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硒水平与乳腺癌的关系
  • 　　乳腺癌是女性在发达国家和一些发展中国家最常见的癌症类型。它甚至被认为是女性死亡的第二大原因。如此频繁，以至于2008年据报告已诊断出138万例新乳腺癌。据估计，全世界乳腺癌的死亡率为每10万人6至29例。越来越多的研究集中在营养与乳腺癌之间的关系上。据报道，硒具有化学预防作用和抗癌活性。然而，在许多研究中，它显示了硒与乳腺癌之间的关系。硒是必不可少的独特微量元素，在繁殖，毒性，抗氧化剂和抗衰老活动中具有至关重要的作用，并且可以刺激DNA繁殖。硒在许多退行性疾病如炎症，心血管和神经系统疾病中起着重要作用。根据硒的存在，在实验室实验，临床和流行病学数据中也可以预防感染。然而，关于硒与乳腺癌之间的关系，存在很多争议。已经有一些流行病学研究与硒水平公会评估患乳腺癌的风险。但是，其他研究未能证实这些发现。根据病例对照研究，脚趾甲中的硒浓度未显示与乳腺癌有关，但血清中已发现显着相关性。因此，必须研究硒与乳腺癌之间负相关的可能性，以更好地预防和诊断乳腺癌。因此，本研究的主要目的是进行系统的综述和荟萃分析，以进一步阐明硒水平与乳腺癌之间的关系。
    　　 本文是根据PRISMA准则撰写的。该发现基于在国家和国际期刊上发表的论文和文章。出国看病网检索了1980年至2012年之间在包括GoogleScholar，PubMed，ISIWebofScience和Scopus在内的数据库中以英语出版的医学文献。文献检索使用了关键词硒，血清，乳腺癌，荟萃分析和相关词。合格的研究包括流行病学研究报告，该报告通过测量以下任何生物样本中的硒浓度来测量硒与乳腺癌风险之间的相关性：血液/血清和脚趾甲。所有在标题或摘要中包含关键字的论文都被包括在初始列表中，其他无关的文章也被划掉。荟萃分析中最重要的偏差是出版偏差和选择偏差。使用Eger测试检查发布偏倚。为减少本研究中选择偏倚的可能性，明确定义和研究标准，并由两名研究人员独立选择每项研究中的数据收集，并通过共识选择最终名单。然后是研究论文的信息清单，其中包括第一作者的姓氏；出版年份；进行研究的国家/地区；参与者的平均年龄，样本量，硒浓度；具有95％置信区间的比值比估计；和平均差异为最终评估做准备。尽可能从所有合格的出版物中提取硒测量类型的信息。如果研究不是用英语撰写的，如果研究提供的数据不足，或者仅仅是评论，则被排除在外，
    　　 根据样本量，均值和标准差对研究进行合并。由于使用的研究数量少，并且由于这些研究已经在有名望的期刊上发表，因此质量标准未包括在分析中。使用两个积分方差的公式计算平均方差。为了评估研究的异质性，使用了Cochran检验和I2指数。由于研究中的显着异质性，因此使用了具有随机效应的模型。为了检查发布偏差，使用了Begg的Plot和回归方法。甲P的小于5％值P <0.05被认为是一种显著异质性检验。灵敏度分析是预先指定的。使用STATA版本12进行统计分析。最初的文献检索确定了120种出版物。基于这些步骤，在第一次搜索中，选择了1980年至2012年之间发表的120篇研究。排除重复的文章，并分析24个研究摘要。在此阶段之后，对包括初始数据在内的20篇文章进行了充分的研究。许多物品中硒浓度的标准测量单位是微克每升，在某些物品中是微克每克。但是，所有研究均以微克/升为单位进行分析。
    　　 在根据选择标准排除重复文献和其他出版物后，确定了12个病例对照和4个病例研究，这些研究检查了硒水平与乳腺癌之间的关系，并将其用于分析。这项研究包括6,013名参与者。在9项研究中，硒状态基于血清分析，而在其余7项研究中，趾甲是所使用的样品标本。同样在一项研究中，使用了血浆硒状态。八项研究表明，硒水平较高的人群患乳腺癌的风险显着降低。其他八项研究报道，硒状态与乳腺癌之间没有显着的负相关。在比病例少的对照研究中，通过增加样本数量解决了电源问题。测量血清，脚趾甲和红细胞中的硒浓度。根据病例和对照组的随机影响，研究中血清中硒浓度的研究之间硒浓度之间的差异为-1.04ug/L，脚趾甲的这一值为-0.07，通常，两组数据以及头发样本的数据积分为-0.63。通过在荟萃分析中绘制Begg的漏斗图来检测出版偏倚。该图表明存在发布偏差；这意味着有可能未发表阴性结果的研究。在本荟萃分析中，研究了硒水平与乳腺癌之间的关系。结合16项流行病学研究的结果，这些研究应用了血清或脚趾甲中测得的硒水平，表明与硒水平高相关的乳腺癌风险显着降低。但是，检查了硒的血清和脚趾甲状态。对血清中硒浓度的分析表明，硒水平与患乳腺癌的风险之间存在反向关联。另一方面，从脚趾甲获得的结果显示乳腺癌与脚趾甲硒水平之间没有关联。
    　　 发表的一篇文章的评论中，研究了硒与癌症之间的关系。这项审查表明硒具有抗癌活性。虽然知之甚少硒对乳腺癌的作用，许多研究表明，有硒饮食与癌症的风险之间的关联。硒营养补充剂可以减少癌症的发生率。瑞典的队列研究表明，硒与乳腺癌的死亡率成反比。患有良性纤维囊性疾病的女性的硒含量低于有乳腺癌和无乳腺癌的女性。发现乳腺癌患者和对照组之间的血清硒水平存在显着差异。系统回顾和荟萃分析中，研究了基线硒水平与一般癌症的发生率之间的关联。这项研究表明硒与乳腺癌风险之间没有关联。然而，与出国看病网的研究相比，一个重大局限性在于研究的匮乏以及每项研究中相对较少的受试者数量，这可能会影响分析结果。在一组荷兰白人妇女中获得的结果表明，饮食中硒的总量，短期血浆和硒的长期标志物随机化是否足够并导致可比较的组；b）随机后的排除很少或没有偏见；c）有可靠的结果数据。数据分为四类：1.高质量数据：满足所有条件。2.中等质量的数据：仅轻微违反，不怀疑或可能纠正的重大偏见。3.质量差的数据：重大违规，可疑的重要偏见且无法用可用数据进行纠正。4.数据有缺陷：重大违规，重要偏见已记录在案，无法纠正。
    　　 主要结果数据是由两位评价者独立提取的。分歧通过讨论得到解决。提取的数据包括：随机分组的妇女人数，随机分组和盲法，随机分组后的排除情况，乳腺X线照片的类型，筛查次数和两次筛查之间的间隔，出勤率，对照组由乳房X线照片引起的污染，共同干预，总死亡率，乳腺癌的死亡率，任何癌症的死亡率，手术干预，化学疗法，放射疗法，他莫昔芬和其他辅助疗法的使用，以及乳房X线照片的不良影响。出国看病网联系了主要调查人员以澄清不确定性。意向治疗分析。使用了固定效应模型，并提出了95％的置信区间。在异质性的情况下，探究了其原因。
    　　 数据质量较差的试验和有缺陷的试验存在一些特殊问题。由于出国看病网无法获得必要的数据，因此出国看病网无法对全因死亡率进行适当的分析。为了完整起见，并考虑到Cochrane乳腺癌小组编辑的意见，原始数据显示在图表中。来自有缺陷研究的数据在单独的图中显示。尽管出国看病网获得的估计值对于质量低劣和有缺陷的临床试验在形式上并不正确，但事实证明它们与试验者公布的乳腺癌死亡率估计值和置信区间非常吻合。出国看病网已经分别显示了每个质量组的结果。出国看病网报告的结局数据尽可能接近7年和13年的平均随访时间，这是试验报告中最常见的间隔，使用的年龄段为50岁以上和50岁以下，这是最大的限制通常在文献中使用。
    　　 出国看病网确定了9个试验。一些试验被分为略有不同的子试验。两县试验在两个县的随机分配率不同。爱丁堡和马尔默的审判继续包括妇女，因为她们通过了参加审判的年龄下限；加拿大的审判涵盖了40-49岁的年龄段和50-59岁，以身体乳房检查的形式进行的共同干预略有不同。大多数试验的年龄范围为45-64岁。加拿大研究是唯一一项在知情同意后将妇女单独随机分组的研究。其他试验基于女性人群的预定部分，该部分被随机邀请进行筛查或对照组。英国年龄试验和新加坡试验尚未公布任何死亡率数据。
    　　 根据定义，干预措施始终包括乳房X光检查。在“两县”研究中，此外，还鼓励被筛查的妇女每月在固定的日期进行一次乳房自检。在纽约和爱丁堡还对接受过筛查的妇女进行了身体检查。在加拿大，年龄在40至49岁之间的人群中，接受筛查的妇女每年进行一次临床检查，而对照妇女则在首次就诊时接受检查，并接受自检，然后再进行自我检查。在50至59岁年龄段中，所有妇女每年都要进行乳房检查。因此，治疗对比仅在四个试验中进行了乳房X线筛查，而在另外四个试验中，除了乳房X线筛查外，还包括了不同程度的体格检查。筛查干预的持续时间为3至16年，随后进行了所有筛查，包括除加拿大试验以外的所有对照组的对照组。在纽约审判之后没有立即进行筛查;爱丁堡试验中的对照妇女在随访的第十年中被邀请进行筛查。在邀请对照组进行筛查之前，Malm"o试验已经进行了12年以上的随访。对照组中及早引入了系统筛查，这对瑞典的其他试验造成了污染。除“两县”和“斯德哥尔摩”试验外，所有试验的连续筛查邀请数在四至九个范围内，在该试验中，很大一部分仅被邀请进行两次或三次筛查。
    　　 在所有试验中，对照组的妇女都得到了常规护理。这包括乳房指征检查，但纽约审判和“两县”研究的前五年可能除外。乳房X光照片的技术质量和观察者的变化似乎仅在加拿大试验中得到了充分评估。因此，除了报道的敏感性和特异性外，不可能比较试验之间的技术质量。使用了单视角和双视角乳腺摄影的各种组合。这些研究已经进行并报告了很长时间，在此期间，报告试验的标准发生了变化。例如，纽约研究于1966年首次报道，但有关随机化方法，排除和致盲的关键细节却延迟了20年发表。Kopparberg试验中有关放疗和化疗使用数据的发表也花费了将近20年的时间。出国看病网为讨论每个试验投入了相当大的空间，因为这对于理解其局限性很重要，并且由于以前没有系统地汇总和分析所提供的信息。试验按时间顺序进行描述；表01简要总结了它们的质量。
    　　 该试验邀请了40-64岁的女性。它使用了适当的随机化机制，在年龄，家庭规模和就业组相匹配的配对中进行个体分配。进入试验的日期是妇女预定接受检查的日期；对照妇女的入学日期与其配对的研究组妇女相同。登记时间为1963年12月至1966年6月。但是，发生了随机后排除。这些组在乳房先前的肿块，更年期和教育程度方面不平衡，但是年龄，宗教信仰，婚姻状况或怀孕没有显着差异。此外，匹配对方法应导致干预组和对照组的大小完全相同。一些出版物中给出的近似数字也证明了这一点，例如“这些妇女被精心挑选为31000对配对”。公布的受邀女性人数最多的是31092，但结果数据涉及较少的女性。先前患有乳腺癌的妇女被排除在外，但对照组中的妇女“通过其他来源被确定在入院日期之前已被诊断出患有乳腺癌”，并且这种状况“对于被筛查的妇女而言是最完全确定的”。基于审判报告中的信息出国看病网计算出，由于先前的乳腺癌，有853名妇女被排除在筛查组之外，而对照组只有336名妇女。如果仅将这些排除的乳腺癌病例中的10％添加为18年随访后的乳腺癌死亡病例，那么筛查组的乳腺癌死亡率将高于对照组，因为那时的乳腺癌死亡率有所不同是44人死亡。
    　　 出国看病网没有发现有关尸检率的数据。72％的妇女没有盲目的死因评估；其余的144例，研究组71例，对照组73例，被认为是可疑的，并进行了盲目复查。这项审查似乎有偏见，对照组中分类为乳腺癌引起的死亡人数比筛查组高出2至7倍。根据对照组的分类，在筛查组中被分类为乳腺癌死亡的病例比预期少21例。因此，差异分类错误可能导致了大约一半的死亡报酬。由于这两个原因，所报告的乳腺癌死亡率似乎并不可靠，但是由于该试验已充分随机化，因此可以提供总体死亡率的可靠数据。首席调查员提供了一些有用的信息。一位共同调查者已确认他可以访问该数据，但尚未确认是否可从所有随机女性中获得数据。发布的数据有缺陷。
    　　 该试验招募了45-69岁的女性。在出生的每一年中，通过计算机对它进行了充分的随机分组。这应导致筛查和对照组的人数相等，或者每个出生年队列至少相差不超过一名妇女。因此，在第一批出版物中指出，将21242名妇女随机分配给筛查组，将21240例女性分配给对照组。瑞典语的后来出版物报道对照组为21244。该试验的主要出版物报告了研究组中的21088名女性和对照组中的21195名女性，但没有说明失踪的女性。在45-50岁年龄段的人群中，干预组缺少137人，对照组缺少26或27人，这主要是因为1929年出生年的队列是由包括乳腺摄影在内的独立研究项目招募的。试验者只招募了不到计划出生年份的一半。在所报告的5岁和10岁年龄组中，失踪妇女的数量差异最大为23名妇女，而在一组中，又有2名妇女失踪。少数年龄组和干预组的偏差低于预期的最大值5。失踪妇女人数的不平衡也令人担忧，因为两组的进入试验日期不同。这不是随机分组的日期，而是干预组的邀请日期。每个出生年份队列的这些日期的中点定义了对照组中女性的进入日期。入学时间为1976年10月，到1978年9月结束。对照组的筛查始于1990年12月。在对瑞典试验的荟萃分析中，将排除在随机分组之前诊断出的乳腺癌病例明确排除在外，从而使筛查组减少了393名，对照组减少了412组。这一步骤似乎没有偏见，因为它涉及官方登记册，但与筛查组相比，排除筛查组的女性总数要多于86名对照组。筛查组和对照组的基线年龄数据无显着差异。
    　　 与该试验的主要出版物有关的乳腺癌病例的尸检率很高，为76％，但从1985年至1997年减半。对于直到1988年诊断为乳腺癌的女性，死因评估都是盲目的。由于缺少女性，因此公布的数据可能并不完全可靠，但是由于有可能进行包括她们在内的敏感性分析，因此出国看病网将数据归类为中等质量。从分析中排除了整个1929年出生年的队列，会使乳腺癌死亡的相对风险降低0.01。马尔默试验的延续，不是按照正式协议进行的，仅以简短的形式发布。由于管理上的错误，邀请了一个总出生年份队列进行筛查。因此，出国看病网无法检查其他队列是否充分随机化或是否存在差异化的随机后排除。没有基准数据。目前尚不清楚为什么瑞典的荟萃分析既未包括也未提及该试验，也不清楚与主要试验一样，致死原因评估在何种程度上是盲目的。由于试验报告将原始试验的年轻亚组的随访数据与这一新队列的数据混合在一起，因此已发表的数据不能用于荟萃分析。从分析中排除了整个1934年出生年龄组，则乳腺癌死亡的相对风险将降低0.01。出国看病网将可用数据归类为质量较差。
    　　 该试验招募了40岁以上的女性。这些研究是年龄匹配的整群随机试验，其中选择进行分层以确保在居住权，社会经济因素和规模方面两组之间的分布均匀。随机过程和进入试验日期的定义不一致。根据第一批出版物，在筛查开始前三到四个星期，在每个社区街区随机分配了妇女，所有来自特定街区的妇女都同时进入了研究；进入日期被视为随机化日期。然而，最近的论文指出，公证人通过掷硬币，而证人出席。在本文中，对集群的创建给出了参考，但是在论文中却缺少该参考。其中建议在创建集群。出国看病网无法在Kopparberg中找到任何有关随机化的详细描述。因此，不清楚随机化是仅进行一次还是进行了数年。从1977年10月至1980年1月，妇女被邀请参加在Kopparberg的首次放映。在1978年5月至1981年3月之间，人群进行了定义。在从研究人员那里收到磁带后，有92872名妇女被随机分配到。但是，大多数试验报告都提到了更多的女性，即92934，尽管他们报道的年龄段小于年龄段。出国看病网发现Kopparberg有相同的差异。存在可能影响死亡率的基线数据，但是尽管在1988年就要求进行基线可比性的记录，但这似乎尚未发表。随机化程序可能存在严重缺陷：Kopparberg对照组的乳腺癌死亡率高于对照组的乳腺癌死亡率。相邻的死亡率曲线看起来几乎相同，但这是因为两个y轴的缩放比例不同。
    　　 与干预组相比，科普柏贝格对照组中的审前乳腺癌更多。先前患有乳腺癌的妇女被部分排除在早期分析之外，而在以后的出版物中则被完全排除在外。没有描述如何获得诊断信息。排除的妇女人数未明确声明，对照组中有更多女性被排除在外，在科帕尔贝格60-69岁年龄组中超过一半。年龄分布有所不同。尽管有年龄匹配的报道，但在科帕尔伯格的研究女性平均比对照女性大0.45岁，女性平均高0.27岁。对于年龄和社会经济变量，可以预期在地理上定义的集群内具有高度相关性。为了测试基线差异是否太大而不能归因于偶然性，因此需要针对45个聚类中的每个聚类的所有基线变量进行分布。尸检率为36％。死亡原因评估不是盲目的。在对瑞典试验的荟萃分析中，一个盲目的独立终点委员会重新评估了死亡分类。
    　　 有关何时开始对对照组进行系统筛查的信息相互矛盾。在瑞典语协议中，计划了一个为期五年的干预期，但根据每六个月进行的统计显着性检验确定了停止规则。在试验进行期间发表的一篇论文中确认了为期五年的筛查两次，但没有提及顺序试验。该试验的主要出版物在《柳叶刀》既没有提到5年的干预期，也没有进行顺序分析，但提到了一些50岁以下的妇女接受了四次筛查邀请。在对照组中进行筛查时，据指出“对照组中有13％的妇女在1984年底之前接受了乳房X线照片检查，并将其作为常规医疗的一部分。这些检查中的大多数是在1983-84年间进行的”。读者留下的印象是对照组没有进行系统的筛查，后来在1985年发表结果后向对照组进行筛查时得到了证实。
    　　 但是，瑞典的荟萃分析间接证实了预先计划的五年期限，这表明筛查最早始于1983年。在最近的论文中，开始日期是1982年9月。对于这两个日期分别是1984年和1986年4月。这表明在1983-84年间接受乳房X线照相术的对照组女性不是作为常规医疗服务的一部分，而是作为筛查计划的一部分，并且《柳叶刀》中提供的信息是错误的。对于东约特兰省，决定在1986年取得屏幕上的所有妇女和筛选是在1987-1988年，这是晚于瑞典的荟萃分析表明，但按照论文。因此，两个县的差异范围均为3年，但似乎根据协议和论文，1982年开始对Kopparberg的对照组进行筛查，而1986年开始进行对照组筛查。该试验的主要作者未提供任何信息。出国看病网也没有收到有关Kopparberg随机化过程缺失的信息。两县试验有效性的最终评估有待社会研究基金会的澄清，该研究为研究提供了资金。出国看病网将发布的数据归类为质量较差且很可能存在缺陷的数据。
    　　 这是一项包含约87个聚类的聚类随机试验，年龄组为45-64岁。编码的通用规范按大小进行分层，并通过手动应用随机数进行分配。在最初随机分配给南区筛查组的15种实践中，至少有3种后来改变了分配状态，并且至少增加了4种；总共有七个实践改变了分配状态。即使是不参与随机分组的试验性筛查实践，也将一项实践包括在随访中。试验人员通常进行重复分析，并删除这些妇女，但这些数据似乎尚未公开。
    　　 在基线差异的支持下，试验者对随机化程序的结果提出了质疑：对照组中26％的妇女和筛查组中53％属于最高社会经济水平。乳房X光检查似乎可以使心血管死亡率大大降低26％，这是不可能的。在筛查和对照组中，进入试验的日期定义不同。除五种做法外，适合邀请参加筛查的妇女的入职日期为发出邀请函的日期。符合条件的妇女在医院等中获得了与她们的名字出现在发送给全科医生的名单上的日期相对应的录入日期。出国看病网找不到其余5种做法的入职日期的定义。在对照组中，一名妇女的入院日期是为其医师执业收录的日期。入境前，从事筛查工作的全科医生必须决定每个妇女是否适合邀请进行筛查。因此，对照组的资格标准范围更广，进入日期似乎更早。从1979年到1981年，在2.5年内一次登记了一次实践；45岁的女性和迁入城市的女性不断入学。对照组的招募始于随访的第十年。在研究组和对照组中，排除程序有所不同。研究组排除了先前诊断为乳腺癌的338名女性和对照组的177名。出国看病网没有尸检率的数据。审判是有缺陷的。该试验似乎已被充分随机化。40-59岁的妇女被单独分配；因此，进入试验的日期是随机分组的日期。他们的名字被连续输入分配列表，每行都预先指定了干预措施。对颠覆随机方法的独立审查没有发现任何证据。入学时间为1980年1月至1985年3月。登记人数最多的年份是1984年。随机化后的排除在两组之间很少，并且保持平衡。没有女性因为先前的乳腺癌而被排除在外。在40-49岁年龄段中，其中有42名妇女被排除在外，其中25名因违反协议而被排除在外。在50-59岁年龄组中，排除了71位，其中32位是要求销毁学习记录的拒绝者。在该试验的最新出版物中，被排除的女性人数为54名，两组中的人数和原因相似；数据显示40-49岁年龄段的人数和原因也相似。比较组的规模几乎相同。死因评估对确诊为乳腺癌的女性以及其他可能的乳腺癌死亡致盲。
    　　 从技术上讲，该试验是两个对照组部分重叠的试验。第一次试验包括1981年的40-64岁女性。邀请一个月内第1-10天出生的妇女进行筛查，而第11-20天出生的妇女为对照。第二项审判包括1982年的40-64岁女性。邀请在21-30天出生的妇女进行筛查，在11-20天出生的妇女为对照。由于没有随机分组的日期，因此进入两组的日期必须具有可比性，这一点很重要。尽管也提到了1981年3月，第一次试验的队列可能是在1981年1月定义的。邀请按出生日期的升序依次发送。进入日期定义为邀请日期。将一个月中第一天出生的受邀妇女进行配对以控制第十一岁的妇女，第二个出生的妇女与第十二岁的妇女进行匹配，依此类推。招聘过程耗时约一年，持续了一段时间。从1981年3月9日至13日至1982年4月26日。尚不清楚何时定义第二个队列，但甄选邀请始于1982年4月28日，一直持续到1983年5月20日。在1918-1941年间出生的对照妇女使用了两次，每个子试验都使用了一次，因此应该有两个进入日期，大约相隔一年。
    　　 根据匹配情况，在筛查组和对照组中应该有相似数量的妇女。但是，出国看病网计算出第二次审判中的显着失衡，参与筛查组的妇女比对照组多508名。这表明第二轮随机化是不充分的。在各个亚组中报告的妇女人数与在个人通讯中向出国看病网报告的人数不一致。由于与时间安排和两个对照组的实质性重叠有关的问题，两个子试验的结果不是独立的，并且如果不对依赖项进行校正，就无法合并估算值。目前尚不清楚在试验者的分析中如何处理这些困难，并且出国看病网找不到在瑞典的荟萃分析中使用的方法的任何描述。出国看病网怀疑该试验已作为一项队列研究进行了分析，而不是作为一项随机试验进行了分析，因为对照组中的妇女人数超过了匹配的预期人数。此外，即使使用报告的数字，筛查组的人年数也太少了，例如，在随访了7年后，1.9万人年数也太少了，每名妇女接近一年。年龄是出国看病网发现的唯一基线信息，根据出国看病网的修正计算，两个亚人群之间没有明显的年龄差异。
    　　 尸检率是22％关于乳腺癌死亡率的第一篇出版物报道，随机分组后没有女性被排除在外，只有随访期间确定的乳腺癌病例被随访以确定乳腺癌的死亡。在后来的出版物中，报道了排除，但没有给出数字。出国看病网从个人通讯中获得的排除次数不一致。关于何时开始筛查对照组的信息是矛盾的。根据试验者的说法，该研究的对照设计于1985年后停止，1986年期间，对照妇女被邀请进行乳房X线检查，在第一次试验中进行了5年的干预，而在第二次试验中进行了4年的干预。但是，在最近的论文中，开始日期是更早的时间，1985年10月，并且从图中看来，三年后筛查了几名妇女，四年后进行了筛查。对筛查的利弊的有效比较应限于这一时期。没有说明在这个初始阶段是否对致死原因评估不知情。出国看病网对质量较差的试验者和瑞典的荟萃分析中发布的数据进行了分类。
    　　 该试验包括39-59岁的女性，但原始论文仅报道了39-49岁的女性的结果。随机化由市政府的计算机部门完成。在第一批出版物中，提到了平均随机比率。连续对出生年队列进行随机分组，并根据筛查单位的能力调整比率。根据试验报告，根据1933年日历队列中的出生日期，在39岁至49岁年龄段的女性中按1：1.2的比例，在50岁至59岁年龄组中按1：1.6的比例将女性随机分配-1935年，并通过计算机为1936-1944年的队列研究。额外的信息使出国看病网能够计算三个最老的队列的随机比率；这些比率在1933年的队列中为1：1.5，在1934年和1935年的队列中为1.18。变化的随机比率似乎与观察到的比率合理地吻合。在其他年龄组中，随机比率变化很大，例如，对于44、45和46岁的人群为1：1.12，对于39-43岁的人群为1：1.3。因此，在39-49岁年龄组中，随机比率似乎相差约30％；尚未描述50-59岁年龄段的随机比率的可变性。该试验可能已经很好地随机分组，但是需要进一步的信息来检查。
    　　 正确的分析需要考虑到不规则的随机分组，但是出国看病网正在等待有关50-59岁女性的完整报告。出国看病网仅根据年龄找到基线数据，并且由于分配比例非常不规则，因此出国看病网无法检查各组是否具有可比性。入学日期未定，但出生年份队列一次被随机分配，从1982年12月的1923队列开始，到1984年4月的1984年4月的1944队列结束，直到1984年4月。被排除在研究和对照组之外的254位和357位，原因是先前患有乳腺癌。根据试验者，对照组被邀请在6-7年后进行筛查，也就是最早的1988年12月。但是，在最近的一篇论文中，开始日期是1987年11月，而在较早的一篇论文中，有一半的妇女在三年后接受筛查，其余的则在六年后接受筛查。筛查的利弊的有效比较应限于对照组筛查之前的时期。50-59岁年龄组的完整试验报告尚未提交发表。因此，针对39-49岁年龄段人群的选择性报告数据可能代表了出版偏见。尚不清楚公开的分析中是否适当考虑了变化的随机比率。尸检率为31％。出国看病网将可用数据归类为质量较差。
    　　 出国看病网纳入了7个试验。没有发现具有公开高质量数据的试验；两项试验被归类为具有中等质量数据，三项被归类为质量较差数据。为了完整起见，图中还显示了五项试验的总估算值，尽管出国看病网认为这些估算值不可靠。其余两个试验存在缺陷，因此其结果显示在单独的图表中，没有任何简要估算。
    　　 乳腺癌的大规模筛查并未显着改变总体死亡率。具有中等质量数据的试验的相对风险在7年后为0.99，在13年后为1.00。这三项数据质量较差的试验未能提供对死亡率影响的可靠估计。现有数据显示七年后RR=0.99，十三年后RR=1.01;七年后出现异质性。如果考虑所有合格试验的数据，则7年后总体死亡率的相对风险为0.99，而13年后为1.01。两项具有中等质量数据的试验未能发现筛查对七年后归因于乳腺癌的死亡的影响和13年归因于。这三项数据质量较差的试验发现了显着效果：七年后RR=0.74，十三年后RR=0.68。在7年后和13年后，这两个效应估计之间的差异是显着的。针对中质量和劣质数据的汇总估算值并不可靠，但为完整性起见。如果考虑所有合格试验的数据，则7年后乳腺癌死亡的相对风险为0.85，而13年后为0.80。
    　　 对于具有中等质量数据的试验，筛查对年轻妇女的乳腺癌死后和七年后的十三年后没有显着影响。如果考虑所有合格试验的数据，则7年后年轻女性乳腺癌死亡率的相对风险为1.10，而13年后为0.89。在所有分析中，随机分组的年轻女性年龄均在50岁以下，但Malm"o的年龄限制为55岁，但7年后除外。对于老年妇女，具有中等质量数据的试验估计也无统计学意义。两项具有中等质量数据的试验未能发现筛查对归因于任何癌症的死亡的影响。存在异质性；随机效应模型得出RR=1.03。数据质量较差的试验的估计值相似。出国看病网在试验报告中没有发现筛查组和对照组的心理发病率数据。在两县研究中记录了病假的持续时间和肩膀的活动性，但似乎尚未见报道。
    　　 筛查试验的主要结局指标是乳腺癌死亡率。这似乎是合理的，因为需要进行更大的试验才能显示出对总体死亡率的影响。但是，隐含的假设是，已证实的对乳腺癌死亡率的影响可以转化为改善的总生存率的前提是不正确的前提。死亡原因的评估充满困难，如果这个过程有偏见，乳腺癌的死亡率可能会产生误导。另一个问题是筛查可能导致其他原因导致的死亡率增加。出国看病网没有找到可靠的证据表明乳腺钼靶筛查可以降低总体死亡率。对于来自加拿大和马尔默的中等质量数据的试验，出国看病网的相对风险估计为1.00，与调整后为1.00的瑞典试验的较不可靠，更新的结果非常一致。如所声称的那样，如果筛查的真正效果是将乳腺癌死亡率降低30％，则可以预期总体死亡率至少降低1％，相对风险为0.99。但是，这些试验无法检测出对总体死亡率的有利或有害影响。与质量较差数据的试验结果相比，两项具有中等质量数据的试验也未发现乳腺癌死亡率降低。
    　　 复杂的设计和不充分的报告使出国看病网无法在数据质量较差的试验中提供全因死亡率的可靠估计。出国看病网的乳腺癌死亡率结果与作者报道的结果一致，但是乳腺癌死亡率并不是可靠的结果。正如出国看病网已经指出的，纽约试验不太可能真正降低乳腺癌的死亡率。涉及25770名年龄在45-49岁之间的女性，该报告对乳腺癌的死亡率产生了重大影响，这是令人惊讶的，因为所有-考虑到试验质量的分析未能对50岁以下的女性产生影响。在两次筛查之间间隔时间较长的试验中报告了对乳腺癌死亡率的最大影响，该试验邀请很大一部分妇女仅进行两次或三次筛查，该试验开始了系统的研究。在三到五年后筛查对照组且乳房X线照相设备较差的对照组。这表明试验之间报道的疗效差异与试验的方法学质量有关，与乳房X光照片或筛查程序的质量无关。
    　　 在加拿大试验中，在筛查组中发现的比对照组更小的淋巴结阳性癌症，不能用来判断随机化过程的可靠性，因为由于筛查过程而变得明显的变量存在偏差。在对照组中，一些具有四个或更多阳性淋巴结的女性可能未被识别，而某些女性在癌症扩散时未被识别，并且更有可能在没有进行广泛广泛的淋巴结清扫术的中心接受治疗。这项加拿大试验被批评为在对照组中对50岁以下的女性进行乳房检查。但是，大型随机试验未能发现自我检查的效果。如果由于这一原因和其他原因而忽略了加拿大的试验，那么不会改变没有可靠证据表明用乳房X线摄影进行大规模筛查比弊大于利的结论。
    　　 以前的荟萃分析人员通常不注意试验的方法学质量，而是将其全部纳入研究范围，有时会忽略加拿大的试验，有时甚至包括病例对照研究。那些认为质量问题的人倾向于将加拿大的审判质量评定为高品质，将两县的审判质量评定为差，其中有一个例子是盲目的。随机方法不充分或描述不明确的试验平均将估计的治疗效果平均夸大了30-40％，出国看病网发现在中等质量试验和劣质试验之间，出国看病网对乳腺癌死亡率的影响估计之间存在如此大的差异。
    　　 试验中的对照组妇女接受常规护理，而接受筛查的妇女，特别是患有筛查癌症的妇女，更有可能在特定的中心接受治疗。这本可以带来更好的管理和治疗，但是试验报告中没有足够的信息来揭示任何偏见。一个重要的问题与时间有关。在几项试验中，筛查组和对照组的妇女进入试验的日期不同。这对随机化过程的质量产生了进一步的怀疑。纽约研究表明，即使盲目确定了死因，偏见也容易扩散。由于在整个研究中，筛查组和对照组的鉴别出的肿瘤数量相似，因此，被选择进行审查的可疑病例数也非常相似，因此，经过盲法审查后，可疑死亡原因将被标记为乳腺癌死亡。但是，如上所述，直接观察到的差异分类错误可能是所报告的乳腺癌死亡率获益的大约一半。
    　　 许多妇女患有两种或三种癌症，这一事实说明了尸检的重要性。在Malm"o试验中死亡的193名乳腺癌女性中，有41名患有或曾经患有另一种恶性肿瘤，“许多乳腺癌患者并非患有乳腺癌，而是患有癌症”。具有恶病质和其他进行性肿瘤形成迹象且没有乳腺癌复发迹象的患者可能会被分配为另一种癌症。筛查组中与对照组相比，任何癌症的死亡率都非常相似。出国看病网从“两县”试验中获得了数据，可以直接说明这种可能的错误分类。在诊断为乳腺癌的女性中，其他癌症的死亡率显着更高；所有其他原因的死亡率也较高，尽管不显着。可以争论的是，只有那些未死于乳腺癌的女性才应该出现在分母中，但是这种方法会掩盖任何错误分类，因为对照组中的分母要比研究组中的小得多。该计算得出RR=2.23和RR=1.27，这仍然表明分类错误。除乳腺癌外，其他原因导致的死亡率增加，在该试验的科普伯格部分中，报告的乳腺癌死亡率下降了38％，下降了56％。年龄的差异无法解释，因为试验中研究组和对照组的乳腺癌诊断年龄非常相似。在马尔默，研究组的平均年龄为62.15岁，对照组为61.91岁，在纽约分别为54.9岁和54.5岁，年龄为61.7岁，研究组和对照组之间没有显着差异。因此，人们会期望其他癌症和所有原因导致的死亡率相似。
    　　 两县研究难以评估。结果通常以不同的方式呈现，出国看病网发现女性人数和死亡人数存在差异。例如，在40-49岁这一年龄段中，1993年Kopparberg的乳腺癌死亡人数为26vs18，1996年为22vs16，至23对比1997年的18分和1999年的26分对比18分。这些数字分别是24比19、23比23、27比27妇女和任何癌症。相反，在两县研究中，尸检率仅为36％，则7年后的相对风险分别为0.71、1.05和1.00。因此，当结果是任何癌症的死亡率时，对乳腺癌死亡率的表观益处就消失了。这几乎不能归因于这样一个事实，即两县试验中的研究组妇女比对照组中妇女年龄稍大，因为两县试验中七年后的总死亡率相对风险为1.01，未进行校正。
    　　 哥德堡和斯德哥尔摩试验的尸检率分别为31％和22％。由于尸检率从1985年至1995年减半，马尔默因乳腺癌死亡的最新数字似乎不如最初报道的可靠。出国看病网在13年后的随访荟萃分析中纳入了此更新，该更新比原始数据更有利于筛查。随着瑞典临床试验的更新，一些患者的死因也被重新分类。与纽约研究一样，盲目重分类过程的结果也有利于筛选过的群体。根据瑞典统计局的数据，被筛查组的419人和对照组的409人被认为是乳腺癌的根本死亡原因，根据该委员会，分别为418和425例。17次净重分类有利于筛查组，并且由于仅89位患者在死亡原因上存在分歧，因此表明存在偏见。要求对每项研究的结果和分类变化进行数值报告，但是据出国看病网所知，这还没有完成。
    　　 一些评论者怀疑在某些试验中可能发生了死因分类错误。即使有最好的意图，也难以避免错误分类的偏见：例如，使用盲目的终点委员会。例如，放疗将局部复发率降低了约三分之二。早期癌症通过肿瘤切除术和放疗进行治疗，这可能会增加在经筛查的乳腺癌病例中将死亡错误归类为其他原因引起的死亡的可能性，而对照组中过多的死亡将被归类为乳腺癌死亡。例如，瑞典试验表明“大多数患有局部晚期疾病的患者将因癌症而死亡”，乳腺癌是导致死亡的根本原因，其中包括患有局部晚期乳腺癌的妇女，而成功治疗的妇女则不应分类如果另一种特定的疾病可能是导致死亡的原因，则会导致乳腺癌死亡。
    　　 对干预措施有效性的信念可能会在很大程度上影响决定哪种癌症导致患者死亡的决定。一项经过仔细研究的研究表明，未死于前列腺癌的前列腺癌患者在其他原因上的死亡率也成比例，这与一群良性前列腺增生患者非常相似。但是，未经初始治疗的患者因其他癌症原因的死亡率为13.7％，比非前列腺癌人群的18.9％显着低。积极治疗的亚组的死亡率为29.9％，显着高于非前列腺癌人群。这表明，如果认为干预是成功的，则存在将其他死亡原因加到死亡证明上的趋势。这些数据表明，不可能证明癌症特异性死亡率的正确性。而且，癌症治疗的并发症导致死亡率，该死亡率通常归因于其他原因。一般而言，癌症的这种错误分类的大小为37％，乳腺癌为9％。最后，由于乳腺癌女性的平均诊断年龄约为60岁，因此此类患者的死亡可能代表了其他医学问题的高潮，这又为偏见打开了大门。
    　　 放疗将早期乳腺癌的年死亡率降低了13.2％，但将其他原因引起的年死亡率提高了21.2％。可以预见，总体而言，放疗对局部复发风险高的女性有益，但对风险特别低的女性则有害。这主要是由于至少某些类型的放射治疗导致血管死亡过多。不良反应可能在早期就很明显，并且可以解释为什么在Kopparberg接受广泛放疗的筛查组中，年龄在40-49岁的女性在7岁时的总死亡率似乎更高。作者并未提及这一发现，但可以通过将两个表中的数字相加来计算得出。对于瑞典试验中筛查组中的妇女，据报道，调整了年龄失衡后，心血管疾病死亡率没有显着增加趋势。这是人们所期望的。研究者还报告了两个亚组的数据，即缺血性心脏病和脑血管疾病。未报告的心血管疾病的“休息”很重要，例如，它包括心力衰竭。根据加权平均值，出国看病网为此子组计算了RR=1.05。
    　　 瑞典的试验被早期在对照组中引入系统筛查所污染，以前对此受到批评。在两县试验开始之前就指出了对照组的早期污染将无法长期评估对全因死亡率的影响。在对照组筛查开始之前不久，在国际研究者会议上达成一致，应将随机设计保持尽可能长的时间，以便评估筛查的效果。1999年，瑞典医学研究理事会对“两县”试验进行了首次筛查，这是对对照组的首次批评。有人认为对对照进行筛查会导致低估乳腺癌死亡率筛查的益处。但是，它也可能导致低估筛查的有害影响。筛查对照组有望增加总体死亡率，并掩盖其他有害影响。偏爱筛查的另一偏见是由于对照组的筛查晚于研究组的最后一次筛查，这导致，例如，在对照组中，每位女性查出的浸润性癌比在哥德堡筛查组中多出21％。
    　　 即使提高了总死亡率的可能性，筛查计划的支持者也普遍忽略了它们的不利影响。然而，瑞典审判员最近指出，“总累积死亡率似乎是最客观的衡量标准”。对于加拿大试验，可以最可靠地评估长期总死亡率，因为其他试验被污染或在随机分组后有差异地排除了某些妇女。筛查组13年后的相对风险为1.04。如果添加了马尔默试验，则RR=1.00。在最坏的情况下，有154名和45名被排除在外的妇女全部死亡，总死亡率的RR在7年后变为1.04，在13年后变为1.03。
    　　 在美国的2400名年龄在40-69岁之间的女性队列中，每位接受筛查的女性进行了4次乳房X线检查的中位数，并且在10年中，有23.8％的女性接受了至少一次乳房X线检查。十次乳房X光检查后估计的假阳性结果累积风险为49.1％。估计有18.6％的患者将接受活检。在七年期间，假阳性筛查乳房X光照片的百分比从4.2％增加到7.6％。在欧洲，预计这些估计值会更低，在欧洲，假阳性乳房X线照片的比率通常在第一轮中约为4％至5％，此后则更低。一项系统的综述表明，由假阳性诊断引起的心理困扰是不容忽视的。在斯德哥尔摩试验中，在第一轮和第二轮筛选中发现假阳性的妇女中有64％和73％的妇女在六个月内宣布无癌。结果为假阳性三个月后，有47％的高度可疑读数妇女表示自己对乳房X线照片有严重的焦虑，41％担心乳腺癌，26％表示担心影响了她们的日常情绪，有17％的人影响了他们的日常功能。在挪威，在进行乳房X线筛查后的18个月中，有29％的假阳性结果的妇女和13％的阴性结果的妇女报告了对乳腺癌的焦虑感。因此，据估计，筛查对参加筛查计划的健康妇女中十分之一以上的人口造成了很大的心理困扰，但并未告知被邀请进行筛查的妇女这种风险。以及接受原位癌诊断的风险。最后，相当大比例的女性经历了与乳房X线照相术相关的疼痛。
    　　 没有报告任何试验的总费用信息。与运行国家筛查计划相关的成本很高。英国国家卫生局从未投入更多的资金用于实施新型临床实践，瑞典计划的年度费用估计约为500毫欧。决定进行英国筛查计划的决定主要是因为纽约和两县试验。政策制定者和许多科学家认为，筛查的好处已得到充分证明。但是，对于判断试验的可靠性必不可少的信息通常仅在瑞典语，论文，信函，会议报告，评论或未得到广泛阅读的期刊中公开发表或发表，并且其标题和摘要未表明其重要性。信息被发现。最近，有人建议将资源重新用于对乳腺癌有效的干预措施。
 
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