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超高剂量率激光增强质子治疗效果
  • 　　一些研究者曾建议，用于将来应用激光加速质子的潜力。从这个角度来看，紧凑型基于激光的加速器的发展目前正在推动全球数个重要研究计划的开展。激光驱动的离子加速技术仍在发展，这些活动的重点是在实现离子束参数方面具有挑战性的发展，这是将该技术转化为临床所必需的。几个小组已经从事临床前实验放射生物学采用激光加速离子。这些研究的部分目的是建立与复杂的激光等离子体相互作用环境兼容的细胞处理，辐照和剂量测定程序。此外，使用这种射线的放射生物学潜力需要广泛研究，然后才能用作治疗工具。生物学研究的主要关注点和驱动力是传统加速器和基于激光的加速器之间光束参数的巨大差异。最显着的差异是从激光驱动的加速器传送的离子束具有超短脉冲特性，因为离子是在亚皮秒的持续时间内从激光源发出的。离子束的持续时间会在从源到目标的束传输过程中随时间扩展，通常根据照射的能量选择，在辐照部位传递纳秒范围内的离子脉冲。超短剂量沉积转化为大约10的超高剂量率每秒9Gy，比常规离子束高出多个数量级。在这些条件下，与超短剂量沉积有关的效应被认为是受辐照细胞生物学反应变化的可能原因，即可能通过改变与自由基产生有关的间接DNA损伤或者在足够高的剂量，独立轨道的时空重叠导致集体效应。
    　　 在这些超高剂量率下的放射生物学信息仍然有限，并且使用激光驱动质子束进行的实验尚未显示出可比的LET与常规束的已知生物学反应之间的显着偏差。在许多这些实验中所需要的剂量已经在时间上间隔开的多个部分，尽管脉冲内的峰值剂量率非常高，但Gy级剂量的有效传输率变得与既定的辐射源可比，这原则上可以掩盖与高脉冲沉积相关的任何潜在影响。在单脉冲只有三个出版物迄今报道的GY-水平照射，在超高剂量率，这也是这里用来研究通过激光脉冲单引起的DNADSB损伤和修复动力学的方法以109Gy/s的超高剂量率加速了10MeV质子。使用了良好的参考radiobiologically有关人类细胞系AG01522B并将结果与较低的LETX射线和回旋加速器质子进行比较。
    　　 通过在照射后0.5、1、2、6和24小时使用p53结合蛋白病灶形成试验来量化激光加速质子对DNADSB损伤和修复的作用。细胞生长在3μm聚酯薄膜上，该聚酯薄膜安装在定制的不锈钢皿上，并垂直于激光加速质子束的色散平面保持。通过常规的EBT2全色薄膜密度测定法逐次进行光束表征，照射和免疫荧光染色后，对细胞进行53BP1病灶定量评分，显示了在每个时间点获得的每个细胞的病灶范围。通过将出国看病网研究人员的数据与上述模型进行拟合，研究人员获得了质子诱导灶和X射线诱导灶的修复率之间的细微差异。激光加速质子的快，慢半衰期分别为8.7±0.8和0.64±0.02小时，X射线为4.9±1.1和0.31±0.06小时。激光加速质子和X射线诱发的病灶的慢速和快速修复半衰期存在明显差异，但是尚不确定这是否仅是由于质子的RBE高于X射线或更高的剂量所致-rate有效果。为了充分了解超高剂量率对DNADSB焦点动力学的影响，还需要与具有类似能量和LET的RF加速质子进行详细比较。
    　　 为了深入了解DSB灶修复的复杂性，进一步计算了残留DNA残留DSB损伤的百分比，其中将其定义为当时辐射诱导的53BP1灶数量的百分比关于相同辐射类型的最大辐射诱发焦点数量，以及对早期LET的低LET辐射所证明的那样，按照225kVpX射线和10MeV质子剩余的焦点百分比表示的焦点修复动力学遵循两相指数衰减拟合，2千电子伏/微米和4.59千电子伏/微米。通过亚群放射敏感性分析来评估对病灶评分的细胞的放射反应的异质性。在X射线辐照组的6小时时间点，测量了约79％的细胞显示5–9个病灶，而质子辐照的细胞中只有50％的细胞显示5–9病灶，而44％的细胞显示更高的产量每个细胞10-14个病灶。质子和X射线在24小时都可以观察到损伤的修复，其中约50％的细胞显示0–4个病灶，超过45％的细胞显示5–9个病灶。但是，在X射线照射组中，只有1％的细胞显示出每个细胞10-14个病灶。为了优化治疗计划，通常将质子的RBE值指定为1.1，尽管一些研究者表明质子的RBE有所不同。尚未计算此手稿中的杀死RBE的细胞，但是还是从焦点诱发方面比较了生物学有效性，此后称为相对焦点诱发或RFI，定义为质子诱发的每个细胞每Gy的平均焦点与在细胞中使用相同剂量的225kVpX射线。研究人员测量了53BP1病灶的大小，以了解在0.5、2、6和24小时由激光加速质子或常规225kVpX射线引起的损伤后DNADSB域中53BP1蛋白的局部积累曝光后的时间点。使用ImageJ软件中的“分析粒子”插件分析了焦点大小。每个数据点至少要评估100个病灶。发现病灶大小从0.5小时到24小时随时间增加，对于225kVpX射线和10MeV质子分别具有p=0.0005和p<0.0001的统计显着性。总体上，由激光加速的质子和X射线诱导的病灶大小显示出相似的相似性，这表明激光加速的质子的LET性质较低。在24小时观察到的病灶大小增加，主要是由于一些未修复的DSB修复病灶仍在24小时持续存在，尽管此时此类细胞的频率非常低。
    　　 在照射后30分钟和24小时，激光加速质子诱导的每个单元格每轨道53BP1焦点与回旋加速器质子诱导的每个单元格每个轨道的焦点在照射后30分钟和24小时的比较。由于仅在这两个时间点具有类似能量的回旋加速器质子数据可用，所以只能比较这两个时间点的数据。在两个时间点，每条轨道的LAP和CAP诱发病灶之间都具有密切的相关性。此外，在LAP的情况下，在30分钟和24小时时每条轨迹的每个细胞的病灶比例的比较也与CAP诱导的病灶的比例紧密匹配，且无明显变化。这项工作的广泛动机是通过对癌症治疗新方法的前瞻性发展以及对超高剂量率离子治疗的正常人细胞中临床前放射生物学的基本理解的需求。已经使用正常人皮肤成纤维细胞细胞系AG01522B来研究DNADSB在以大于109Gy/s的剂量率暴露于激光加速质子后的修复动力学。由于激光加速质子的剂量测定很复杂，能量和剂量的细微变化会使生物学观察容易出错，因此需要仔细考虑剂量测定中所有混杂因素。用放射致变色膜测量的剂量并不仅仅代表沉积在细胞中的实际剂量，还需要进行两次校正以适应测量限制。第一次校正考虑了离子束穿透介质时能量的下降：由于RCF的活性层与细胞单层的活性层位于不同的位置，因此离子需要穿过厚度达到活性膜层之前的密度。第二个修正是由于RCF膜的剂量响应随离子能量和LET的变化而变化。在单个超短脉冲中传递的质子具有可变的能谱，在研究中使用10MeV质子，因为在此能量下的质子通量与传递接近1Gy的剂量有关，可以与先前获得的数据进行比较回旋加速器加速质子以及X射线。
    　　 质子，具有高LET粒子一起，以及报告的用于诱导聚集的DNA损伤可使用持久性y-H2AX或53BP1病灶可视化。病灶修复动力学曲线显示修复的快速和慢速成分，主要描述了DSB病变复杂性的性质。这些电离辐射诱导的53BP1病灶不仅是DSB的指示剂，而且还被报道为当地的DNA修复中心，受损的染色质在该中心进行修复。根据中断的复杂程度，焦点可能会快速消失或持续更长的时间，离子暴露后长达72小时。观察非显著变化的53BP1灶诱导和修理高达1小时照射后用X射线和质子，符合先前的研究。在用激光加速的质子照射后24小时，相对于X射线观察到53BP1病灶略有增加，但这是不重要的。使用了异步单元，其中分布范围内的单元可能不在单元周期的同一阶段。异步细胞培养的辐射反应可能是异质的，平均DNA的DSB位点数目可能使任何细胞间的细胞变异变得晦涩，测量了每个细胞分布的亚群放射敏感性或病灶。早在30分钟即可观察到病灶分布的变化，并持续长达24小时。对于初始时间点，X射线和激光加速质子的焦点分布本质上都是高斯分布。对于激光加速质子，在随后的时间点观察到焦点分布有明显变化，照射后24小时内细胞数量增加，最多保留14个焦点，而X-在这个时间点，大多数细胞的射线最多有9个病灶。各种基团研究了激光加速质子的生物有效性和计算出的相对生物学有效性激光加速质子，1.4±0.4和在A549和HeLa细胞灶诱导1.3±0.3的值。在人类皮肤3-D模型中对20MeV脉冲质子的两个实验的微核诱导RBE分别为1.08±0.20和1.00±0.14。使用5MeV常规质子的LET的细胞杀伤RBE为1.5，LET为7.6keV/um。应当指出，细胞失活RBE和相对病灶的诱导可能并不直接相关，因为克隆细胞死亡是一个复杂的生理过程，涉及细胞中导致细胞死亡的多个过程。但是，尽管在相对病灶诱导和杀死细胞的RBE之间存在差异，但前者仍然可以用作相对有效性的替代物。在初始时间点和辐照后24小时，注意到RFI有所不同，残留的焦点的数量和焦点的大小在225kVpX射线和10MeV质子之间没有统计学上的显着差异。X射线和激光加速质子之间的病灶大小似乎相似，相对于X射线和质子的30分钟大小，病灶大小显着增加。可以这样理解：在较早的时间点，大多数DSB既包括间接损害也包括直接损害，而随着时间的流逝，大多数间接损害得到修复，并且质子或X-射线持续时间更长。对于大小评分，这些持续病灶是唯一有助于病灶，测量了照射后24小时内病灶大小的变化，发现高LET照射的大小随时间增加。锂和质子的焦点尺寸最多可增加6个小时。尽管观察到了焦点大小随时间的变化，但这些变化在统计上并不显着。
    　　 离子轨道的主要生物物理参数建模辐射品质的效果和治疗计划算法预测正常组织并发症概率。轨道结构导致的，包括DNA作为群集的DNA损伤的几个碱基对中单链断裂，碱损伤，双链断裂等的DNA损伤事件的聚类。LET的增加会引起更多的修复难治性簇状损伤，从而进一步增加特定辐射类型的RBE。每个轨迹的焦点计算可用于对DNADSB损伤响应进行建模，并且在此情况下，由于激光加速质子剂量测定仍是一个发展中的领域，使用这种方法来交叉验证递送至细胞的激光加速质子的剂量。传统的加速质子束绘制了在30分钟和24小时内每个轨迹的平均焦点与LET的LET函数的关系，并发现LET和每个轨迹的焦点之间存在线性关系。由激光加速质子引起的每个轨迹的焦点值显示与常规回旋加速质子的初始或残余DSB所获得的数据密切相关。在30分钟至24小时内，每条轨迹的焦点比例显示出激光加速的质子和常规加速的质子之间的微小差异，可能表明超高剂量率递送对DNADSB修复的影响。分次剂量输送对激光和常规加速质子进行DNADSB修复过程的类似观察。但他们未评论初始和剩余DSB的每磁道焦点值或每磁道焦点比率。
    　　 用激光加速质子以109Gy/s的超高剂量率单脉冲照射AG01522B细胞。在24小时内测量辐射诱发病灶的诱导和分布，并将X射线用作参考辐射，得出质子的初步RFI为2.9±0.5。在24小时时残留的残余成分和病灶的大小在225kVpX射线和10MeV质子之间显示出不显着的变化。每细胞每个轨迹的病灶分析揭示了激光加速质子和回旋加速质子引起的病灶之间的密切相关性，广泛支持了先前工作中报道的发现。
 
出国看病概况

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　　 从中国经济发展水平和消费能力预测，未来10年时间，海外医疗市场及其相关产业的市场的巨大潜力，有可能超过数百亿美元。
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靶向药物
 

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