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放射生物学有效性的质子治疗计划
  • 　　质子放射治疗临床方案建议使用的相对生物学有效性的均匀和等于1.1在治疗领域中，相反的是在碳离子放射治疗，其中可变RBE模型是在临床实践中常见的结合。对这一建议的理由是复杂的：当质子RBE已显示在体内和体外实验中的变化作为生物终点，剂量和线性能量转移的功能，基于人反应的质子RBE值很少。因此，会议达成共识，采用的1.1质子RBE一个通用的价值，要考虑的范围内的不确定性，从提高RBE原产于质子领域的远端边缘，通过在机关没有指向质子领域直接位于目标后面的危险，或降低某些剂量限制。一些临床组与质子治疗，治疗的患者已经研究了正常组织并发症的增加质子LET值和频度可能的相关性，而一些效果确实观察到，他们并没有建立统计显着性，部分是由于减少报告的案件数。其他有关儿科患者毒性的病例报告呼吁关注RBE升高的潜在影响：由于脑干反应迟发，在治疗儿科患者，特别是室间隔膜瘤时需要谨慎，建议年轻的颅后窝肿瘤患者采用更保守的剂量学指南。
    　　 虽然证据支持可变质子RBE由于增加体外和动物实验让扎实，受试者统计显著数据的第一次报告只最近发表。一项针对34个室间隔膜瘤患者的研究发现，磁共振后处理图像变化的发生率与剂量和LET均相关。在胸壁患者中进行的一项类似研究报道了肺部无症状的晚期影像学改变与质子RBE升高之间的相关性。这些新发现引发了对质子RBE的现有知识的一些评论。虽然有少数人声称，在这种或那种方式，一个变量RBE方案应在临床实践中，在不久的将来实现，目前的证据仍然不支持模式的这种变化，并提出替代解决方案考虑这种效果。事实上，最近的“专家小组”的结论明确提到“尽管基于特定情况下支持其他值的高质量证据，不能放弃使用1.1的固定RBE的临床实践，”尽管他们呼吁进一步研究，因为在治疗中准确递送剂量的能力将不断提高。导致布拉格质子峰更精确地定位在同一点，从而导致LET值升高的区域反复暴露。几种策略已经在过去已经提出，以解决质子放疗变量RBE问题，可以采用体外存活数据基于实证模型或更复杂的物理模型，如局部效应模型或微观动力学模型。提出了针对放射线抗性肿瘤的生物优化系统。由于RBE的不确定性，这些策略经常面临对目标剂量不足的批评。此外，前列腺癌的最新研究研究发现物理和可变的RBE加权剂量不可能同时满足肿瘤和直肠的约束，后者是根据体外细胞存活数据估算的。事实上，其他团体已决定避免质子RBE完全的有时有争议的概念，并通过直接在LET分布进行优化解决这个问题，或提出新的光束方向或治疗方式。
    　　 出国看病网研究人员提出的解决方案是使用混合RBE模型进行计划优化，在目标轮廓中使用统一的RBE以确保在物理剂量方面具有足够的肿瘤覆盖率，但在其他地方使用可变的RBE。该解决方案结合了两种方法的优点：产生可量化的数字RBE量，可用于对物理剂量进行加权，但也可确保以平坦的物理剂量分布适当覆盖目标。所述MultiRBE规划策略在非商业治疗计划系统matRad，实施的开放源码基础作为支持逆向计划用于IMRT积极扫描质子和碳离子束一个MATLAB库上开发的。在matRad剂量计算是使用改性笔形射束算法和一组蒙特卡洛计算物理基础数据。与具有类似目的的其他治疗计划系统不同，质子LET计算不是从分析模型得出的，但会从MonteCarlo基本数据中预加载并在体素化的几何体之间传输。使用matRad提供的示例处理机来生成本研究中的所有计划。因此，此处报告的发现并非特定于任何特定设备。每个特定机器的具体限制可能会限制或调整研究人员研究得出的结论，应根据具体情况进行分析。MultiRBE模型的测试选择了三个示例案例：在均匀水体模型中绘制的C形目标，前列腺癌和头颈癌。它们属于CORT数据集，即为IMRT治疗计划研究而设计的共享数据集。
    　　 为了使用McNamara模型计算RBE值，所有感兴趣的体积都需要alpha值。这些是从可从文献或重要参考文件获得的共识值中提取的。在均质水模的情况下，选择任意值。讨论比率的最佳选择超出了本文的讨论范围：此处给出的值仅供参考，并且，如果将MultiRBE概念纳入临床方案，则α值可能必须根据肿瘤小组的判断重新评估。研究人员设计了一个剂量学研究，将MultiRBE计划算法与标准计划策略和在整个治疗领域中使用可变RBE进行了比较。对于这三种分析案例中的每一种，都定义了固定的优化目标，并用于创建三个不同的IMPT计划。为了确保公平评估模型，在应用优化目标之后，没有对任何计划进行进一步的人工干预。matRad的参考文件中描述了优化过程和成本函数的完整说明。在第二阶段根据统一和可变的RBE模型重新评估了每个计划。根据产生的剂量-体积直方图评估计划。为了研究选择RBE模型对不同OAR之间剂量重新分配的影响，使用RBE重新计算物理剂量后计算DVH，以使靶标中的平均生物剂量等于处方1.1。选择覆盖目标体积95％或D95剂量作为PTV的覆盖率指标，并使用特定于站点的NTCP模型评估OAR过量。使用保守的方法评估这些生物剂量分布：所有指标均根据固定RBE和可变RBE进行评估加权物理剂量，因此可以将MultiRBE概念的实用性与这两种替代方案进行比较。在总剂量归一化之前和之后提取。
    　　 均质水模中的AC形靶标有50GyRBE的目标体积，最大10GyRBE占核心体积的5％，为圆柱形，位于靶体内。为了最大程度地发挥生物学作用，使用了三种计划策略，使用单个前质子场来计划病例。显示了三种分析的RBE模型的DVH和剂量统计数据。这种情况是放射生物学范围不确定性的一个明显例子，因为OAR直接位于目标的远端，因此接收到更高的平均LET。在此示例中，可变的RBE策略将所接收的生物剂量降低了核心体积的5％，降低了43％，但是就物理剂量而言，它无法维持目标覆盖率。相反，建议的MultiRBE规划策略可在不损害PTV的D95情况下将CoreD5降低37％。对于这种几何形状，RBE目标中的值同时高于和低于1.1，因此根据优化计划，平均RBE可以低于1.1或高于1.1优化计划。
    　　 用标准质子计划和两个相对的横梁计划前列腺肿瘤。用39个组分的78GyRBE规定目标体积。计划了龙门角的两个侧向斜射束的头颈部癌。规定了两个目标体积，分别以35个分数分别使用70GyRBE和63GyRBE，在喉头和腮腺的平均剂量分别限制为40和20Gy，而在连续器官上的最大剂量限制为：脐带，脑干，视神经和交叉症，颞叶和眼球。显示了三种分析的RBE模型的剂量-体积直方图和剂量统计数据。由于McNamara模型预测PTV的平均RBE为1.08，因此这种情况与其他情况不同。这是由于肿瘤的高alpha值和扩展的布拉格峰的较大调制共同导致的，导致PTV被质子场的低LET部分照射：对于靶标中每2Gy的剂量和10.5Gy的alpha值，仅LET大于3.7keV/um的辐射的RBE高于1.1。因此，通过可变RBE优化获得的目标体内的物理剂量要大于恒定或MultiRBE模型获得的物理剂量。在计划过程中考虑可变的RBE会在危险器官中重新分配剂量，将剂量从腮腺转移到更容易遇到限制的器官。与标准RBE加权剂量相比，MultiRBE计划算法可将口干燥症的发生率降低7％，腮腺纤维化的可能性降低37％，但不会损害靶标覆盖率或同质性。
    　　 提出的MultiRBE计划算法显示出明显的潜力，可以减少计划目标周围器官的生物剂量，从而降低正常组织中发生并发症的可能性，大约减少30％。前列腺病例和头颈部患者中约20％。这是在不影响目标覆盖率或物理剂量均一性的前提下实现的，由于在优化约束方面在周围组织之间进行了更明智的剂量重新分配。而且，只要TPS支持RBE和LET计算，就可以将算法引入临床工作流程中，只需要在治疗计划过程中增加一个步骤即可。MultiRBE的想法并不是一个全新的概念。针对髓母细胞瘤患者提出了一个类似的多重RBE模型。目前，越来越多的想法发表在专业期刊上，并在国际会议上提出了有关如何解决质子放射生物学变异性问题的想法。鉴于临床上难以采用可变的RBE概念，提出了RBE替代品的优化方案，例如单独使用LET或LET剂量产品。这些解决方案必须格外小心，因为它们包含隐式的RBE模型，这些模型并不总是易于从其公式中得出，并且可能导致尺寸和数值上的不一致，除非找到折衷的解决方案。在这一方面，可以将MultiRBE方法与任何其他合适的可变RBE模型或剂量加权方法结合使用。为了实现MultiRBE概念，选择了McNamara变量RBE模型作为最新的模型，并基于体外数据开发了所谓的“经验”RBE模型。随着体内数据可用量的增长，可以调整可变RBE模型的参数并将其合并到MultiRBE概念中。最后，每个模型都将受到与模型参数本身有关的不确定性，以及比率，剂量和LET计算等方面的不确定性。由于MultiRBE概念可确保靶标的物理剂量覆盖范围，因此这些不确定性仅会影响处于危险中的器官中生物剂量的重新分配。但是，这种批评适用于任何生物剂量估计，包括当前使用简单RBE为1.1的标准，因为该模型虽然简单，但也存在不确定性。
    　　 MultiRBE方法的一个明显限制是，按照定义，它不能像完全可变的RBE模型那样考虑PTV中的RBE差异。然而，坚信研究人员的模型的好处显然超过了此限制，尤其是故意以全处方剂量照射PTV中存在的任何健康组织时，以确保正确治疗目标。提出的三例病例旨在代表临床实践中的不同情况，说明每部分的剂量不同，肿瘤α值和调节量。当然，所获得结果的有效性取决于剂量和LET计算的准确性，后者分别基于分析算法和混合算法。虽然讨论分析剂量计算的准确性不在本文讨论范围之内，由于LET的RBE相对较平稳地变化，相信LET的分析计算中的局部不确定性不会导致LET的显着变化。生物剂量或生物剂量-体积直方图的三维分布，尽管当然总是首选蒙特卡罗计算的金标准。
    　　 所获得的结果还受到机器和治疗计划系统的选择的影响：所提供的数据是使用通用质子机通过研究TPS获得的：因此，可以期望根据机器的具体情况和逆向计划程序的选择。但是，由于观察到的趋势是由MultiRBE概念引起的，因此与机器和TPS无关，因此不会期望结果出现明显的质量差异。使用依赖于alpha比率的可变RBE模型的一个结果是，RBE图在不同器官的边缘突然变化。这些反过来又会导致生物剂量分布的突然边缘，从而可能影响优化过程。为了解决此问题，如果优化需要平滑函数，则可以将附加模糊函数应用于RBE模型。强大的优化也进行了研究，以克服质子计划，生物不确定性的一种手段不仅是因为RBE不确定性在独立的情况下进行研究，但也因为强大的技术，旨在减少范围的不确定性也可能会降低的效果远端RBE增加。因此，MultiRBE概念与强大的优化技术的结合将能够降低与靶标相邻的OAR中的LET值，并具有降低毒性的潜在生物学优势。潜在实施MultiRBE概念的最重要结果将是提高质子治疗的安全性，减少严重的副作用的发生，而没有道德问题或道德问题非常有限。
 
出国看病概况

海外医疗在国外发展较为成熟，比如在欧美等医疗技术发达国家，很多医院都设有国际病人办公室并配备多语种医学专业翻译人员，就医流程和模式都已相对成熟。在国内，海外医疗虽然还属于新兴行业，但发展势头迅猛，发展潜力巨大，市场前景广阔。
　　 从中国经济发展水平和消费能力预测，未来10年时间，海外医疗市场及其相关产业的市场的巨大潜力，有可能超过数百亿美元。
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靶向药物
 

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