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实体瘤患者的抗IL-8单克隆抗体
  • 　　2015年8月至2016年5月期间，在马里兰州贝塞斯达的国家癌症研究所招募了15名患者。5名患者患有脊索瘤，4名患有结肠直肠癌，2名患有前列腺癌，1名患者患有卵巢癌，乳头状甲状腺癌，软骨肉瘤和食道癌。患者主要为白人（80％），平均年龄59.7岁（范围39-73）。8名患者接受了三次或更多次治疗。先前的免疫治疗方案范围为0至3（中位数0），其包括治疗性癌症疫苗（5名患者），细胞因子（2名患者）和检查点抑制剂（2名患者）。中位治疗持续时间为24周（范围，4-54周）。
    　　 IL-8在多种癌症类型中过表达，其促进间充质特征的获得，对治疗的抗性以及向肿瘤部位募集免疫抑制细胞。通过自分泌反馈环，IL-8通过进一步上调IL-8和IL-8R维持肿瘤细胞的间充质表型，以及诱导相邻细胞在肿瘤TME内以旁分泌模式进行EMT。已经在临床前模型和临床试验的研究示出的该抗体阻断IL-8产生在两个非恶性炎性病症和癌症积极效果。出国看病网研究人员先前已经表明，HuMax-IL8可以在体外和体内恢复三阴性乳腺癌模型中的间充质，并且显着减少肿瘤部位的多形核MDSC的募集，当与多西紫杉醇组合使用时证实了这种效果。HuMax-IL8也被证明可以增强乳腺癌细胞对体外免疫介导的自然杀伤（NK）和抗原特异性T细胞裂解的敏感性，从而为使用HuMax-IL8联合化疗或免疫-提供临床前理论基础。
    　　 这是第一项研究IL-8阻断对晚期或转移性实体瘤患者的影响的试验。由于没有DLT且未达到MTD，因此满足了主要终点。HuMax-IL8是一种耐受性良好的药物，具有可接受的安全性，可用于进一步的临床开发。该试验无法评估进展时间或总体存活率。由于该试验登记了多种肿瘤类型，因此很难将这些值与历史对照进行比较。虽然没有患者有客观反应，但73.3％的患者获得了稳定的疾病作为最佳总体反应，53.3％的患者至少在5.5个月内无进展，这表明一些患者可能具有临床获益。大多数患者经过大量预处理，观察到的疾病稳定性可能是其疾病进展缓慢的特征。9名患有稳定疾病的患者开始接受研究以开始另一种治疗方案。
    　　 二级和探索性分析评估了与IL-8阻断相关的细胞因子，免疫细胞和CTC的变化。在所有剂量水平下均观察到血清IL-8水平的降低，在较高剂量水平下延长的降低与较长的研究时间相关。该试验中的几名患者在基线时具有令人惊讶的低IL-8水平，这可能使数据难以解释。此外，IL-8水平仅每2周测量一次（在下一次剂量之前），除了在第1周期，其中在基线和第3天再次测量IL-8水平，这有助于解释IL-8的显着降低。仅在第一剂后注意到水平。在随后的剂量之后可能发生类似的血清IL-8减少但由于血液样品采集的时间而未被捕获。-单独的8种抑制不足以有意义地影响免疫细胞亚群。在这一阶段I研究中不需要活组织检查，因此这些信息仍然未知。外周血中MDSCs或中性粒细胞没有变化。CTC与患者预后无关。患者的异质性和肿瘤特征也使得免疫测定和CTC难以解释。
    　　 考虑到单一疗法和临床前理论的安全性和潜在临床益处，在决定评估潜在的协同组合策略后，由于与安全性无关的发展策略的变化，未进行该试验的剂量扩展阶段。临床前研究还表明，在小鼠肉瘤模型中抑制IL-8/IL-8R途径可以与检查点抑制协同作用，作为降低TME内免疫抑制的手段。在黑色素瘤和非小细胞肺癌患者的小组中，血清IL-8水平的降低与抗PD-1治疗的反应相关。在对抗PD-1治疗有反应的患者中，血清IL-8水平显着降低，并且在进展时有显着增加。血清IL-8水平的早期变化（治疗开始后2-4周）与反应和较长的总体存活率密切相关。正在进行的I/II期临床试验评估了晚期恶性肿瘤患者的BMS-986253加nivolumab）。其他治疗组合也显示出潜力。IL-8信号传导涉及调节雄激素受体的转录活性，支持前列腺癌细胞雄激素非依赖性增殖的转变。此外，已显示应激和药物诱导的IL-8信号传导赋予癌细胞化学治疗抗性。因此，抑制IL-8信号传导的作用可能是靶向TME的重要治疗干预可以探索与雄激素阻断，化学疗法和其他药物的组合。I/II期临床试验正在评估间歇性雄激素剥夺疗法加nivolumab有和没有BMS-986253的男性激素敏感性前列腺癌，这可能有助于评估雄激素和IL-8的相互作用。IL-8阻断还可以作为癌症治疗的辅助手段，以减少与表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂相关的皮疹。一项研究表明，同时局部重复剂量的抗IL-8中和人抗体可减少接受EGFR抑制剂治疗的患者的皮疹，这可能是由于中性粒细胞趋化性降低，IL-8信号传导减少。可接受的安全性及其与不同药剂组合的潜力使得HuMax-IL8成为正在进行和未来研究的有希望的药剂。
    　　 HuMax-IL8单一疗法耐受性良好，并且与所有测试剂量的血清IL-8显着降低相关。在较高剂量的HuMax-IL-8中观察到血清IL-8水平的长期降低，并且与较长的研究时间相关。这些数据已经通知将该药物与检查点抑制剂和其他疗法相结合，以评估所选患者群体中协同活性的可能性。
 
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　　 从中国经济发展水平和消费能力预测，未来10年时间，海外医疗市场及其相关产业的市场的巨大潜力，有可能超过数百亿美元。
出国看病适应症
靶向药物
 

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