出国看病
 
合并症对早期乳腺癌化疗的影响
  • 　　乳腺癌是全世界女性中最常被诊断出的癌症，也是导致癌症死亡的原因。像许多癌症一样，随着年龄的增长，患乳腺癌和死亡的风险也会增加。在增加对乳腺癌的脆弱性的同时，年龄的增长也赋予了许多其他慢性健康状况发展的更大风险。根据人口老龄化的预测，预计在未来几十年内，合并存在合并症的老年乳腺癌患者的绝对数量将会增加。根据疾病亚型，乳腺癌的治愈性治疗需要多方面的护理，以最大程度地减少复发并延长生存期。对于许多高危疾病患者，这包括化学疗法，其获益已通过多项随机对照试验证明。然而，对于老年女性而言，化学疗法的绝对益处仍是未知的，这些试验中几乎没有70岁以上的女性。《圣加仑共识》等治疗指南并未对化学疗法的使用设定年龄上限，但承认应根据合并症和预期寿命来个性化治疗决策。但是，合并症患者也被排除在化学疗法的临床试验之外，这使得化学疗法在这类患者中的有效性和耐受性尚未得到解答。
    　　 在本文中，出国看病网试图回顾有关并发合并症患者早期乳腺癌使用化学疗法的现有知识。出国看病网的具体目标是获得化学疗法接受几率的估计值；检查所提供化学疗法质量的变化；确定发生化学疗法相关毒性的程度，所有这些根据合并症的严重程度进行分层。确定了评估早期合并症对合并症对化学疗法使用和结局影响的英文文章。从开始到2016年3月15日，系统地搜索MEDLINE，Pubmed，EMBASE和对照试验的Cochrane中央登记册，采用综合搜索策略，将MeSH标题以及与乳腺癌，合并症和化学疗法相关的关键词结合在一起。手工搜索了纳入研究和相关文章的参考清单，以识别其他符合条件的出版物。随机和非随机研究均包括在内。定性研究，摘要，评论，社论和案例研究不包括在内。
    　　 搜索的目标文章比较了有和没有并发合并症的早期乳腺癌患者。如果一项研究包括原位转移性疾病患者，则仅考虑与I-III期恶性肿瘤相关的结局。不能区分早期和远距离疾病的研究被排除在外。将合并症评估为特定疾病，汇总计数或指数评分。排除使用功能状态测量而不测量合并症的研究。包括有关使用新辅助化疗的文章。保留了有关多模式治疗的研究，但仅提取了与化疗有关的信息。
    　　 需要评估以下结果指标的效果和精确度：收据定义为接受化学疗法，关于接受化学疗法的准则一致性或化学疗法的建议。分娩的改变定义为延迟接受化疗，治疗过程中的延迟，剂量强度的测量，剂量减少或治疗方案。对于涉及治疗方案的文章，对早期乳腺癌中最常用的方案进行了比较：基于蒽环类，基于紫杉烷类，蒽环/紫杉类联合用药，以及环磷酰胺，甲氨蝶呤和氟尿嘧啶方案。毒性定义为严重的毒性事件，发热性中性粒细胞减少，在化疗期间或未完成化疗期间入院。
    　　 标题和摘要由一位审阅者使用明确的预定标准手动筛选。如果资格尚不清楚，则由另外两名审阅者独立评估整篇文章的内容，并以协商一致的方式做出最终决定。一名审阅者使用标准化的电子数据收集表从每份合格研究中提取数据。根据研究如何检查此审查感兴趣的结果来判断质量。随机对照试验的质量使用Cochrane手册中的偏倚风险评估工具进行系统评估，以评估干预措施。对于非随机队列研究，使用改良的纽卡斯尔-渥太华质量评估量表。评估基于选择，可比性和结果领域。没有根据质量评估排除任何研究。
    　　 叙述性合成用于总结主要的关注结局，并按合并症的严重程度进行分层。优先从原始数据得出或提取比值比和95％置信区间。在可能的情况下，将合并症严重程度不同的患者的每种结局指标的几率与无合并症的参考患者进行比较。提出了最调整的效果估计。p值<0.05被认为具有统计学意义。在存在三个或更多评估特定结局指标的适当研究的情况下，进行荟萃分析。为了便于比较采用不同合并症严重性衡量指标的研究，每个荟萃分析定义了两个亚组：合并症计数或指数评分=1的患者和评分≥2的患者。需要进行研究以对年龄和阶段的混杂因素进行统计学调整。在一项研究报告了具有不同组织病理学特征的亚组的地方，选择了疾病最严重的亚组进行荟萃分析。之所以选择这些亚组来特别关注，因为高危疾病中化疗对癌症结局的比例影响要比早期阶段大，治愈的可能性更高并且有时可以考虑省略化疗的地方。同样，在一项研究根据年龄进行亚组分析的情况下，选择了年龄最小的类别进行荟萃分析。与较年长的妇女相比，较年轻的妇女，罹患乳腺癌的年轻妇女的死亡率更有可能归因于乳腺癌本身。因此，年轻患者的治疗决定对乳腺癌特异性死亡率具有相对较大的影响。根据这些标准，可以进行两项荟萃分析：接受化疗和因化疗相关毒性而入院。RevMan5.3软件包用于汇总来自合格研究的结果以进行荟萃分析。由于所纳入研究的设计是非随机的，因此使用了一种通用的逆方差方法来计算效应量，得出对数。利用随机效应分析。纳入研究的统计异质的存在下，使用评估χ2个测试在显着性水平p<0.05和使用量化我2统计。制作了漏斗图以评估报告偏差的可能性。
    　　 在删除重复项之后，电子数据库搜索产生了2251条记录。从其他来源确定了另外11项研究。评估了173篇全文文章，其中60项研究符合纳入系统评价的资格标准。研究是相对较新的，只有一项研究晚于2000年发表。大多数研究在北美进行。其中两项是多中心随机对照试验，其余为观察性队列研究，其中一半使用与管理数据库链接的癌症登记数据。在这些基于人群的队列中，有17个使用了监测，流行病学和最终结果-医疗保险链接数据库。中位数样本大小为1432。
    　　 超过98％的研究参与者是女性。大约一半的研究对参与者设定了50至70岁的最低年龄限制。在记录种族的42项研究中，37％占白种人居多。七项研究记录了东部合作肿瘤小组的表现状态，其中超过95％的患者每项得分为0-1。21项研究明确了乳腺癌的必要性。三分之一的研究评估了多模态治疗，包括七项评估曲妥珠单抗联合辅助化疗的评估。七项研究探讨了有或没有辅助化疗的新辅助化疗。根据患者人群和定义，合并症的患病率范围很广，从0.66％到62.5％。最常使用查尔森合并症指数或其修改形式，而合并症的汇总计数占17％。十一项研究检查了特定合并症的影响，其中最常见的是糖尿病，心血管疾病和高血压。大约一半的研究对合并症的严重程度进行了评估。
    　　 总体而言，在非随机研究中，报告的质量良好，在经过调整的纽卡斯尔-渥太华量表中，满分为9分，中位数为7分。队列的代表性和选择，合并症的确定，结果的评估和随访时间的报道普遍良好。但是，大多数研究是回顾性的，而45％的研究没有陈述受试者随访的完整性。大多数研究控制了年龄阶段。由于采用开放标签设计，尽管损耗偏倚较低，但两项随机研究均具有较高的选择和表现偏倚风险。33个出版物评价这一结果，30个研究评估收到的化疗，2个研究解决准则一致相对于收据化疗和1项化疗考虑建议。总体而言，有19项研究报告说，与没有合并症的患者相比，合并症患者的治疗水平有所下降。其余研究均无差异，后者发现先前有恶性肿瘤的患者推荐化疗的频率更高，而与其他合并症无关。评价延迟于接收化疗三项研究，与一个报告延迟的共病风险增加和其他人发现没有差异。两项研究治疗的过程期间寻址大于7天剂量延迟，与一个报告与合并症更多的延迟。
    　　 四项研究报告了第一个周期的剂量减少，用两个发现患者的合并症更减量。三个研究治疗过程期间评估剂量减少，与无，另一项研究显示肾脏疾病患者的计划剂量减少量增加>10％。所有七个研究解决剂量比例或相对剂量强度证实了患者合并症没有区别。十三项研究考虑了所接受的化疗方案的差异。结果取决于评估的合并症和对照组。总体上，患者合并症不太可能接收组合蒽环类/紫杉烷制度。单独紫杉烷类比基于联合或蒽环类药物的治疗方案使用频率更高，尤其是在心脏病患者中。四分之三的研究评估CMF的显示，它的使用增加了患者的合并症。两项研究报告准则一致相对于标准制度的选择，既没有发现关于合并症的差。
    　　 用来评估毒性的方法在18个考虑了这一结果的研究中也再次是异类的。结果被分为四个亚组：毒性事件，发热性中性粒细胞减少，治疗未完成和化疗期间入院。四个研究审查等级3-5的毒性或不良事件。这些研究的两个显示增加在非血液学毒性患者的合并症，但关于血液学毒性无差异。中性粒细胞减少性发热的发生是由六个研究分析，其中一半的证明了在患者发热性中性粒的几率的增加与合并症。七个研究评估预期治疗非完成，具有两个表示完成的可能性的降低患者的合并症。六项研究报告了化疗期间入院的情况。所有三个研究其化学疗法治疗过程中涉及的所有因住院发现患者在住院的频率的增加与合并症。
    　　 四项研究评估化疗毒性相关入院，其中三个符合纳入标准进行荟萃分析。合并症指数得分/计数=1的患者与化疗毒性相关的住院治疗的OR为1.42和2.23。得分≥2。两个亚组的异质性再次很高。这篇综述总结了在合并症患者中使用化学疗法治疗早期乳腺癌的证据。出国看病网报告了在任何合并症的情况下，接受化疗的总体减少，随着合并症严重程度的增加，治疗的几率逐渐降低。这与文献报道减少其他合并症的合并症患者使用化疗的文献一致。对于共病的患者其他乳腺癌治疗模式的使用不足也已说明的那样，研究报告收据原发性乳腺手术减少，腋窝解剖，放疗和降低的坚持内分泌治疗。
    　　 有充分证据表明，乳腺癌患者有合并症有较差的疾病预后，它可以是一样重要的阶段，预测生存。合并症可能通过与疾病增加的生理负担或加速的癌症进展相关的直接过程，或通过与其对治疗吸收，质量和有效性的影响有关的间接机制来影响癌症的死亡率。这些机制对生存的影响程度是一个重要的区别，因为治疗决策可能会接受干预。对于老年和合并症的乳腺癌患者，进行或放弃治疗性化疗的决定特别复杂，除了复发和治疗毒性的风险外，还需要考虑预期的非癌症预期寿命。出国看病网不断提高的准确分析乳腺肿瘤生物学特征的能力可以帮助区分那些可以从化学疗法中获益最大的患者与那些可以避免的患者。而已经开发了Online和PREDICT，以帮助考虑某些肿瘤特征的治疗决策和预后，没有人考虑对合并症进行客观评估。
    　　 虽然化疗的患者伴发合并症的利用不足的原因可能是多方面的，治疗相关毒性的危险是一种常用引关注。毒性可能会缩短剩余寿命，从而抵消治疗带来的任何收益。从合并症的严重程度评分/计数为1到≥2，出国看病网报告了化疗相关毒性的住院几率翻倍。在合并症患者进行化疗的过程中，全因住院的几率也增加了。这可能是由于化疗加重了原有疾病，降低了生理储备，甚至降低了此类患者的入院门槛。尽管临床试验提供了有关化学疗法有效性和耐受性的金标准证据，但他们的“理想”参与者可以将其推广性仅限于更广泛的患者人群。一些观察性研究试图确定治疗是否对合并症患者的结局仍具有积极影响，尽管其潜在的毒性风险增加。在结肠癌和前列腺癌的患者中进行的此类研究表明，与未接受化疗的合并症患者相比，未经化疗的合并症患者具有生存优势，这表明某些患者可能进行了不必要的潜在治疗。
    　　 对于确实接受过化疗的合并症患者，出国看病网的评价表明治疗质量存在很大差异。辅助化疗的后期开始的存活的不利影响已被证明在一些研究。合并症患者中开始化疗的延迟可能是由于手术后并发症或需要在辅助治疗之前进行医学研究和优化所致。令人鼓舞的是，在出国看病网的综述中，只有三项针对此结果的研究发现合并症患者延迟开始化疗。为了实现在无病和从辅助化疗总体存活而言最大的好处，它也是重要的是保持计划的剂量强度。令人放心的是，在出国看病网的综述中，所有涉及剂量比例或RDI的七项研究均显示合并症患者没有差异。然而，四分之二的研究确实报告了合并症患者第一轮剂量降低的可能性更大，这表明故意医师开处方而不是对毒性作出反应。
    　　 在出国看病网的综述中，研究评估了多种化疗方案，比较结果是异质的。总体上，患者合并症不太可能接收组合蒽环类/紫杉烷制度，这已在若干评论被证明可以改善无病生存率和总生存率与在辅助设定单独的任一药剂相比。合并症患者更可能接受CMF，可能是由于人们认为CMF毒性较小。不幸的是，由于本综述中的研究仅检查了广泛的化学疗法使用方式，因此无法检查与特定疾病阶段或亚型相关的治疗方式。
    　　 虽然本综述表明合并症对化疗的使用，质量和耐受性具有总体不利影响，但所用合并症的定义差异很大，确实难以进行研究之间的比较。从最基本的方面讲，合并症是与健康相关的疾病与原发性疾病并存。已使用多种方法对个人合并症水平进行分类，包括简单的病情计数，基于器官的系统以及加权以预测死亡率的指标。可以想象，个别情况和具体情况对化疗的吸收和耐受性会有不同的影响。然而不幸的是，在这篇综述中很少有研究考虑个别合并症对所关注结果的影响，因此很难得出这样的结论。
    　　 本评价中包括的大多数研究都是回顾性的，并使用多元回归模型来试图控制所测得的混杂偏差。尽管荟萃分析仅限于控制疾病年龄和阶段的研究，但仍然存在明显的异质性。许多研究利用了与行政数据库链接的基于人群的癌症登记系统。尽管这些数据源是衡量合并症对大量人群癌症结局影响的实用方法，但收集数据的目的是为医院开具账单，而不是出于研究目的。因此，由于无法解决重要的潜在混杂影响和250万乳腺癌幸存者。最近的研究集中于合并症对乳腺癌女性全因死亡率的影响。特别是糖尿病和乳腺癌之间的潜在相互作用是复杂的。强度较低的糖尿病癌症治疗可能会对糖尿病和乳腺癌患者的生存产生负面影响。因素可能包括诊断延迟，有效辅助疗法使用率降低以及糖尿病相关合并症。二甲双胍是降低高胰岛素血症，并且可以有利地影响结果的一些措施，在患者患有乳腺癌的常用的口服糖尿病药。具体来说，高胰岛素血症和胰岛素样生长因子可能通过促进肿瘤生长发挥作用，并且临床前数据显示二甲双胍在乳腺癌细胞中具有体外作用。二甲双胍通过增加骨骼肌葡萄糖摄取并降低高血糖症和高胰岛素血症来调节已知的乳腺癌预后因素，并且可能通过抑制腺苷一磷酸激活的蛋白激酶/雷帕霉素/S6激酶1途径的哺乳动物靶标而具有胰岛素非依赖性作用。回顾性临床数据显示，接受二甲双胍治疗的糖尿病和乳腺癌患者术前化疗后的病理反应率更高为测试化学预防和辅助治疗中的新策略提供了依据。
    　　 在最近的荟萃分析中，出国看病网证明与非糖尿病患者相比，患有癌症的既往患有糖尿病的患者长期，全因死亡率较高。然而，糖尿病的影响在不同类型的癌症中差异很大。鉴于患有糖尿病的女性患乳腺癌的风险较高，因此调查已有的糖尿病如何影响乳腺癌的诊断，治疗和生存的研究对于为这些女性提供适当的护理至关重要。因此，出国看病网进行了系统的综述和荟萃分析，以检验以下事实的假设：既往存在的糖尿病对乳腺癌女性的全因死亡率具有不利影响，并且还检查了乳腺癌诊断和选择治疗阶段可能产生的影响。
    　　 从开始到2009年7月1日，出国看病网对MEDLINE和EMBASE进行了搜索，以评估糖尿病对癌症患者任何预后的影响，包括生存期，诊断阶段，治疗选择和治疗并发症。出国看病网的整体搜索策略包括以下方面的术语：糖尿病，癌症和预后，并且仅限于英语，人类研究。出国看病网还搜索了包含文章的参考。出国看病网的搜索针对符合以下三个条件的文章：通过血糖状况评估任何预后结果，评估癌症人群以及包含原始数据。出国看病网纳入了采用任何确定糖尿病方法的研究。在本文中，出国看病网仅包括评估乳腺癌患者预后的文章。为了纳入出国看病网对全因死亡率的荟萃分析，文章必须满足以下两个标准：至少3个月的随访，并报告有关的风险估计先前已存在的糖尿病到随后的死亡，并以精确度估算，例如SE或95％CI。
    　　 标题，摘要和文章由两位作者独立审查。分歧通过协商一致或第三次审查进行解决。提取的数据包括研究人群特征，健康结果，调整变量和研究质量。使用出国看病网认为对质量很重要的同类队列研究，使用“加强流行病学观察性研究报告”清单中的元素来评估质量。为了判断质量，出国看病网提取了以下信息：人群来源，糖尿病的方法和结果的确定，糖尿病是主要的暴露变量还是一组预后变量中的一项，并对混杂因素进行统计学调整。对于通过随访时间进行的敏感性分析，在报告了范围的研究中，出国看病网使用范围的中点进行平均随访。与作者联系以进行系统评价的澄清，并为荟萃分析提供其他未报告的信息。
    　　 系统评价中定性总结了任何文章中报道的结果。其中包括全因死亡率，疾病分期，治疗，毒性，无病生存期和乳腺癌特异性死亡率。在荟萃分析中，出国看病网将报道风险估计的文章的结果与置信区间或SE的全因死亡率进行了合并。通过使用两种统计方法CochranQ和I2评估研究之间的异质性。由于大量研究间的异质性，出国看病网使用DerSimonian-莱尔德方法为随机效应模型计算出的合并HR。由于研究数量少，研究之间的异质性或报告不足，出国看病网没有将结果汇总到其他结果中。
    　　 使用Begg的漏斗图和Egger图评估出版偏倚。出国看病网执行了Duval和Tweedie非参数修剪和填充过程，以进一步评估发布偏差的潜在影响。该方法考虑了可能缺少假设研究的可能性，估算了他们的心率，并重新计算了汇总估计。为了评估研究质量的影响，出国看病网进行了敏感性分析，省略了较低质量的研究。如果他们人口基于，出国看病网认为研究，以更高的质量和合并的HR计算单独的随机效应的或使用的医疗记录或药物使用糖尿病求取和评估糖尿病作为主曝光变量。出国看病网还计算了单独的研究估计池用较短的和更长随访期。最后，出国看病网通过计算一次忽略一个估计的合并HR的随机效应来评估每个研究对总体估计的影响。所有分析均使用STATA10.1进行。
    　　 评估文章以纳入评论和荟萃分析的过程。在确定的8,828种标题中，出国看病网审查了800篇摘要和274篇文章，以确定它们是否符合出国看病网的纳入和排除标准。一百零九篇手稿提供了糖尿病对癌症预后的影响的估计，另外五篇文章通过搜索参考文献得以确定。在这114篇文章中，有8篇论述了糖尿病对乳腺癌结局的影响，并被纳入本评价。条款的六评估糖尿病和总死亡率之间的关联在诊断患有乳腺癌，并符合合格标准，被列入荟萃分析的患者。该系统评价和全因死亡率的荟萃分析所包括研究的描述性数据。大多数研究在美国进行。一个在荷兰进行和一个在加拿大。所有研究均在过去10年内发表。样本数量从588到70,781不等。糖尿病患者的百分比从8％到31％不等。许多研究集中于老年妇女，与乳腺癌发病高峰期一致。
    　　 根据方法学和报告的数据，荟萃分析中包括的六项研究的总体质量被认为是中等到很高。六个研究中，四个是基于人群的队列，2例诊所为基础的队列。研究中所使用的医疗记录或记录使用糖尿病治疗药，以确定糖尿病的一惯的记录为有糖尿病验证，管理数据的基础上，患者的省级注册，其中一项使用了来自监视，流行病学和最终结果医疗保险的国际疾病分类诊断代码。所有研究都使用注册表数据来确定生命状态。荟萃分析中的五项研究根据年龄进行了调整；由于报告不足，因此无法确定第六研究是否也调整了年龄。有报道说，调整阶段，在审查四项研究与其他协整个研究不同。三项研究着重于糖尿病为主要曝光，而其他五个物品评价糖尿病作为几种不同的预后因素之一。研究设计和结果评估中的这些差异可能会产生CochranQ和I2统计数据所确定的异质性。
    　　 在系统评价的八项研究中，有六项报告了对全因死亡率的既往糖尿病风险评估，并进行了精确度评估并符合荟萃分析的资格标准。研究的特点，人口统计信息，并针对所选择的研究调整或限制变量。当出国看病网汇总这些研究的结果时，先前存在的糖尿病与乳腺癌女性全因死亡率增加49％的风险相关。出国看病网根据Egger观察到了明显的出版偏倚证据，但根据Begg检验却没有。为了评估潜在出版偏差的影响，出国看病网使用了修整和填充方法来计算调整后的合并随机效应心率。此方法添加了三个估计值以平衡漏斗图。调整后的风险估算略有减弱，但仍很显着。
    　　 来自高质量研究的风险估计与总体估计相似。基于人群的研究汇总的随机效应风险评估得出的HR为1.42；对于通过病历或药物使用来确定糖尿病的研究，HR为1.61；对于以糖尿病为主要暴露变量的研究，HR为1.40。平均随访时间为5年或更短的研究的合并估计值，HR为1.44；平均随访时间超过5年的研究的合并评估为HR为1.52。影响分析表明，乳腺癌和糖尿病患者的全因死亡风险仍然很高，因为每项研究都将其遗漏。导致汇总估计值最低；遗漏了该研究，导致最高的合并估计值。关于癌症特异性死亡率的两项研究提供了不同的结果。观察到接受化疗的糖尿病女性的乳腺癌特异性死亡率高于非糖尿病女性。没有接受过化疗的妇女，与糖尿病相关的乳腺癌特异性死亡风险没有增加。并未发现糖尿病患者在1年的随访中罹患乳腺癌的死亡率会增加。
    　　 在四项研究了既往糖尿病对乳腺癌分期的影响的研究中，三项发现呈正相关。评价妇女超过67岁，乳腺癌使用监测，流行病学和最终结果医保数据旧，发现晚期疾病的妇女的风险增加的糖尿病患者。患有糖尿病的女性比非糖尿病女性具有更高的晚期分期。患有糖尿病和乳腺癌的患者更常被诊断为III或IV期疾病。发现糖尿病与乳腺癌分期之间没有关联。但是，研究中的大量患者没有分期。三项研究表明，与非糖尿病患者相比，糖尿病女性医生对乳腺癌患者开出了改良的乳腺癌治疗方案。年轻的糖尿病和乳腺癌患者接受手术的可能性更大和激素治疗低于非糖尿病患者，但接受辅助化疗的可能性约为一半。与非糖尿病患者相比，年龄较大的乳腺癌和糖尿病患者比非糖尿病患者接受放射治疗的可能性更低，并且较少接受保乳治疗治疗。在接受辅助化疗的一组患者中，与没有糖尿病的女性相比，患有糖尿病的女性较少接受蒽环类药物和紫杉烷类药物。同样，接受胰岛素治疗的糖尿病女性比非糖尿病女性接受腋窝淋巴结清扫术的可能性更低。
    　　 分析了11,826例接受辅助化疗的乳腺癌女性的数据，以评估其毒性。在该队列中，糖尿病患者因任何化疗毒性，感染或发烧而住院的风险增加，中性粒细胞减少症，贫血，以及任何原因。报告的最终结果是糖尿病可能对无病生存的负面影响。在患有I，II或III期乳腺癌的非洲裔美国人和白人女性队列中，糖尿病对无病生存具有不利影响。
    　　 出国看病网的系统评价表明，与非糖尿病患者相比，患有乳腺癌和既往存在糖尿病的患者遭受全因死亡率高出约50％。这一发现在不同人群中是一致的，通常独立于可能的混淆变量，并且即使考虑了可能的出版偏差也很可靠。尽管这一发现是一致的，但重要的是要注意，这些数据不一定暗示因果关系。因此，现在得出结论，预防糖尿病，改善血糖控制改变糖尿病药物治疗将导致改善预后，为时尚早。但是，这项研究确实支持对该领域进行进一步研究的需要。
    　　 尽管乳腺癌和糖尿病患者的全因死亡率增加，但是乳腺癌特异性死亡率与糖尿病之间的关联尚不清楚。出国看病网确定了两项研究，这些研究描述了糖尿病对乳腺癌特定死亡率的影响。观察到糖尿病患者的乳腺癌特异性死亡率没有增加，发现只有接受化学疗法的糖尿病患者乳腺癌特异性死亡率增加了，这一发现表明了潜在的相互作用。发现进一步混淆了这个问题。他们报告了患有和不患有乳腺癌的糖尿病患者的死亡率相似。很难分析糖尿病对乳腺癌特异性死亡率的贡献，因为仅糖尿病就可导致相当大的死亡率。全国健康与营养检查调查数据表明，与没有糖尿病的女性相比，糖尿病女性的全因死亡率相对风险更高以及出国看病网研究中的乳腺癌患者数据。尽管如此，在两个人群中都存在与糖尿病相关的死亡率的绝对风险差异，并且出国看病网的研究结果表明，糖尿病与乳腺癌患者的死亡率有着重要的关系。
    　　 鉴于尚不清楚糖尿病是否会增加乳腺癌特异性死亡率，出国看病网的系统评价表明糖尿病与乳腺癌特异性不良预后因素相关。首先，患有糖尿病的女性可能会出现更晚期的乳腺癌。由于与糖尿病有关的慢性疾病的同时治疗的患者可能不会经历乳腺癌常规筛选。其次，患有糖尿病的女性可能会接受较少的积极治疗，包括化学疗法，放射疗法手术。这可能与其潜在的合并症有关，排除了治疗选择或糖尿病患者因治疗而引起的毒性中毒风险。第三，患有糖尿病的女性可能具有更高的化学疗法相关毒性风险。这种风险可能会解释并证明较不积极的治疗是合理的。
    　　 第四种可能的途径超出了出国看病网的综述范围：即与潜在胰岛素抵抗相关的高胰岛素血症可能会刺激肿瘤的生长。胰岛素可以直接作用于上皮细胞，也可以通过激活胰岛素样生长因子途径或改变内源性激素而间接作用。二甲双胍可以安全地给予了6个月期间的妇女早期乳腺癌和高胰岛素水平，并报告胰岛素水平显著减少，温和减轻体重，并改善胰岛素敏感性。最近进行了一项病例对照研究结果表明，长期服用二甲双胍和格列齐特可以降低患癌症的风险，而胰岛素和其他口服药物则没有作用，而格列本脲实际上可以增加患癌症的风险。现在必须对这些观察结果进行前瞻性测试，并且计划进行的早期乳腺癌随机试验将检查二甲双胍对乳腺癌复发和死亡的治疗作用。
    　　 这项研究的优势包括：由多学科团队对文献进行全面，系统的综述，每篇文章均由两名团队成员进行综述，并且中等至高质量的研究包括在出国看病网的meta-全因死亡率分析，六篇文章中有五篇针对关键混杂变量进行了调整。尽管如此，该研究的一些局限性值得一提。首先，尽管出国看病网尝试使用适当的荟萃分析技术来管理跨研究异质性，但研究在确定糖尿病，研究人群，随访时间以及对混杂变量进行调整方面存在差异。其次，有证据表明出版有偏见。但是，根据出国看病网的修剪和填充分析，出国看病网认为这种偏差很小。第三，糖尿病的确定方法因研究而异，没有直接报道空腹血糖水平。这些确定方法可能会低估患有糖尿病的女性人数，从而导致潜在的误分类偏倚，这通常与效果的低估有关。第四个局限性是，所评论的文章没有报告所使用的糖尿病治疗的类型或其对结局的影响。这很重要，因为研究表明某些疗法可能会对癌症的结局产生负面影响，而其他疗法则可能有益。需要进一步的研究来探索特定的糖尿病疗法如何影响癌症的预后。最后，有关糖尿病以及不良治疗风险和癌症复发风险的数据极为稀少，这限制了出国看病网得出明确结论的能力。出国看病网研究的主要含义是，糖尿病与乳腺癌的整个治疗过程到最终导致死亡率的不良结局有关。因此，糖尿病应引起更多关注，以评估可能的因果关系，这些因果关系可能会被修改以改善结局。
 
出国看病概况

海外医疗在国外发展较为成熟，比如在欧美等医疗技术发达国家，很多医院都设有国际病人办公室并配备多语种医学专业翻译人员，就医流程和模式都已相对成熟。在国内，海外医疗虽然还属于新兴行业，但发展势头迅猛，发展潜力巨大，市场前景广阔。
　　 从中国经济发展水平和消费能力预测，未来10年时间，海外医疗市场及其相关产业的市场的巨大潜力，有可能超过数百亿美元。
出国看病适应症
靶向药物
 

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