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颅外脊索瘤或软骨肉瘤患者的重离子放射治疗
  • 　　脊索瘤和软骨肉瘤是罕见的，生长缓慢的恶性肿瘤。脊索瘤脊索从残余起源。脊索瘤的年发病率为每10万人0.1。脊索瘤的最常见的部位是在骶尾区（50％），其次是颅底（30-35％）和移动脊柱（15-20％）。软骨肉瘤占所有恶性骨肿瘤10-20％。软骨肉瘤的年发病率约为0.2/10万。软骨肉瘤常发生在骨盆，股骨和肱骨。手术切除仍然是这两种疾病的主要治疗方法。肿瘤的完全根治性切除可确保较长的局部控制（LC）和无病生存部分切除比较。然而，解剖复杂，肿瘤体积大，和高并发症发生率，使其几乎不可能实现这些肿瘤中的R0切除。因此，放疗和手术相结合似乎很有希望。主要脊索瘤或软骨肉瘤的更高的局部控制率报告谁收到切除联合放疗治疗只切除对比。然而，大多数脊索瘤和软骨肉瘤的是常规的光子治疗。
    　　 出国看病服务机构为了克服固有的放射性抗性所带来的挑战，粒子疗法，特别是碳离子，已经受到了相当多的关注。碳离子提供更高的线性能量转移（LET）和相对生物有效性（RBE）。这种增强的RBE是由一种独特的DNA损伤特征驱动的，其特征是聚集的病变超过了肿瘤细胞的DNA修复能力。此外，碳离子束产生布拉格峰，在其范围的末端释放出巨大的能量，允许最大的破坏性能量沉积在肿瘤部位，同时最大限度地减少对邻近正常组织的损害。这些生物和物理特性使碳离子放射治疗（CIRT）比常规光子放疗更有利的治疗和脊索瘤软骨肉瘤。
    　　 由于脊索瘤和软骨肉瘤的发病率较低，完成传统光子放疗的前瞻性随机对照试验需要很长时间，更不用说CIRT的前瞻性试验了。此外，关于CIRT在治疗这些肿瘤中的作用的数据非常少，已经发表。为了改善这些罕见疾病的管理，发布更多信息至关重要。在本研究中，我们回顾性评估了CIRT治疗的颅外脊索瘤或软骨肉瘤患者的疗效和安全性。
    　　 为了固定患者，使用单独的真空袋和身体面罩。在治疗位置获取没有对比度增强的CT用于计划（2mm切片厚度）。为了准确描绘目标体积和风险器官（OAR），进行了对比增强MRI。目标量和OAR通过SiemensSyngoRT规划系统描绘。肿瘤总体积（GTV）包括CT和MRI上的可见肿瘤。GTV周围5mm的边缘被定义为增强剂量（CTVboost）的临床目标体积。初步计划（CTV）的临床目标体积确定为围绕CTVboost的5mm边缘。计划目标体积（PTV）定义为CTV加5-10mm，允许设置可变性和必要时的内部边距。
    　　 通过灰色当量（GyE，定义为碳离子物理剂量乘以RBE值）测量剂量。CTVboost的中位剂量为69GyE。对于骶尾部或骨盆肿瘤患者，对肠的剂量限制为D-max（最大剂量）<60GyE;直肠的剂量限制为D-max<66GyE，V60<1ml，V50<10％，V30<25％。对于胸椎肿瘤患者，肺，心脏和脊髓的剂量限制为V20<20％，D-均值<5GyE，D-max<40GyE。对于接受过光子放疗的患者，OAR的剂量限制设定为70％，而忽略了两个疗程之间的间隔时间。
    　　 后续期间从CIRT课程的第一天算起。为了密切监测这些患者，在前两年每3个月进行一次随访检查，在接下来的几年中每6个月进行一次随访检查。随访检查包括体格检查，对比增强MRI，胸部CT和腹部超声检查。根据实体瘤反应评估标准（RECIST）1.1评估治疗效果。使用不良事件通用术语标准（CTCAE）v.4.03评估早期毒性，其定义为在CIRT开始后3个月内发生的副作用。CIRT开始后3个月发生的不良事件被认为是晚期毒性。使用放射治疗肿瘤学组（RTOG）标准对晚期毒性进行分级。
    　　 使用Kaplan-Meier方法评估局部对照（LC），无进展存活（PFS）和总存活（OS）率。LC率定义为从CIRT开始到局部进展的时间。PFS计算为从CIRT开始到局部进展的时间，由于任何原因导致的远处转移或死亡。OS被定义为从CIRT开始到由于任何原因导致死亡的时间。使用对数秩检验测试每个候选预后因素与估计的LC，PFS或OS之间的关联。候选预后因素包括年龄，金属植入状态，治疗状态，性别，剂量和GTV。双面p≤0.05被认为有统计学显著。所有分析均使用R进行。
    　　 本回顾性研究分析了2015年5月至2018年4月期间由CIRT治疗组织学证实的脊索瘤（n=16）或软骨肉瘤（n=5）的21例患者的数据。所有患者均安全成功地完成了SPHIC的CIRT。中位随访时间为21.8个月。患者特征如表1所示。这些患者的中位年龄为64岁。肿瘤发生在骶尾部（n=19），胸椎（n=1）或骨盆（n=1）。8例患者未接受过治疗，13例患者在先前切除后有局部复发肿瘤（3例手术切除，10例多次切除）。在复发性肿瘤患者中，6例接受常规光子放疗，中位放射剂量为54Gy。由于肿瘤切除，8名患者的体内有金属植入物。所有患者在CIRT前都有肿瘤。中位GTV为512.7ml。中位规定总剂量为69GyE。对于2GyE的分数计算的相应中值当量剂量是86.25GyE。
    　　 在整个随访期间，1例骶骨脊索瘤患者在CIRT后1年评估为完全缓解（CR）。3名患者（14.3％）出现进行性疾病（PD）。过去接受手术和常规光子放疗的复发性骶骨脊索瘤患者在CIRT后21.4个月估计为PD。在软骨肉瘤患者中，原发性软骨肉瘤患者和另一患有复发性软骨肉瘤的患者分别在CIRT后32.2和10.8个月评估为PD。1年和2年的LC分别为93.8％和85.2％。4名患者（19.0％）出现肺转移。两例软骨肉瘤患者在CIRT后38.3和10.8个月发生肺转移。另外两名原发性骶骨脊索瘤患者在CIRT后的8.8和26.3个月时发生肺转移，同时他们实现了局部肿瘤控制。1年和2年PFS分别为88.4％和80.4％。在所有患者中，20名患者在随访结束时仍然存活。由于肺转移，CIRT后27.6个月原发性骶骨脊索瘤患者死亡。1年和2年的OS为100％。
    　　 疼痛是最常见的症状，对脊索瘤或软骨肉瘤患者的生活质量有重大影响。16例患者（76.2％）在随访结束时疼痛减轻。在这些患者中，6例（28.6％）完全缓解疼痛。
    　　 3名患者发生1级急性皮肤毒性（14.2％）。最常见的毒性是7名患者的1级骨髓抑制（33.3％）。没有患者发生2级或更高级别的急性毒性。没有观察到胃肠道和泌尿生殖道的急性副作用。总体而言，CIRT治疗的患者的不良事件是轻微的，并且在随访期间没有观察到严重的晚期副作用。
    　　 在大多数情况下，脊索瘤或软骨肉瘤患者在首次诊断时肿瘤非常大。肿瘤的完全切除仍然是一个挑战，因此，辅助放疗经常被推荐，和最终的放射治疗可能是手术脊索瘤和软骨肉瘤可接受的替代。累积的临床前和临床证据表明，CIRT在一些抗放射性恶性肿瘤中具有优势，包括脊索瘤和软骨肉瘤。但是，CIRT仅使用了大约20年。大多数临床数据来自日本和德国的少数研究所。由于进入碳离子中心和治疗设施的限制而导致的患者数据缺乏使得直接比较变得困难。更多临床数据对于CIRT的未来应用至关重要。在这项回顾性研究中，我们报告了CIRT脊索瘤或软骨肉瘤患者的初步经验。所有患者都拒绝手术或被外科医生认为无法手术。1年LC，PFS和OS分别为93.8％，88.4％和100％，而2年LC，PFS和OS分别为85.2％，80.4％和100％。
    　　 据我们所知，这是中国颅外脊索瘤和软骨肉瘤患者的首例临床资料。应用于治疗计划的生物模型在不同机构之间是不同的。碳离子的主要问题之一是极难测量相关的生物效应，以产生精确的数学模型，将剂量和线性能量转移（LET）光谱与临床反应联系起来。因此，有必要评估不同碳离子中心之间的治疗效果和毒性。些中心在过去几年中使用碳离子或质子束来治疗颅外脊索瘤或软骨肉瘤患者。来自海德堡离子束治疗中心（HIT）的数据显示，经CIRT联合光子治疗或CIRT治疗的56例骶骨脊索瘤患者的3年LC率为53％，OS为100％。在日本国立放射科学研究所（NIRS），共有261名患有颅外软骨肉瘤或脊索瘤的患者接受碳离子治疗。递送的总剂量范围为64GyE至73.6GyE。报告的5年LC率分别为53％和软骨肉瘤和脊索瘤患者的77％。CIRT也可在日本兵库县兵库离子束医疗中心（HIBMC）获得。在HIBMC治疗的骶骨脊索瘤患者显示3年LC率为94％，OS为83％，递送总剂量为70.4GyE。马萨诸塞州综合医院（MGH）的结果也显示出良好的LC率和质子放射治疗OS。在一些研究所，患者通过手术联合或不联合光子放疗进行治疗。从梅奥诊所和意大利的数据表明约55％患者的脊索瘤5年LC率。虽然由于回顾性分析和不同的患者特征，很难精确比较多个研究所的结果，但这些结果可能表明含有颗粒治疗的治疗方案，特别是CIRT，有望取得更好的结果。随机临床试验有必要进一步比较碳离子和质子治疗。
    　　 由于本研究的随访时间相对较短，因此在将我们的结果与其他中心的结果进行比较时会考虑短期结果。在NIRS中用碳离子治疗的脊索瘤患者的累积1年LC率为99％。MatthiasUhl等报道脊索瘤患者的2年LC率为76％，OS为100％。在本研究中，1年LC和OS分别为93.8％和100％，而2年LC和OS分别为85.2％和100％。这表明CIRT为颅外脊索瘤或软骨肉瘤患者提供短期有效的肿瘤控制。
    　　 在所有患者中，3例（14.2％）有1级急性皮肤副作用，7例（33.3％）有1级骨髓抑制。在随访期间，没有患者出现2级或更高的急性和晚期副作用。从HIT和GSI的结果还表明，在患者[没有检测到严重毒性。来自NIRS的数据显示，2名患者观察到4级晚期皮肤毒性，6名患者发生晚期3级周围神经损伤。3级或更高的晚期毒性患者人数仅占4.8％。所有这些研究以及我们自己的研究表明碳离子放射疗法可以被认为是安全的。
    　　 用粒子疗法治疗的脊索瘤或软骨肉瘤患者的预后因素。考虑到小患者样本的弱点和短暂的随访时间，考虑到年龄，精神植入状态，性别，剂量和肿瘤体积，我们未发现LC和OS的任何显着差异。从GSI结果表明年轻的年龄显著具有改进的LC和OS患者脊索瘤或软骨肉瘤相关。来自HIT的男性的2年LC率高于女性。来自PSI的数据显示，软骨肉瘤患者的LC和OS率优于脊索瘤。此外，较小的肿瘤和增加体积与更好的LC或OS相关。GSI组的结果表明，增加体积≤55ml与软骨肉瘤患者更好的LC率显着相关，增加体积<75ml与改善的LC显着相关和OS率脊索瘤患者。从NIRS组结果表明，软骨肉瘤患者肿瘤体积<470毫升最好LC和OS。来自PSI的DamienC.Weber也报告说，GTV≤25mL与更好的LC和OS有关。GTV的在目前的研究中值体积为513毫升，这比其他报告，2名患者有明显巨大的肿瘤。日本和德国的研究显示了良好的结果，然而，患者的肿瘤较小千叶报告中的临床目标体积中位数为370毫升;肿瘤中位数为244毫升的HIT报告。所有患者都拒绝手术或被外科医生认为无法手术。我们评估了CIRT对本研究中无法完全切除的大型甚至巨大肿瘤的疗效和毒性。我们最初的经验对于治疗这些大肿瘤很有价值。
    　　 此外，对原发性或复发性肿瘤的治疗是研究的因素。复发性脊索瘤的治疗导致LC显着降低和OS。在我们的研究中，我们评估了6例接受CIRT治疗的患者再次照射肿瘤复发。正常组织，特别是重要器官的耐受性降低，通常限制了在第二疗程中递送至肿瘤的剂量。因此，对未能对第一疗程进行放疗的患者进行治疗仍然是一个挑战。碳离子的物理优势使正常组织的保留更明显[38]。复发性肿瘤患者在我们的癌症中安全地接受了CIRT治疗。尽管样本量很小，但数据表明，对于需要再次照射的患者亚组，CIRT是一种有前景且安全的治疗方案。
    　　 总之，在这项回顾性研究中，我们报道了CIRT在颅外脊索瘤或软骨肉瘤患者管理中的应用。尽管患者数量较少且随访时间相对较短，但结果令人鼓舞。在我们中心接受CIRT治疗的颅外脊索瘤或软骨肉瘤患者获得了良好的射击期结果，未发生严重的急性或晚期不良事件。有必要进行具有更长随访时间和更大样本量的前瞻性试验，以确认这种有前景的治疗技术的局部控制和生存益处。
 
出国看病概况

海外医疗在国外发展较为成熟，比如在欧美等医疗技术发达国家，很多医院都设有国际病人办公室并配备多语种医学专业翻译人员，就医流程和模式都已相对成熟。在国内，海外医疗虽然还属于新兴行业，但发展势头迅猛，发展潜力巨大，市场前景广阔。
　　 从中国经济发展水平和消费能力预测，未来10年时间，海外医疗市场及其相关产业的市场的巨大潜力，有可能超过数百亿美元。
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