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脊索瘤是一种恶性骨肿瘤
  • 　　脊索瘤是一种恶性骨肿瘤，被认为起源于胚胎脊索组织的残余。如先前报道的，已经鉴定了一小部分干细胞样肿瘤细胞。研究人员询问是否脊索瘤特性如耐化疗/放射疗法和复发率很高可归因于脊索瘤CSCs。有趣的是，研究人员目前的研究发现，与相应的原发性肿瘤相比，复发性脊索瘤中肿瘤细胞的去分化和CSC相关基因表达的显着上调。携带具有高水平CSC标志物表达的肿瘤的脊索瘤患者具有较短的无复发存活时间。研究人员观察到复发性脊索瘤中Wnt/B-连环蛋白信号传导的异常激活，并参与了脊索瘤CSCs的调节。所有这些发现共同表明CSC在脊索瘤复发中的关键作用，并且Wnt/B-连环蛋白信号异常激活维持的CSC特性介导脊索瘤恶性肿瘤和复发，提示CSC或B-连环蛋白信号传导可能是复发性脊索瘤的潜在治疗靶点。。
    　　 褪黑激素是松果体分泌产物，最初被发现有助于调节人类昼夜节律，睡眠和能量代谢以及胰岛素合成。然而，越来越多的证据已建立的褪黑激素在调控干性的关键作用。据报道，褪黑激素可以显着促进胰腺干细胞的自我更新能力以及干细胞标记巢蛋白的表达。褪黑激素被发现可以增强缺血区域的干细胞存活并促进干细胞分化，从而纠正缺血相关的器官功能障碍，这与褪黑激素对DNA/线粒体损伤和细胞凋亡的抑制有关。然而，褪黑激素在癌症干细胞中起着独特的作用，因为褪黑激素可以抑制胶质母细胞瘤多形态细胞和乳腺癌细胞的CSC特性，并增加癌细胞对化疗/放疗的敏感性。因此，褪黑激素在生理学和病理学上在不同组织和细胞环境中的干性调节中起特别的作用。在这些调节过程中，特异性受体和下游分子介导相应的作用。脊索瘤是一种恶性肿瘤，具有化学/放射疗法不敏感和高复发率，表明它是一种CSC控制的肿瘤。在研究人员目前的工作中，研究人员发现褪黑激素信号通常在复发性脊索瘤中被抑制，并且褪黑激素信号通过MTNR1B在脊索瘤CSC的调节中起关键作用，因为它抑制脊索瘤CSC自我更新和体内肿瘤发生，导致对化疗和抑制复发。一共表明在脊索瘤中，褪黑激素可能不仅是提高化疗疗效的有效刺激因素，也是治疗复发性癌症的潜在治疗靶点。此外，出国看病的研究人员目前的研究表明，在脊索瘤中，MTNR1B特异性地与Gai2相互作用并介导褪黑激素诱导的B-catenin转录活性抑制和脊索瘤CSC特性的抑制，而MTNR1A没有类似的作用，这表明MTNR1B在MTNR1B中具有重要作用。B-连环蛋白信号传导和脊索瘤肿瘤组织特异性的CSC调节。
    　　 Wnt/B-连环蛋白信号传导激活受到一些负调控机制的严格限制。没有配体刺激，B连环蛋白同伙与E-钙粘蛋白和保持位于细胞膜，但胞质B连环蛋白与AXIN2，GSK3B，APC，和CK1a，其构成所述指定破坏复合物介导B连环蛋白降解相互作用。此外，一些负调节因子，包括SFRP和DKK，可以通过破坏配体-受体相互作用来阻止Wnt/B-连环蛋白信号传导。因此，B-连环蛋白不能易位至细胞核以触发转录。作为B-连环蛋白的正调节剂之一，SRC可以在Y654，Y86和Y333位点磷酸化B-连环蛋白，导致B-连环蛋白从E-钙粘蛋白解离，B-连环蛋白稳定化，B-连环蛋白核转位，并且分别增加B-连环蛋白转录活性。这些负面机制和正调节一起工作，以优化B连环蛋白信号传导活性。已显示各种癌症类型中B-连环蛋白信号传导的异常活化可归因于B-连环蛋白信号传导的关键组分的基因改变。通常，在结肠直肠肿瘤中，绝大多数（80％-90％）临床病例在APC中含有移码或截短突变，导致丧失结合B-连环蛋白的能力。同样已经鉴定了AXIN2中的突变，其也可以破坏破坏复合物。研究人员已经确定了在复发性脊索瘤B-catenin信号通路的异常活化在研究人员目前的研究，但没有这些基因变异已经在脊索瘤被观察到。进一步的探索表明，激活褪黑素/MTNR1B/Gai2信号可以显着抑制SRC的激酶活性，因为活化的Gai2募集SRC和CSK，其介导增加的Y530磷酸化和降低SRC的Y419磷酸化，导致SRC失活。研究人员发现了一种调节B-连环蛋白途径的新的消极机制。然而，由于MTNR1B缺失，褪黑激素对SRC激酶活性的抑制在复发性脊索瘤中被消除，导致B-连环蛋白信号传导异常激活和脊索瘤进展。
    　　 研究人员的研究强调了MTNR1B在介导褪黑激素诱导的B-连环蛋白信号传导和脊索瘤CSC特性抑制中的功能意义。先前的报道显示MTNR1B在昼夜节律中起关键作用，并且已发现CLOCK基因在乳腺癌的发展中起作用。然而，MTNR1B是否以及如何发生在脊索瘤进展部分仍不清楚。研究人员目前的研究表明，MTNR1B可特异性地与Gai2偶联并激活它以响应褪黑激素，随后，Gai2募集抑制SRC激酶活性的CSK，以及B-连环蛋白信号传导和脊索瘤恶性特性被显着抑制。然而，研究人员观察到异常低的MTNR1B表达以及MTNR1B复发性脊索瘤的消耗和MTNR1B的下调与脊索瘤患者的不良结果之间的相关性，表明MTNR1B作为脊索瘤预后的临床指示性生物标志物的潜在有希望的用途。同时，研究人员在体外和体内发现MTNR1B激活使脊索瘤细胞系对顺铂敏感，表明MTNR1B表达可能是未来临床治疗的生物标志物指标。携带具有较高MTNR1B表达的肿瘤的患者可能受益于化疗药物和褪黑激素的组合治疗，而对于具有MTNR1B的脊索瘤患者耗尽，化学治疗与SRC激酶抑制剂（如达沙替尼）或ICG-001可能是更好的选择。褪黑激素已被用作治疗失眠，调节昼夜节律和缓解抑郁症状的临床药物。考虑褪黑素对脊索瘤的CSCs的抑制效果，研究人员在本研究中已经发现，以及其低成本和少毒副作用的优点，褪黑激素被认为是有前途的辅助药物用于治疗脊索瘤。
 
出国看病概况

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