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分子靶向治疗脊索瘤的系统评价
  • 　　脊索瘤是一种相对罕见的恶性骨肿瘤，发病率为每10万人0.08。它占所有骨恶性肿瘤的1-4％，占原发性脊柱肿瘤的约20％。虽然它可以发生在脊柱的任何部分，但脊索瘤的主要部位是融合的部分，如斜坡和骶尾部。它是一种惰性恶性肿瘤，进展缓慢，但表现出强烈的局部侵袭性，并且常常发育成压迫重要神经和血管的巨大肿块。另外，由于脊索瘤通常是无反应的常规放疗和细胞毒性化疗，手术是主要的治疗选择。包括研究人员之前的大型病例系列显示，肿瘤的完全切除，目标是负微观边缘，对于长期的积极结果至关重要。脊柱的复杂解剖结构和相对较大的肿瘤体积使得清洁切除在技术上具有挑战性，导致局部复发率和远处转移率高。关于这种先进的设置，传统的治疗方法显示不是非常有效。需要新的治疗策略来延长患者的生存期并改善生活质量。
    　　 在病理学上，脊索瘤起源于椎体内残留的脊索细胞，如基于遗传和免疫表型生物标志物所证实的。对脊索瘤潜在分子机制的新见解也确定了新的治疗靶点。分子靶向在脊索瘤治疗包括和伊马替尼对血小板衍生的生长因子受体达沙替尼和干细胞因子受体;厄洛替尼，拉帕替尼，吉非替尼，和抗表皮生长因子受体和erbB-2的/人表皮生长因子受体2西妥昔单抗;索拉非尼，帕唑帕尼，舒尼替尼和靶向血管生成因子等血管内皮生长因子受体;temsirolimus和西罗莫司，其靶向磷酸肌醇3-激酶/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白途径。
    　　 在脊索瘤患者MTTS的适应症主要是基于几个前瞻性临床试验，小型回顾性研究，甚至病例报告。然而，MTT方案在脊索瘤患者中的有效性和安全性以及潜在的分子机制缺乏系统研究。因此，研究人员对脊索瘤患者的MTT方案进行了系统评价，以确定临床结果和潜在的分子机制。
    　　 出国看病服务机构的研究被认为有资格评估脊索瘤患者的MTT，无论之前和之后的其他治疗如何。仅包括英语出版物。对于仅以摘要或新闻形式发布的临床试验，病例系列和病例报告，仅分析了包含新数据的那些报告。对于文献综述，还包括新的个人未发表的数据。所选研究的参考列表和与类似主题相关的先前评论被手动筛选。脊索瘤的新临床试验来自ChordomaFoundation，ClinicalTrials.gov，EUClinicalTrialsRegister和WHOInternationalClinicalTrialsRegistryPlatform。虽然灰色文献可能会提供一些负面结果并减少发表偏倚，
    　　 RTK是脊索瘤发生和发展的关键参与者，它们的突变形式可激活信号级联，导致许多必需蛋白质失调。突变分析和IHC可大大帮助肿瘤科医生来确定最佳抑制剂。需要强调的是，分子靶标中的突变在临床上比其免疫反应性更具相关性，因为靶标过表达并不总是由相应信号传导途径的激活驱动。例如，脊索瘤细胞系JHC7中高水平的EGFR不伴有活化的EGFR信号传导。
    　　 MTT不是脊索瘤的首选治疗选择，仅推荐用于对手术切除或放射治疗无反应的晚期或复发性脊索瘤。
    　　 MTT的结果通常难以在脊索瘤中评估。Choi的标准是基于CT或MRI中对比剂给药后肿瘤大小和密度的变化。放射性PR定义为肿瘤大小减少大于等于10％或CT/MRI中肿瘤密度/对比度增强大于等于15％。RECIST将PR定义为肿瘤生长减少大于等于20％，其发生晚于Choi标准所需的PR。因此，RECIST不足以评估脊索瘤的临床反应。临床/放射学和代谢反应包括症状缓解，抗肿瘤效果和CT扫描中肿瘤密度的变化，MR中对比度增强的降低，以及PET中的最大标准摄取。然而，典型的肿瘤组织特征如组分和硬化也可能影响肿瘤相关症状，即使肿瘤大小没有任何变化，也会导致读数错误。
    　　 伊马替尼是第一种针对脊索瘤的有效药物，目前是最常用的MTI。大多数患有PDGFRβ阳性脊索瘤的患者受益于伊马替尼治疗并避免了快速PD，可能是由于肿瘤坏死和肿瘤内亚急性出血表现为液化。除高毒性外，建议剂量为800毫克/天。与伊马替尼相关的主要AE包括水肿，慢性贫血，疲劳甚至亚急性脑室内出血。
    　　 几个试验也报道了伊马替尼的脊索瘤的无效。在这种情况下，EGFR抑制剂是第二线治疗，因为PDGFRβ激活也可以刺激EGFR，给予EGFR基因拷贝数增加或检测到强烈的肿瘤内EGFR染色。大约40％的脊索瘤患者显示出EGFR所在的染色体带7p12的CNG。厄洛替尼已经表现出了良好的临床效果EGFR阳性脊索瘤，并可以作为第二选择为伊马替尼的耐火脊索瘤。吉非替尼西妥昔单抗和的组合，EGFR的其它两种抑制剂，显示出改善的临床益处和降低的不良事件。
    　　 HER2/neu参与EGFR二聚体形成，异二聚化的可能性使EGFR阳性脊索瘤的敏感性增加至54％。Lapatinib是一种阻断EGFR和HER2/neu的双特异性抑制剂，根据Choi标准获得33.3％PR和38.9％SD，根据RECIST在EGFR阳性脊索瘤中达到100％SD。Afatinib是EGFR和HER2/neu的另一种双特异性抑制剂，是唯一一种在药物敏感性评估中对多种脊索瘤细胞系显示细胞毒性作用的药物。在此基础上，一项关于阿法替尼疗效的新临床试验目前正在招募患者IGF信号传导在脊索瘤肿瘤发生中也很重要，因为在92和76％的脊索瘤组织中检测到IGF-1和IGF-1R，并且在良性脊索细胞瘤和胎儿脊索中不存在。Linsitinib，一个IGF-1R抑制剂，在两项研究评估，并且在组合有效地控制脊索瘤进展厄洛替尼。
    　　 VEGF水平在脊索瘤组织中显着更高并且与血管生成相关。在该系统评价中评估了五种VEGFR或VEGF抑制剂。虽然偶尔会偶尔观察到偶发的严重AE，但索拉非尼，舒尼替尼和帕唑帕尼单药治疗会产生实质性的临床效果。尽管沙利度胺可有效对抗耐药的脊索瘤，但严重的毒性限制了其临床应用。贝伐单抗可作为厄洛替尼在耐药脊索瘤中的补充剂，它们的组合显示出良好的临床效果和高耐受性。一项评估VEGFR多激酶抑制剂瑞格非尼的疗效和安全性的新II期试验正在法国进行，用于治疗转移性骨肉瘤。
    　　 具有抗RTK药物适应症的脊索瘤也可能早期复发或进展。在TKI抗性脊索瘤中，p-AKT是一种相对可靠的指标，其在tyrphostin治疗后的持续表达导致复发和进展。AKT由其下游分子和Stat3激活。上游RTK和下游mTOR/PI3K/MAPK/Stat的拮抗剂的组合不仅通过避免负反馈环和PI3K依赖性反馈环协同地减少脊索瘤生长，而且还显着降低了任一种的细胞毒性。代理人。例如，雷帕霉素或依维莫司的单药治疗对肿瘤进展无效，而在3期研究依维莫司或西罗莫司诱导良好的临床效果组合伊马替尼。因此，联合治疗可以考虑用于耐药性脊索瘤。
    　　 在RTK的下游效应的突变，如PTEN和PIK3CA，也削弱TKI响应。PTEN缺陷型脊索瘤细胞系在脊索瘤细胞系中表现出增殖增加，细胞凋亡减少和迁移增强。在肿瘤细胞中重新引入PTEN增加了它们对PDGFR抑制剂的治疗敏感性，组蛋白去乙酰化酶和PDGFR抑制剂的组合有效地减少了脊索瘤细胞的生长和侵袭，而与PTEN状态无关。在此基础上，在脊索瘤患者中正在进行伊马替尼和LBH589的新I期试验。
    　　 脊索瘤经常在SMARCB1基因座中显示缺失。SMARCB1直接拮抗组蛋白甲基转移酶EZH2，并通过激活CDKN2A调节细胞周期。根据RECIST，在两名脊索瘤患儿中观察到EZH2抑制剂tazemetostat的I期试验，证实完全或部分反应。因此，对于患有SMARCB1/INI1缺失的脊索瘤的患者，正在进行另一项关于tazemetostat的II期临床试验。
    　　 在一些脊索瘤患者中已经报道了包含CDKN2A的染色体9或9p区域的丢失。CDKN2A的失活通常激活CDK4/6和Rb途径，其在脊索瘤组织中高度表达。在CDK4/6抑制剂palbociclib和LY2835219抑制脊索瘤细胞生长和增殖在体外有效。关于palbociclib的II期临床试验目前正在招募脊索瘤患者。
    　　 脊索转录因子的brachyury的体细胞重复表现在脊索瘤，并通过激活YAP增强的肿瘤生长。临床前研究表明，编码brachyury的重组酿酒酵母疫苗在体外激活人T细胞。II期GI-6301剂量递增试验显示脊索瘤患者的临床受益率为70％。关于GI-6301和放射疗法组合的II期临床试验目前正在美国招募脊索瘤患者。此外，目前正在对包括脊索瘤在内的实体瘤的患者进行改良的痘苗病毒安卡拉-brachyury和禽痘-brachyury疫苗的I期试验。
    　　 为了减少选择偏倚，本系统评价筛选了所有已发表的研究报告用MTT治疗的脊索瘤患者，包括临床试验，病例系列甚至病例报告，并提供最详细的信息。但是，有一些限制需要解决。由于脊索瘤的罕见性和现有研究的缺乏，研究人员提供了病例报告。由于缺乏有力的结果，病例报告可能会过分强调最终结果。此外，研究人员只包括英语出版物，这也会增加选择偏差。患者的基线条件和评估标准在各研究中并不一致，这是导致选择偏倚的另一个因素。
    　　 晚期或复发性脊索瘤患者的MTI选择应基于基因突变筛查和免疫组织化学。建议将TKI单药治疗作为一线治疗。联合治疗可能是耐药脊索瘤的选择。Brachyury疫苗是一种很有前途的治疗策略，需要更多的临床试验来评估其安全性和有效性。
 
出国看病概况

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　　 从中国经济发展水平和消费能力预测，未来10年时间，海外医疗市场及其相关产业的市场的巨大潜力，有可能超过数百亿美元。
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