1/1000000/年。脊索瘤起源于胚胎脊索组织的残余，通常位于骶骨（50％）和颅底区域（35％）。脊索瘤的特征在于缓慢的生长速率和具有低转移电势的局部浸润能力，并且平均总体存活时间为140.5个月。脊索瘤通常对常规化学疗法/放射疗法有抵抗力;因此，完全整块切除术是可行时脊索瘤的首选治疗方法。然而，这些肿瘤的位置和切除后的重建需求使得外科手术具有挑战性。残留的肿瘤细胞可能在不完全切除或化学/放射治疗后存活，是复发的主要原因。尽管初级脊索瘤的低生长速率，脊索瘤患者具有复发率高达50％，这是一个重大的临床挑战。据报道，局部复发的脊索瘤患者的转移发生率高于没有复发的患者。因此，局部复发仍然是脊索瘤相关死亡的主要原因。
    　　 出国看病服务机构认为，CSC是肿瘤内的恶性细胞亚群，其具有自我更新和分化成包含肿瘤的癌细胞的异质谱系的能力。肿瘤复发，化学抗性，和抗辐射被认为与细胞的该子集高度相关。已经在脊索瘤中鉴定和分离了7个CSC，脊索瘤是一种具有高复发率和化学/放射性不敏感特性的肿瘤类型。8个脊索瘤肿瘤干细胞，脊索瘤细胞的存活化疗/放疗或切除不彻底，并具有广泛的增殖和自我更新能力的细胞亚群，可能有助于脊索瘤复发和提供的脊索瘤为何如此难根除合理的解释。在支持这一假说，在目前的研究中，我们观察到复发脊索瘤肿瘤组织增加CSC性质。同时，其他研究的临床分析也表明，去分化脊索瘤患者的预后较差。因此，针对脊索瘤的CSCs不仅可以潜在地增加灵敏度化疗/放射疗法也改善预后。然而，脊索瘤CSC特性调节的分子机制仍有待进一步探索。已经显示Wnt/B-连环蛋白信号传导与癌组织和良性组织中细胞干性的发展有关。我们想知道Wnt/B-catenin信号是否以及如何参与脊索瘤CSC特性的调节。
    　　 在目前的研究中，我们还发现脊索瘤复发与昼夜节律相关的特征相关，这促使我们询问褪黑激素信号是否在脊索瘤复发中发挥关键作用，考虑到褪黑素信号传导对昼夜节律调节至关重要。随后，损失MTNR1B在脊索瘤复发观察到，褪黑激素的膜受体，特别是。已经在各种类型的肿瘤中揭示了褪黑激素信号传导的肿瘤抑制作用，包括乳腺癌，肺癌，前列腺癌和胃肠癌。据报道，褪黑激素抑制增殖以及上皮-间充质乳腺癌细胞的转化（EMT），增强乳腺癌对他莫昔芬的敏感性，并抑制骨肉瘤干细胞的迁移和侵袭能力。褪黑激素通过触发不同的受体和信号通路在肿瘤调节中诱导不同的生物学效应。例如，褪黑激素膜受体（MTNR1A/B）的活化可显着抑制在裸大鼠移植人乳腺癌异种移植物的生长，而乳腺癌细胞的增殖能力也可以通过在核受体RORa的活化被抑制褪黑激素刺激。同时，褪黑激素通过诱导ER应激抑制胃肿瘤生长，并通过抑制C/EBPB和NF-κB信号通路抑制EMT。然而，褪黑激素MTNR1B信号在脊索瘤CSC性质的调控中的作用尚不明确。MTNR1B缺失是否以及如何介导脊索瘤复发仍未得到调查。
    　　 没有Wnt，B-连环蛋白通常与细胞膜上的E-钙粘蛋白结合，并且细胞质B-连环蛋白被GSK3B（糖原合成酶激酶-3B）和CK1（酪蛋白激酶1a1）磷酸化。随后，该磷酸化的B-连环蛋白被APC（腺瘤性结肠息肉），GSK3B，CK1和AXIN2组成的破坏复合物靶向，用于泛素化和降解。通常，Wnt/B-连环蛋白途径的激活是通过Wnt配体与其跨膜受体的结合，然后从E-钙粘蛋白中解离B-连环蛋白和在细胞质中螯合B-连环蛋白远离预定的破坏复合物来启动的，这样B-连环蛋白可以进入细胞核并激活其靶基因的转录。以前的报道显示，褪黑激素可以在许多组织类型和细胞环境中生理和病理地抑制或激活B-连环蛋白信号传导。我们的研究还发现，B-catenin信号通路可能参与了MTNR1B缺失介导的脊索瘤复发，但详细机制尚待研究。
    　　 根据我们之前的报告，对脊索瘤组织中的IHC测定进行并定量。评估所示蛋白质的免疫染色程度，并如前所述由两名独立的观察者评分，对阳性染色的肿瘤细胞的比例和它们的染色强度进行评分。表示阳性染色的肿瘤细胞的比例的分数按如下分级：0（无阳性肿瘤细胞），1（<10％），2（10％-50％）和3（>50％）。染色强度如下测定：0（无染色），1（弱染色=浅黄色），2（中等染色=黄棕色）和3（强染色=棕色）。染色指数（SI）计算为染色强度×阳性肿瘤细胞百分比的乘积，得分为0,1,2,3,4,6和9。基于使用相对于总体存活的对数秩检验的异质性的测量来选择感兴趣的蛋白质的高和低表达水平的截止值。MTNR1B表达的最佳截止值确定如下：SI评分≥4被认为是高表达，SI评分≤3被认为是低表达。MTNR1A表达的最佳截止值确定如下：SI评分≥3被认为是高表达，SI评分≤2被认为是低表达。
 
出国看病概况

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　　 从中国经济发展水平和消费能力预测，未来10年时间，海外医疗市场及其相关产业的市场的巨大潜力，有可能超过数百亿美元。
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