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卡马替尼

卡马替尼在MET外显子14突变或MET扩增的非小细胞肺癌中的应用
  • 　　在非小细胞肺癌患者中，MET外显子14跳跃突变发生率为3-4％，而MET扩增发生率为1-6％。Capmatinib是MET受体的选择性抑制剂，已在具有各种MET激活类型的癌症模型中显示出活性。
    　　 海外医疗网进行了一项多队列的2期研究，评估了卡马替尼在MET失调的晚期非小细胞肺癌患者中的作用。根据先前的治疗方案和MET状态对患者进行分组。患者每天两次接受卡马替尼。主要终点是总体反应，关键的次要终点是反应持续时间。这两个终点均由独立审查委员会评估，该委员会的成员不了解同类研究的任务。
    　　 共有364名患者被分配到队列中。在患有MET外显子14跳跃突变的NSCLC患者中，之前接受过一线或两线治疗的69例患者中有41％和68％在之前未接受过治疗的28位患者中；中位反应持续时间分别为9.7个月和12.6个月。在先前接受过MET扩增治疗的患者中，其基因拷贝数少于10，观察到的疗效有限。在MET患者中在先前接受治疗的患者中，有29％扩增和基因拷贝数为10或更高，总体反应为未接受治疗的患者中有40％以前的治疗。最常见的不良反应是外周水肿和恶心。
    　　 卡马替尼在患有MET外显子14跳跃突变的晚期NSCLC患者中显示出显着的抗肿瘤活性，尤其是在先前未治疗的患者中。基因拷贝数高的肿瘤中，MET扩增的晚期NSCLC的疗效要高于基因拷贝数低的肿瘤。低度周围性水肿和恶心是主要的毒性作用。
    　　 MET通路的激活与许多癌症有关，并且可能是由于过表达，基因扩增和MET外显子14跳跃突变引起的，这可能是由于点突变或插入或缺失引起的。较短的14号外显子剪接蛋白具有增强的稳定性，从而增加了MET信号传导。MET外显子14跳过突变发生在大约3％至4％的非小细胞肺癌患者中，通常在没有其他驱动基因突变的情况下，并且预后不良。1,9 ％的NSCLC患者发生MET扩增。从历史上看，缺乏明确的生物标记物使得难以选择将MET特异疗法靶向MET的患者获益最大的患者。在患有NSCLC的患者中，基于MET过表达选择治疗并没有显示出明显的益处。然而，MET外显子14跳过突变和高水平MET扩增已成为潜在的预测生物标志物。
    　　 Capmatinib是一种高效且选择性的MET受体抑制剂，已在具有各种MET激活类型的癌症模型中显示了体外和体内活性。此外，卡马替尼穿过血脑屏障。初步临床数据显示，在MET失调的NSCLC患者中，卡马替尼单药治疗具有较低的毒性作用和有希望的疗效。
    　　 海外医疗网报告了GEOMETRY mono-1研究的结果，该研究调查了卡马替尼在MET外显子14跳过突变或MET扩增的晚期NSCLC患者中的活性。该研究包括先前接受过治疗的患者和未接受过治疗的患者。
    　　 海外医疗网进行了一项前瞻性，国际性研究，以评估卡马替尼在MET外显子14跳过突变或MET扩增的晚期NSCLC患者中的安全性和有效性。符合条件的患者是成人，患有IIIB或IV期NSCLC，具有任何组织学特征，没有激活的表皮生长因子受体突变或间变性淋巴瘤激酶融合，并且至少有一个可测量的病变实体肿瘤标准。
    　　 根据MET状况和以前的治疗方法将患者分为一组。在MET外显子14跳过突变患者队列中，无论同时进行MET扩增如何，均允许入组。然而，在MET扩增患者队列中，不允许同时发生MET外显子14跳跃突变。该研究包括5个队列，用于根据预先确定的统计假设进行疗效评估。添加了两个扩展队列以产生支持性临床证据。
    　　 如果研究者认为他们的病情在神经学上稳定，则在入组前2周内没有糖皮质激素剂量增加的脑转移患者有资格入组。协议中提供了完整的资格标准，可从NEJM.org获得。在第1至5组中在禁食条件下每天两次口服卡马替尼，剂量为400 mg，在第6组和第7组中没有禁食的情况下给予口服卡马替尼。
    　　 主要终点是整体反应，由独立评审委员会根据RECIST版本1.1在盲条件下进行评估。主要的次要终点是反应的持续时间，由独立审查委员会在盲目条件下评估。其他次要终点包括研究者评估的反应和反应持续时间，研究者评估和独立审查委员会评估的反应时间，疾病控制，无进展生存期以及卡马替尼的安全性和药代动力学。
    　　 在一些患者的大脑反应报告后，进行了一项特设的盲法审查，该审查涉及MET外显子14跳跃突变和基线脑转移的患者。对患有MET外显子14跳过突变的NSCLC患者的基线肿瘤活检样品进行了预先确定的探索性分析，以确定导致外显子14跳过的MET改变的类型，是否存在并发MET扩增以及相关性。使用FoundationOne CDx面板在逆转录酶-聚合酶链反应分析和下一代测序之间进行选择。
    　　 这项研究是根据《赫尔辛基宣言》的原则和国际协调委员会的《良好临床实践指南》进行的。研究方案和所有修订均由每个中心的独立伦理委员会或机构审查委员会进行审查。所有患者均提供了书面知情同意书。
    　　 该研究由诺华制药公司赞助，由赞助商和作者与一个独立的指导委员会共同设计。申办者进行了所有的统计分析。所有作者均同意提交手稿以供出版，并保证数据的准确性和研究对方案的依从性。该手稿是在医学写作协助下开发的，由赞助商根据良好出版规范资助。在新标签页中打开。
    　　 使用独立的统计假设分别分析了队列1至5。根据历史数据，在涉及先前接受治疗的患者的队列中，如果至少35％的患者观察到有反应，则卡马替尼被认为具有临床相关疗效，置信区间的下限为95％由独立审核委员会评估，超过25％。对于涉及先前未接受过治疗的患者的队列，如果至少55％的患者观察到有反应，且95％置信区间的下限大于35％，则认为卡马替尼具有临床相关疗效，由独立审核委员会评估。
    　　 没有针对队列6计划疗效假设的研究，该研究旨在为先前接受过MET外显子14跳过突变或MET扩增且基因拷贝数至少为至少一个的NSCLC治疗患者提供疗效和安全性的支持性分析。在肿瘤组织中有10个。队列7的有效性假设与先前未接受过治疗的患者的队列相同。
    　　 所有测试都是在每个队列中准确的95％置信区间的基础上进行的，使用的单侧alpha水平为0.025。由于每个队列都是独立的，因此没有对多重性进行任何调整；因此，报告的置信区间没有针对多重性进行调整。
    　　 当至少有28名患者完成了至少六个治疗周期或已中止治疗时，计划对无效的中期分析纳入先前接受过MET外显子14跳跃突变或MET扩增的NSCLC患者。由于样本量较小，因此无法在涉及先前未接受过治疗的患者的队列中进行中期无效性分析，也没有计划对队列进行中期分析。
    　　 当各自队列中的所有接受治疗的患者均已完成至少六个治疗周期或已终止治疗时，应进行初步分析。应答的计算中包括在接受任何其他抗癌治疗之前已报告的已确认的部分应答或完全应答。根据RECIST 1.1版，总体总体反应最佳的患者为“未知”，或者没有独立审查委员会对数据进行盲法评估的患者，在估计有反应的患者百分比时，则认为没有反应。还进行了多重插补分析，并在补充附录中进行了描述。根据亚组探讨治疗效果的一致性，包括预先指定的分析和事后分析免疫疗法。
    　　 安全性分析包括第1到第7组中接受了至少一剂卡马替尼的所有患者。卡马替尼的药代动力学是在第1至5组的禁食条件下表征的，而在第6组和第7组中则与进食量无关。
    　　 该研究共纳入364名晚期NSCLC患者。在第1到第5组中，共有97位患者的MET外显子14跳过突变，而210位患者的MET扩增。这些患者的基线特征见表1。纳入队列1至4的先前接受治疗的患者先前接受过一线或两线治疗，而队列5a和5b中的患者先前未接受过治疗。患有MET外显子14跳跃突变的患者的患者中位年龄比大多数患有MET患者的患者的中位年龄略高放大。患者一MET外显子14跳绳突变更有可能是妇女，更可能从未吸烟的患者相比，具有MET扩增。
    　　 队列6包括34名患者：3名MET扩增的NSCLC患者，其基因拷贝数至少为10； 31名NSCLC具有MET外显子14跳跃突变的患者，他们接受了先前的一种疗法。截至数据截止点，共有23名患者入组了第7组，全部患者均患有MET外显子14跳跃突变的NSCLC，且之前未曾接受过治疗。没有针对该队列的疗效数据。
    　　 功效分析的截止日期为2020年1月6日，但三个患者的基因拷贝数少于10的队列除外。这些队列已因徒劳无功而被关闭。所有群组的安全性分析的截止日期是2020年1月6日。
    　　 根据独立审查委员会的评估，在患有MET外显子14跳跃突变的晚期NSCLC患者中，总体反应的主要终点是以前的69％的患者中有41％。接受过治疗的患者以及之前未接受过治疗的28位患者中有68％。根据独立审查委员会的评估，先前接受治疗的患者中位反应持续时间为9.7个月，未接受治疗的患者中位反应时间为12.6个月。先前接受过治疗。
    　　 对卡马替尼的反应迅速，大多数患者在开始接受卡马替尼治疗后的首次肿瘤评估中具有肿瘤反应。在每个亚组样本量较小的限制内，在所有分析的亚组中均注意到了临床获益。
    　　 在一项涉及73位患者的分析中，观察到下一代测序与RT-PCR分析之间的一致性为99％，并且对卡马替尼根据引起MET外显子14跳跃突变或MET扩增同时发生的遗传改变类型而定。患有MET外显子14跳跃突变的NSCLC患者的肿瘤突变负担较低。
    　　 根据独立审查委员会的评估，先前接受治疗的患者中位无进展生存期为5.4个月，而接受过治疗的患者中位无进展生存期为12.4个月。之前未接受过治疗。根据研究者评估的结果与独立审查委员会的结果相似。
    　　 共有14位MET外显子14跳变突变的NSCLC患者在基线时发生脑转移，其中13位具有可以通过独立的神经放射学评估的数据审核委员会。根据神经放射学评估，在13例患者中共有12例接受了颅内疾病控制。7例患者有颅内反应，其中4例完全反应。在有反应的7例患者中，有3例曾接受过脑放疗。首次评估时观察到颅内反应。
    　　 在分析时，63例先前接受治疗的患者和23例先前未接受治疗的患者停止治疗。停药的主要原因是进行性疾病。
    　　 扩展队列6的结果与队列4中观察到的卡马替尼的疗效相符，扩展队列6的结果包括之前接受过一线治疗的31例MET外显子14跳跃突变的NSCLC患者。14个跳过突变。在队列6的这31名患者中，观察到总体缓解率为48％。
    　　 根据独立审查委员会评估，在患有MET扩增的晚期NSCLC患者中，总体反应的主要终点是肿瘤组织具有基因拷贝数的患者中有12％被观察到在6至9中，有9％的肿瘤组织的基因拷贝数为4或5，在7％的肿瘤组织中基因拷贝数小于4的肿瘤组织。因此，在中期分析中，这些队列因徒劳而被关闭。独立审查委员会评估的无进展生存期中位数如下：在肿瘤组织的基因拷贝数为6至9的患者中，无进展生存期为2.7个月；在那些具有4或5个基因拷贝的肿瘤组织的患者中，为2.7个月；在那些肿瘤组织的基因拷贝数小于4的患者中，病程为3.6个月。
    　　 卡马替尼在患有肿瘤组织且基因拷贝数至少为10的患者中表现出活性。但是，总体反应低于临床相关活动的预定阈值。由独立审查委员会评估的总体反应在之前接受治疗的69位患者中有29％和在15位未接受治疗的患者中，有40％。先前接受过治疗。由于亚组的样本量较小，涉及先前未接受过治疗的患者，因此各亚组关于缓解的结果似乎是一致的。
    　　 在20名先前接受过治疗的患者中，缓解的中位反应持续时间为8.3个月，在6例先前未接受治疗的患者中为7.5个月；中位无进展生存期分别为4.1个月和4.2个月。根据研究者评估的结果与独立委员会的结果相似。
    　　 在具有MET扩增的NSCLC和基因拷贝数至少为10的肿瘤组织的患者中，共有66例先前接受过治疗的患者和所有15例先前未接受过治疗的患者从数据截止日期起停止治疗。停药主要是由于进行性疾病。表S6中显示了3名MET扩增的NSCLC患者和基因拷贝数至少为10的肿瘤组织的6例研究结果。
    　　 卡马替尼的中位暴露持续时间在整个队列中有所不同，值范围为6.6周至48.2周。在所有队列中，无论是否因果关系，最常报告的不良事件是周围性水肿，恶心和呕吐，无论是否因果关系，都报告了3％或4级的不良事件。其中最常见的是外周水肿，恶心，呕吐和血肌酐水平升高。364例患者中有48例发生了与治疗相关的严重不良事件；队列1b，2和3的发生率较低，而暴露于卡马替尼的持续时间较短。39例患者中发生了与治疗相关的不良事件，导致治疗终止；在整个队列中，结果总体上是一致的。与治疗相关的外周水肿导致6例患者停药，其中2例患者发生3或4级事件。总共有83名患者发生了至少一种导致剂量降低的不良事件。
    　　 在治疗期间，有13例患者因晚期NSCLC以外的原因死亡。报告的原因为房颤，肝炎，肺炎，组织性肺炎，细菌性肺炎，肺炎，呼吸窘迫，败血症，败血性休克，猝死和辅助自杀和心脏骤停。根据研究人员的审查和诺华制药的医学审查，仅怀疑一名死亡与卡马替尼有关。
    　　 显示了第6组和第7组的安全性结果。在没有禁食限制的情况下服用卡马替尼比在禁食的条件下服用胃肠道不良事件的发生率要低。关于卡马替尼药代动力学的结果示于表中。
    　　 海外医疗网评估了高度特异性的MET抑制剂卡马替尼在伴有MET外显子14跳跃突变或MET扩增的晚期NSCLC患者中的临床疗效。卡马替尼可导致先前未接受过治疗的MET外显子14跳跃突变的NSCLC患者具有临床意义的抗肿瘤活性；中位反应持续时间超过1年。尽管这些功效结果需要在更大的人群中得到证实，但结果与报道的针对NSCLC的有效，既定靶向疗法的结果相似。扩展队列7中观察到总体缓解治疗和78％的疾病控制；中位反应时间为9.7个月。尽管如此，这些值仍高于晚期NSCLC患者目前二线或三线治疗的报道值。
    　　 在与证据表明基因扩增水平可能决定MET扩增是否可作为NSCLC的致癌驱动因素的证据一致的发现中，卡马替尼在MET扩增的NSCLC和具有基因拷贝数的肿瘤组织中显示出有限的活性小于10。其它已知的驱动器中的低或中等水平的频繁共存MET扩增可能反对真正的驱动程序功能在这种情况下，与高级别相比MET扩增，其中共同发生的驱动是罕见的。涉及MET患者的队列在肿瘤组织中基因拷贝数至少为10的扩增中，在29％的先前接受治疗的患者和40％先前未接受过治疗的患者中观察到总体反应；但是，结果低于预定的显着性阈值。
    　　 海外医疗网的结果和以前的研究结果证实，MET外显子14跳过突变构成了选择MET定向治疗患者的有效生物标记。克唑替尼疗法可导致32％的晚期非小细胞肺癌患者发生MET外显子14跳跃突变，近期的结果表明替普替尼疗法可导致46％的患者反应。
    　　 患有MET外显子14跳跃突变的肿瘤患者，采用包括免疫疗法在内的标准疗法，预后较差。卡马替尼的疗效值得关注，因为这些患者通常为3,5岁，由于一线多药方案产生毒性作用的风险更大，因此治疗更具挑战性。
    　　 在海外医疗网的研究中，具有MET外显子14跳跃突变的NSCLC患者中，先前治疗的患者与先前未接受治疗的患者之间的反应差异仍然无法解释，尽管重要的是要考虑有限的患者人数和重叠的95 ％ 置信区间。在更长的疾病持续时间内，总体健康状况的下降，以及在一线治疗过程中耐药克隆的进化，可能有助于这一发现。现有数据的基础上，所述的抗肿瘤活性和响应，海外医疗网观察到似乎是独立的类型的持续时间MET突变导致MET外显子14跳跃的和独立的共同出现的MET扩增-发现表明脱靶耐药机制可能起作用。涉及具有MET外显子14跳跃突变的肿瘤患者的较大队列的分子表征可能阐明了这种机制。这些观察结果支持在有关一线治疗的决策点之前需要进行广泛的分子谱分析。鉴于需要测试肿瘤材料有限的晚期NSCLC患者中越来越多的治疗相关基因改变，需要通过RT-PCR测试和下一代测序技术高度一致地检测MET外显子14跳跃突变。
    　　 IV期NSCLC的患者中，多达20％至40％会发生脑转移[ 46]，而MET外显子14跳跃突变的NSCLC患者的发生率相似。在这项研究中，MET外显子14跳过突变患者中脑转移患者的百分比为11％至23％。卡马替尼在大脑中的活性令人鼓舞；在13例非小细胞肺癌伴MET患者中观察到7例反应外显子14跳过突变，包括4名患者的脑转移得到完全解决。7例有反应的患者中，共有3例以前接受过放疗，这可能有助于脑转移的反应。考虑到中枢神经系统控制对维持最佳疾病反应和生活质量的重要性，因此在更多患者中确认这些初步发现将很重要。
    　　 海外医疗网的研究证实了卡马替尼的已知安全性。大多数不良事件为1级或2级，是可预测的，并且通过调整剂量可以逆转。与卡马替尼治疗相关的最常见的不良事件是周围水肿，恶心，呕吐和血肌酐水平升高。外周水肿和胃肠道毒性作用是MET抑制剂的已知副作用。肌酐水平的可逆增加可能是由于抑制了肾脏转运蛋白多药和有毒挤压蛋白1和2-K，因为卡马替尼是这些转运蛋白的抑制剂。除肾小球滤过外，还通过肾脏转运蛋白通过主动肾小管分泌物清除了约10％至40％的血清肌酐。
    　　 卡马替尼疗法对具有MET外显子14跳跃突变的NSCLC患者显示出疗效。这些结果和安全性概况表明，卡马替尼可能是具有MET外显子14跳跃突变的晚期NSCLC患者的新治疗选择。
 
出国看病概况

海外医疗在国外发展较为成熟，比如在欧美等医疗技术发达国家，很多医院都设有国际病人办公室并配备多语种医学专业翻译人员，就医流程和模式都已相对成熟。在国内，海外医疗虽然还属于新兴行业，但发展势头迅猛，发展潜力巨大，市场前景广阔。
　　 从中国经济发展水平和消费能力预测，未来10年时间，海外医疗市场及其相关产业的市场的巨大潜力，有可能超过数百亿美元。
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