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低分化脊索瘤分子研究
  • 　　尽管可获得的23个病例的分子数据非常不同，但低分化脊索瘤很可能从分子角度来代表一个独特的实体。SMARCB1/INI1功能障碍可能与基因缺失，失活突变或潜在的表观遗传机制有关。可通过荧光原位杂交（FISH）或多重连接依赖性探针扩增（MLPA）显示的纯合或杂合SMARCB1缺失似乎是主要机制。针对染色体22q11-12区域进行荧光原位杂交（FISH），结果显示所有病例均表现出纯合SMARCB1删除除一个。他们还声称FISH在检测INI1损失方面比MLPA更敏感。一些人也进行了MLPA，他们的两个低分化脊索瘤病例也显示SMARCB1位点的杂合性缺失，而一个中FISH删除了SMARCB1。
    　　有关测序数据的文献似乎存在一些争议。对SMARCB1编码序列进行遗传分析，并通过MLPA分析每个患者的DNA，以检测基因座SMARCB1（染色体22）的异常拷贝数。序列分析显示，根据计算机预测系统，在3例经典脊索瘤形态的情况下，基于生化特性的“引起疾病”或“可能具有破坏性”的突变，其中2例保留了INI1表达，剩余的1例表现出INI1缺失。SMARCB1位点杂合性缺失。另外两例，其MLPA显示SMARCB1位点杂合性缺失，SMARCB1序列显示野生型。相比之下，通过免疫组织化学和FISH两种具有INI1损失的低分化脊索瘤中没有一个在DNA测序中在INI1基因的9个外显子中的任何一个中显示突变。7例SMARCB1测序中未发现任何突变。这些发现表明INI1功能不仅可以通过删除SMARCB1基因而改变，这是大多数低分化脊索瘤病例中观察到的主要机制，也可以通过突变基因功能而不改变INI1表达来改变。然而，鉴于FISH或MLPA对SMARCB1/INI1的大量缺失，杂合子基因SMARCB1/INI1的存在在具有SMARCB1的纯合缺失的情况下，SNP还可以代表来自旁观者非肿瘤细胞（例如淋巴细胞或内皮细胞）的种系DNA的扩增，因此不一定与肿瘤细胞中突变的存在相矛盾。在通过FISH进行杂合SMARCB1缺失的情况下，这些SNP可能仍然在低分化脊索瘤的发病机理中起作用。需要进一步深入研究SMARCB1/INI1改变的较大脊索瘤系列的分子研究，以了解SMARCB1/INI1与低分化脊索瘤和经典脊索瘤的关系。
    　　对低分化脊索瘤的其他分子研究也揭示了其作为独立实体的独特性。据报道，52个甲基化谱的无监督聚类分析显示低分化脊索瘤具有不同于经典脊索瘤和非典型畸胎瘤/横纹肌样瘤（AT/RT）的甲基化特征。根据部分研究人员的研究。在染色体22Q低分化脊索瘤主要表现纯合的或杂合的损失影响SMARCB1区域，不像经典脊索瘤表示复杂的拷贝数改变。
    出国看病服务机构调查得知，尤文肉瘤断裂区1（EWSR1）基因改变频繁发生在低分化脊索瘤的三分之一的病例中。为EWSR1进行了FISH，这是一个位于22q的基因，非常接近SMARCB1。他们的两个病例是EWSR1的杂合子，共同缺失SMARCB1，这可能与染色体22q基因座的较大缺失有关。一部分人在2010年曾证实了同样的现象。为EWSR1和RP11-80O7区域进行FISH，其中4个低分化脊索瘤5的靶序列在SMARCB1基因座远端3.4kb处22q11.23处。他们的四个病例中有两个显示与ESWR1和RP11-80O7共同缺失。其他人也很好地证明了INI1和EWSR1基因的参与。在PCD病例中，伴有其他INI1缺失的肉瘤，如肌上皮癌，骨外粘液样软骨肉瘤，上皮样肉瘤和恶性横纹肌样瘤。低分化脊索瘤的诊断几乎总是具有挑战性。首先，低分化脊索瘤应与经典脊索瘤区别开来，因为它的预后较差。年龄分布（低分化脊索瘤在儿科患者中更常见），组织病理学（缺乏生理性脂肪细胞和软骨粘液样基质）和免疫组织化学或遗传学研究中的SMARCB1/INI1缺失可能有助于这种分离。然而，重要的是要注意低分化脊索瘤的一小部分可能表现出经典脊索瘤的形态学特征。去分化的脊索瘤与低分化脊索瘤非常不同，因为它具有与未分化的梭形细胞增殖明显分离的经典脊索瘤区域，并且通常保留INI1表达。可能使诊断复杂化的另一组是其他SMARCB1缺陷性肿瘤，如恶性横纹肌样瘤，上皮样肉瘤，上皮样恶性外周神经鞘瘤，肌上皮癌和AT/RT，后者是儿科年龄组中最成问题的实体。在这些情况下，患者人口统计学，放射学发现和补充免疫组织化学，特别是brachyury，也是有用的工具。已知核brachyury阳性对脊索起源更敏感和特异;因此，共存缺乏INI1的brachyury表达对低分化脊索瘤具有高度诊断性。关于SMARCB1缺陷肿瘤中存在的22q11-12区域性改变，经常共存的杂合子EWSR1丢失可能被误解为等同于EWSR1重排，特别是使用分裂探针，导致EWSR1重排肉瘤的诊断。因此，为了达到明确的诊断，强烈建议使用详细的临床病理学相关性并用其他补充方法补充EWSR1FISH检测。
    　　诊断时肿瘤大小，定位，延伸和远处转移的存在是治疗途径和预后的关键参数。根据上述参数，患者接受手术切除（S），放射治疗（RT）和化疗（CT）的组合治疗。在39名可获得数据的患者中，33名接受了S，其中24名接受了辅助或新辅助CT或RT。辅助治疗或新辅助治疗似乎没有效果：37名患者可获得随访和治疗数据，近三分之一的患者无论是否接受辅助/新辅助CT或RT治疗均已死亡。尽管接受了强烈治疗，但在评估的28例患者中，11例局部复发，6例远处复发，4例局部和远处复发。目前正在进行针对INI1缺陷肿瘤（包括INI1缺陷性脊索瘤）的针对EZH2抑制剂的靶向治疗的正在进行的试验;但是，结果尚未确定。有41名患者的随访数据：21名患者报告存活，患有疾病，7名患者存活，没有疾病迹象，13名患者不幸死于此病。Kaplan-Meier生存分析显示中位生存期为46个月。7人活着，没有疾病迹象，13名患者不幸死于此病。Kaplan-Meier生存分析显示中位生存期为46个月。7人活着，没有疾病迹象，13名患者不幸死于此病。Kaplan-Meier生存分析显示中位生存期为46个月。
    　　低分化脊索瘤是一个相对较新的实体，将其与其他脊索瘤亚型或SMARCB1缺陷型肿瘤区分开来是一项具有挑战性的任务。患者人口统计学，影像学研究和仔细的组织病理学解释至关重要，体贴使用免疫组织化学在正确诊断中发挥着关键作用。分子研究可能对疑难病例有帮助，但它们不被认为是诊断的必要条件，应辅以临床病理学特征和免疫表型。凭借其特定的临床，形态学，免疫表型和分子方面，低分化脊索瘤应被认为是未来WHO分类中的脊索瘤变异。根据目前的知识，低分化脊索瘤的诊断应限于brachyury表达和INI1蛋白丢失的病例，特别是在位于斜坡或颈椎的年轻患者的肿瘤中，无论细胞特征如何（经典或上皮样/间变性，存在生理性脂肪细胞）。然而，鉴于存在INI1缺失的经典脊索瘤，仍然存在一些关键问题，例如“低分化脊索瘤的诊断标准是什么？”，“我们是否应该在所有脊索瘤中应用INI1免疫染色，无论其形态如何？”，“经典应该怎样脊索瘤有INI1蛋白丢失或SMARCB1基因异常被分类？'还有待回答。
 
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