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PD-L1表达在乳腺癌中的预后意义
  • 　　通过抑制阴性免疫调节剂或检查点的癌症免疫疗法代表了癌症治疗的一个重要里程碑。细胞程序性死亡蛋白1及其配体已显示出显著改善患者的预后。尽管如此，大多数患者并没有从PD-1/PD-L1阻断中获益，也没有发生严重的免疫相关不良事件的风险和高昂的前期成本，尽管到目前为止出国看病网仍缺乏足够的长期随访数据来应对总体健康-经济社会负担，这突显了开发预测性生物标志物的必要性。考虑到PD-1调节的复杂性，不足为奇的是，已经评估了许多潜在的标志物。其中，研究最深入的标志物是PD-L1在肿瘤免疫细胞中的表达，有关其预后和预测作用的结果不一致，并且取决于所用肿瘤的类型，抗体和截止值。
    　　 PD-1/PD-L1抑制在乳腺癌治疗中的常规实施已滞后，可能是由于其较低的免疫原性。在唯一报告的III期试验中，在未选择的三阴性乳腺癌患者中，与单独使用nab-紫杉醇相比，atezolizumab和nab-紫杉醇的组合给予非统计学显着的总体生存益处。有趣的是，PD-L1阳性亚组患者的OS差异在统计学上和临床上均具有统计学意义，突显了PD-L1表达作为预测性生物标志物的潜在临床效用，尽管尚待进一步验证。另一方面，已经报道了许多研究PD-L1对乳腺癌的预后影响的研究，但结果相互矛盾。这些研究的结果已在多个荟萃分析中总结。然而，这些临床分析中的荟萃分析的解释受到以下主要方法学缺陷的限制：研究数量少，研究蛋白质和mRNA水平上PD-L1表达的研究以及在没有可靠分析的情况下评估标记的固有困难和临床有效性在异类人群中进行了测试。根据上述观察，出国看病网旨在系统地研究IHCPD-L1表达在乳腺癌中的发生率和预后意义。此外，出国看病网对公开的转录组数据集进行了汇总的基因表达分析，以研究mRNA表达与患者预后的相关性。
    　　 在本研究的第一部分中，出国看病网进行了研究的试验级荟萃分析，报告了PD-L1蛋白表达的预后价值。在以下数据库中进行了全面的系统电子搜索：Medline，Embase，Cochrane图书馆和WebofScience核心收藏。识别用于搜索Medline的MeSH术语已根据Embase中的相应词汇进行了修改。每个搜索概念还辅以相关的自由文本术语，并且在适当情况下将其截短与邻近运算符组合。语言限制为英语。从一开始就搜索数据库。搜索是由卡罗林斯卡学院大学图书馆的馆员于2018年11月进行的。搜索策略可作为“补充方法”获得。出国看病网使用了另外两个来源来确保包括所有相关研究：对有关该主题的某些评论文章的参考文献进行了评论；通过人工查看可能符合条件的文章的参考列表进行二级参考。
    　　 如果研究符合以下条件，则这些研究包括在出国看病网的荟萃分析中：研究PD-L1表达对早期乳腺癌患者的预后作用的研究。出国看病网排除了仅研究二进制结果的研究。出国看病网还排除了病例报告，审查和先前的荟萃分析。研究选择由两名研究者独立进行，并且在所有合格的研究中均达成共识。两名调查员以预定的形式独立提取数据。第三名调查员比较了数据库并解决了所有差异。两名调查人员之间的符合率为97.1％。
    　　 从每项研究中收集的数据是：第一作者的姓氏，出版年份，研究进行的国家，研究类型；PD-L1表达的方法，用于分析的组织，PD-L1表达的阈值，使用的抗体；PD-L1在肿瘤细胞免疫细胞中的阳性率；研究人群的特征，随访时间；所有患者，以及在可能的情况下，在不同乳腺癌亚型中的预后，包括单变量和多变量结果。两名研究人员使用20项REMARK清单独立评估了每项合格研究的方法学质量。差异由第三位调查员解决。考虑质量评估的两名调查员之间的一致性率为74.2％。
    　　 REMARK清单由20个项目组成，在已发表的肿瘤标志物预后研究中进行报告，评估研究质量的各个方面，从科学原理和结果解释到研究设计和使用的方法。REMARK中列出的20项每项合格研究的得分为0，1或2，最高得分为40。考虑到REMARK清单尚未开发为评估研究质量的严格工具，因此出国看病网没有使用质量评估将研究排除在荟萃分析之外，而没有根据合格研究的质量来讨论结果。
    　　 这项荟萃分析的第一个令人感兴趣的结果是肿瘤细胞，免疫细胞或两者同时具有的PD-L1阳性率。当IHC的PD-L1蛋白表达大于每个合格研究中使用的阳性阈值时，出国看病网将PD-L1阳性定义为病例。出国看病网使用随机效应模型产生汇总的总体PD-L1表达阳性率和相应的95％置信区间，然后出国看病网计算感兴趣的不同亚组的阳性率：基于IHC标准的乳腺癌亚型[雌激素受体阳性和HER2阴性，HER2阳性和TNBC]，使用的抗体，使用的组织，使用的阳性阈值。如果每个亚组中至少有三项研究，出国看病网将进行合并PD-L1阳性率及其95％CI值的计算。在研究水平的荟萃分析中，对所有子分析均应用了三项研究的相同规则。χ2组统计数据被用来测试子组中汇集率的差异。
    　　 感兴趣的第二个结果是基于事件发生时间变量，无复发生存期和OS的PD-L1阳性预后价值。考虑到这两个终点几乎相同的定义，在荟萃分析中合并了DFS和RFS数据。对于事件发生的时间结果，出国看病网首先进行了荟萃分析，方法是将HR及其错误转换为对数，然后使用逆方差方法转换回HR量表。如果无法从原始出版物中直接提取事件发生时间数据，出国看病网将根据Tierney及其同事描述的方法提取数据。该方法允许使用方差和观察到的减去预期事件的数量的间接计算，根据不同的参数来计算HR。对于每个感兴趣的结果，出国看病网从每项合格研究的单变量和多变量分析中提取了HR。然后，出国看病网通过分别合并单变量和多变量HR来进行荟萃分析。
    　　 出国看病网使用Q统计量评估了研究之间统计异质性的存在，使用I2统计量评估了异质性的程度。出国看病网认为P<0.10或I2值大于50％表示存在很大的异质性。当未观察到实质性异质性时，基于固定效应模型计算合并的HR，而在存在实质性异质性的情况下使用随机效应模型。使用漏斗图定性评估出版偏倚的存在。所有报告的P值都是双向的，显着性设置为P<0.05。使用RevMan5.3和StatsDirect进行统计分析。
    　　 在本研究的第二部分中，出国看病网从可公开获得的转录组数据集中进行了汇总的基因表达分析。从公共数据库或作者的网站检索了超过9,500种原发性乳腺癌的39个基因表达谱数据集。数据集：默克公司。对于数据集STK，使用了有关组织学等级，RFS和OS的公共数据以及有关年龄，肿瘤大小和淋巴结受累的内部数据。对于数据集UPP，使用了公共临床病理数据以及关于RFS和OS的内部数据。为了确保多个数据集之间表达值的可比性，将稳健的线性缩放应用于每个基因，以使表达分位数2.5％和97.5％分别设置为-1和+1。根据PAM50分类器，将每个肿瘤分配为分子固有亚型。由于尚未就正常乳房样亚型的存在达成明确共识，因此该亚型的肿瘤未包括在亚组分析中。此外，由于并非每个数据集都具有关于ER和HER2状态的完整信息，因此根据这两个基因表达值的双峰分布对ESR1和ERBB2状态进行了分类。
    　　 PD-L1mRNA表达水平与无病生存期之间的关联[DFS，可用的远处无转移生存期，RFS或无进展间隔TCGA，如PanCanAtlas研究建议，否则分析OS。拟合单变量和多变量Cox回归模型，将缩放的表达值作为连续变量，并按队列进行分层，并计算未调整和调整后的HR和CI。在多变量Cox回归模型中，对年龄，肿瘤大小，淋巴结受累，组织学分级以及ESR1和ERBB2的表达状态。没有按分子亚型对模型中的ESR1和ERBB2状态进行任何调整。每个METABRIC研究地点被视为独立的队列。除非另有说明，否则所有数据分析均在R/Bioconductor中进行。
    　　 初始搜索确定了4,184个条目，或在重复数据删除后确定了2,745个条目。通过排除标题摘要进行排除，检索了68篇符合条件的研究全文。38项研究符合纳入标准，并纳入荟萃分析。所有符合条件的研究均为回顾性研究。研究质量得分的中位数是25，最高得分为40。在合格的研究中，关于抗体和所用PD-L1阳性率的阈值，研究之间存在很大的异质性。上升期，以及研究人群和乳腺癌亚型。
    　　 肿瘤细胞中总体PD-L1阳性率为24％，免疫细胞中33％和肿瘤细胞和免疫细胞均占25％。TNBC中，肿瘤以及肿瘤细胞和免疫细胞中的PD-L1表达最高。还评估了不同抗体在肿瘤细胞中PD-L1表达方面的性能，Dako28-8克隆产生了最高的合并PD-L1阳性率，为39％。
    　　 肿瘤细胞中PD-L1表达可预示整个乳腺癌人群中较短的DFS。DFS的汇总单变量HR为1.36，具有显着的异质性，因为I2和Q统计量。同样，DFS的汇总多元HR为1.62。此外，在合并的单变量中，肿瘤细胞中PD-L1的表达与总人群中较短的OS有关和多元HRs。通过可视化中每个集合分析的不对称性，探索了潜在的出版物偏倚，即出版物概率与研究结果的统计显着性之间的关联。在总人群以及Luminal，HER2阳性和TNBC亚型的OS汇总分析中，有发表偏倚的证据。总共纳入了包含9,548名患者的39个数据集，用于汇总基因表达分析。关于PD-L1基因表达，临床病理特征以及关于DFS和OS的信息的数据可用性描述。
    　　 通过收集所有有关PD-L1表达在蛋白质和mRNA水平上的预后作用的现有证据，通过这种荟萃分析可以得出一些临床相关的结论，据出国看病网所知，这是该主题上最大的结论。特别是，PD-L1表达率的显着变化取决于研究人群，使用的抗体和阳性阈值，这意味着检测性能驱动的异质性而不是真实表达的测量。这种异质性是在将PD-L1测试标准化并用于日常临床实践之前需要克服的主要障碍。另外，发现基于PD-L1表达的预后根据表达水平和乳腺癌亚型而变化。值得注意的是在试验水平的荟萃分析中，没有研究报告使用免疫检查点抑制剂。结果，在该荟萃分析中报告的蛋白质PD-L1表达的预后价值与其假定的预测价值没有混淆。每种细胞类型和每种乳腺癌亚型PD-L1表达的阳性率汇总，为将来试验的设计和样本量计算提供了重要信息。可以预期，与其他亚型相比，肿瘤和免疫细胞中TNBC中汇集的PD-L1表达更高。这些结果与支持TNBC免疫原性的几条证据相吻合：与其他乳腺癌亚型相比，TNBC中PD-L1mRNA表达更高，已证明肿瘤浸润淋巴细胞在TNBC中含量更高。还与PD-L1表达和疾病的预后归属关系，并在TNBC临床结果已经被证明是在患者的免疫调节基因的表达增加更有利。
    　　 有趣的是，出国看病网的结果表明，各种抗体的性能各不相同，与其他抗体相比，Dako28-8克隆的阳性率最高。这些结果应谨慎解释，因为研究之间患者群体，用于分析的组织以及阳性阈值的差异可能解释了PD-L1表达的差异。乳腺癌的比较研究表明，所测试的抗体之间没有差异，或者Dako28-8克隆的阳性率更高。需要对乳腺癌亚型进行进一步的大规模比较研究。此外，与TMA核心相比，检查整个组织切片可产生更高的阳性率。PD-L1表达的显着空间异质性解释了使用TMA核心对PD-L1表达的低估，并在可行的情况下支持使用整个组织切片。关于PD-L1表达的预后作用，出国看病网的结果证实了先前报道的IHCPD-L1表达在肿瘤细胞中携带的阴性预后价值。考虑到TNBC免疫细胞中PD-L1表达的阳性预后和预测价值，单个标记及其空间表达可以选择具有不同预后的人群，这些人群可以受益于有效但潜在毒性的靶向治疗。实质上，出国看病网的观察结果支持在转移性乳腺癌的治疗算法中将PD-L1检测与ER，PR和HER2一起作为基本标记，并根据免疫检查点的适用性进一步将TNBC分为亚组封锁。另一方面，较高的PD-L1基因表达与改善预后相关，尤其是在基底样乳腺癌中。这种现象是归因于具有免疫活性的TNBC亚组的固有预后好还是归因于免疫功能驱动的化学敏感性提高尚不清楚。该阳性预后值类似于免疫细胞中IHCPD-L1的表达，与其在肿瘤细胞中表达的负预后值相反，表明PD-L1mRNA主要在乳腺癌的免疫微环境中表达，因此支持这一转变。着重于宿主而非PD-L1的肿瘤表达。
    　　 该荟萃分析存在一些需要确认的局限性。首先，对IHCPD-L1表达的荟萃分析是研究级的，而不是个体患者的，由于能够定义研究之间的一致性和结果，因此具有将研究间异质性降至最低的优势。其次，合格研究之间存在大量异质性来源，包括研究人群，所用抗体，阳性测定方法和材料类型的差异。通过统计检验，在大多数汇总分析中证实了异质性的存在。因此，出国看病网使用随机效应模型来纳入由于研究之间的异质性而产生的不确定性。除了，出国看病网试图通过亚组分析评估观察到的异质性，这些亚组分析揭示了标准化测试方法的必要性。但是，由于研究数量有限，无法进行其他可能引起关注的亚组分析，例如使用的每个临界值的预后价值。最后，发布偏差的存在意味着所计算的合并效应可能代表对真实效应的高估。假设发布偏倚的方向更有可能是PD-L1表达与预后之间缺乏关联，则应谨慎地解释这种荟萃分析的证据质量发布偏倚的存在意味着所计算的合并效应可能代表对真实效应的高估。当对来自公共数据集的基因表达数据进行汇总分析时，偏见的局限性和风险也是众所周知的，并得到了很好的描述。总之，这项荟萃分析突出了乳腺癌中蛋白质和mRNA水平上PD-L1表达的变异，临床关联和预后意义，以及根据PD-L1表达水平提供的不同预后信息。显然需要努力进行分析标准化和前瞻性验证，这是由于优化了免疫检查点抑制的使用，可以改善患者管理并改善结果。
 
出国看病概况

海外医疗在国外发展较为成熟，比如在欧美等医疗技术发达国家，很多医院都设有国际病人办公室并配备多语种医学专业翻译人员，就医流程和模式都已相对成熟。在国内，海外医疗虽然还属于新兴行业，但发展势头迅猛，发展潜力巨大，市场前景广阔。
　　 从中国经济发展水平和消费能力预测，未来10年时间，海外医疗市场及其相关产业的市场的巨大潜力，有可能超过数百亿美元。
出国看病适应症
靶向药物
 

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