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PD-L1在乳腺癌中的表达
  • 　　近年来，乳腺癌的治疗取得了长足的进步，导致了个性化和针对性治疗的发展，延迟了疾病的传播，并延长了寿命。然而，仍然需要针对散播性或侵袭性疾病，特别是对于三阴性阴性亚组的新治疗方案，其缺乏靶向治疗方案。在这种情况下，免疫治疗的最新进展给这种治疗形式在BC省可能有效的希望。免疫疗法用的检查点抑制剂在一个范围的肿瘤类型，例如，黑色素瘤和非小细胞肺癌的已经显示出前所未有的临床活性和正在迅速改变肿瘤内科实践。在卑诗省，有关单一疗法的临床试验已证明，PD-L1/PD-1阻滞剂在主要三阴性乳腺癌中具有中等疗效。在大量预处理的患者中，获得的总体缓解率在5％到30％之间变化。无进展生存期和总生存期的中位数时间未报告或较短。不过，部分患者的反应持续时间长。在新辅助治疗中，初步结果表明，PD-1/PD-L1途径和化疗联合阻断后，病理反应率较高。多个试验已经启动，以评估其它抗癌剂和检查点抑制剂的组合，特别是在TNBC。随着免疫疗法的发展，对肿瘤和免疫系统之间相互作用的预后和预测生物标志物的需求也增加了。肿瘤免疫微环境中的PD-L1表达被认为是最可能的候选药物之一。然而，在将PD-L1用作临床实践中的生物标志物之前，还有几个问题有待解决。
    　　 考虑使用免疫检查点抑制剂以及BC免疫微环境的可能预后和预测标志物治疗BC时，越来越明显的是有必要考虑BC的高分子异质性。由于BC是异质性疾病，因此在分子亚型之间，肿瘤免疫微环境的组成可能有所不同，免疫检查点抑制剂的效果也可能有所不同。BC的基因表达谱已鉴定出5个内在亚型，即腔A和B，富含HER2，低claudin和基底样。这些亚型已显示出发生率，预后和对化疗的反应有所不同。肿瘤免疫微环境和免疫相关标志物的预后效果也存在明显差异，其中HER2阳性和基底样/三联阴性亚型通常是免疫相关标志物最明显的预后作用类型。
    　　 由于无论在临床还是研究环境中，大量BC的分子图谱分析通常在经济上或逻辑上都不可行，因此已经开发出免疫组化替代标记作为鉴定内在亚型的手段。IHC和基因表达分类之间存在不一致。发现在3名患者在1不一致在研究的组合分析，包括总共5994个样品。由于大多数评估BC固有亚型中PD-L1表达的研究都使用IHC替代标记进行亚型分析，因此在评估结果时应考虑这种不一致。
    　　 PD-1是一种抑制性表面受体，主要由细胞毒性效应T细胞表达，但也由B细胞，自然杀伤细胞，活化的单核细胞和树突状细胞表达。CD8+细胞毒性T细胞被认为是直接抗肿瘤活性的主要T细胞亚型。PD-1的配体是PD-L1和PD-L2，它们可以由肿瘤细胞表达，也可以由肿瘤微环境中的其他细胞表达，例如肿瘤浸润淋巴细胞，巨噬细胞和成纤维细胞。结合其配体后，PD-1使T细胞的活性降低，并且对异源抗原的反应能力降低。该机制对于防止对正常细胞的自身免疫反应是有益的，但是在肿瘤微环境中，该过程可以导致肿瘤细胞逃避免疫系统的检测和清除。
    　　 据信，在肿瘤细胞中PD-L1表达可以通过致癌过程组成或由活化的肿瘤抗原特异性T细胞诱导产生干扰素。PD-L1的调控极为复杂，PD-L1基因受到干扰素-y的刺激并受到严格调节。在卑诗省，PD-L1转录物表达与干扰素-y和其他炎症基因呈线性相关。因此，PD-L1的表达可以被认为是效应T细胞抗原识别过程中的动态过程。数据表明，可诱导的PD-L1表达对于PD-1/PD-L1途径阻滞的响应可能最重要。在这种情况下，需要的抗肿瘤应答PD-1阳性T细胞与肿瘤抗原特异性的预先存在的存在。在几项研究中，在升高的与PD-L1蛋白/mRNA表达肿瘤相关成分的TIL的水平。提示TIL和肿瘤PD-L1上调之间存在功能联系。
    　　 由于靶向PD-1或PD-L1的抗体是BC中最有前途的免疫治疗策略，因此探索PD-L1在BC中表达的意义非常重要。关于PD-L1作为预后标志物起什么作用，以及其作为PD-1/PD-L1免疫检查点抑制作用的预测性标志物的作用，这个话题尚有争议。对于PD-L1作为预后标志物，许多研究已经发现PD-L1表达和更有利的预后之间的正相关，导致假说PD-L1表达是一个对肿瘤细胞有效免疫反应的迹象。然而，相反的关系也已在几项研究发现。关于PD-L1作为免疫治疗的预测指标，BC的数据仍然很少，但是最近对恶性黑色素瘤或非小细胞肺癌患者的荟萃分析表明，PD-L1的表达之间存在显着相关性和对PD-1/PD-L1封锁的反应。然而，高PD-L1表达并不能保证响应和低或无PD-L1表达不排除应答的可能性。
    　　 由于PD-L1的肿瘤表达被认为是使用免疫检查点抑制剂进行免疫治疗的预测标志物，因此需要就如何解释免疫组织化学染色达成共识或还包括其他阳性细胞类型，以及要使用的临界点。由于在临床/实验用途中的每种抗PD-1和抗PD-L1药物都有其自己的伴随IHC分析，这一事实使情况更加复杂。另外，已经在实验室中开发了几种独立于临床试验的测定方法。然而，没有提及的分析方法被批准作为BC的伴随诊断方法。综上所述，这种多样性可能会降低PD-L1作为研究之间生物标志物的可比性。但是，几项比较BC中IHC的PD-L1抗体的研究主要用于伴随诊断或补充诊断的测定，发现不同测定之间具有良好的一致性，而SP263、28-8和22C3之间的一致性较高，但略有降低一致性对于克隆SP142，其通常污渍比其它测定法更少细胞。这也已在其它器官系统结论，也许使可比性成为一个比人们可能担心的问题更少的问题。与此相符，除durvalumab外，SP263克隆现已获得CE批准用于诊断用pembrolizumab和nivolumab治疗。这项研究的目的是系统地回顾有关原发性BC中PD-L1的表达以及亚型之间表达的变化及其对总生存期，无病生存期和无复发生存期的影响的文献。此外，对于新辅助治疗的研究，出国看病服务网已经综述了PD-L1预测病理完全缓解的能力。
    　　 通过搜索PubMed和EMBASE，可以检索此评价中包含的文章。出国看病服务网使用以下搜索词搜索研究：“PD-L1表达”和“乳腺癌”。资格标准是发表在同行评审期刊上的临床研究，其主要目的是研究人原发性BC中PD-L1的表达。仅在新辅助治疗后研究PD-L1表达的研究被排除在外，除英语以外其他语言的文章也被排除在外，且少于50名患者的研究被排除在外。没有设置研究时间或随访时间的时间限制。阅读标题和相关摘要。检查所选文章的参考文献以获取其他相关信息。所有搜索的最新更新时间为2018年7月。提取了以下数据：研究设计，患者特征，采样格式，免疫组化制造商，IHC评估和截止点方法，亚型分布和临床结局。
    　　 移除重复项后，出国看病服务网的搜索策略产生了245篇文章。其中，有209个标题或摘要被删除。共检索到45篇全文文章，并发现与该研究相关的37篇文章。其中，有31篇与辅助治疗中PD-L1的表达有关，而有6篇文章涉及在新辅助治疗中PD-L1的预测价值。患者号包括64和3916之间变化总共14项研究的注册数种不同的亚型PD-L1表达，10只包括TNBC，一个只包括雌激素受体阳性，HER2阴性患者和6包括BC，未特别指明或没有登记PD-L1表达为亚型。所有研究均使用免疫组织化学进行PD-L1评估，但至少使用了8个不同的IHC克隆。两种最常用的PD-L1抗体是E1L3N克隆和SP142克隆。不同评估策略被使用，一些研究仅注册膜染色为阳性，一些注册了这两个膜和细胞质染色为阳性。也有在其中的细胞进行了评价分歧，而在肿瘤细胞中的所有注册阳性，有的还注册阳性在肿瘤浸润免疫细胞，以及在其它基质细胞的一些也包括阳性。此外，对PD-L1阳性肿瘤使用了不同的临界点，阳性细胞的≥1％至≥50％，而其他的则使用染色强度和阳性肿瘤免疫细胞百分比的综合评分。十六项研究使用了组织微阵列，而十四项使用了完整的组织玻片。两项研究还纳入了术前核心针穿刺活检。使用的其它辅助诊断方法是流式细胞术和mRNA测序数据。所有针对内在亚型注册结果的研究均使用IHC替代标记物进行分类，而没有研究使用基因表达谱。
    　　 患者号包括介于54个180三项研究之间既包括激素受体阳性和阴性和HER2阳性和阴性患者，两个研究只包括TNBC和一个研究包括仅HER2阳性患者。没有关于内在亚型的报道。一项研究使用了多重免疫组化，在同一张载玻片上可以同时评估几种抗体，其他研究则使用常规的IHC。术前所有使用过的CNB和两种都包括术后对肿瘤玻片的评估。新辅助治疗方案均以紫杉烷和蒽环类药物为基础，并为HER2阳性的BC添加抗HER2药物，另一些还添加了卡铂，环磷酰胺和贝伐单抗。没有新辅助免疫疗法的研究。通常，PD-L1在所有亚型中的表达在0％至83％之间变化，大多数研究发现其值低于50％。这包括与总共6527名患者包括3个最大的研究。八项研究中固有亚型研究表达结果管腔A肿瘤2.3和37％之间的范围内;腔B亚型的值是9–46％。PD-L1表达0-33％，为HER-2阳性亚型。对于基底样/BC三阴性，值介于5和％80之间。一项研究区分了三阴性的非基底样和基底样BC，发现这些组的PD-L1阳性率为31％和23％。
    　　 大多数研究中，特别是最大的，发现PD-L1表达和更有利的预后之间的正相关。然而，PD-L1和预后之间的反向关系是由一些作者发现。其他人发现PD-L1表达与预后之间没有相关性。仅当结合其他TIL评分发现PD-L1表达时，才发现与预后相关。在研究中检查PD-L1采取在核心活检表达前处理，6所研究的5发现PD-L1与在单变量分析的PCR增加速率相关联，但在多元分析只有两个研究发现关联。这两项研究的激素受体和HER2阴性患者比例较高，它们也是患者最少的两项研究。研究中所有在多变量分析中发现pCR发生率较高的患者均接受以下治疗方案：紫杉烷和卡铂/蒽环类药物+曲妥珠单抗帕妥珠单抗治疗HER2阳性疾病，或阿霉素+环磷酰胺+紫杉醇。相似的治疗方案在研究中使用的发现在多变量分析PCR的无影响，不同的是没有其他研究调查环磷酰胺。其余研究未发现对pCR的影响或仅对单变量分析有影响。但是有趣的是，没有研究发现PD-L1与pCR的恶化率有关。没有研究发现PD-L1表达对OS或RFS有影响。同样，评估PD-L1表达的方法和临界点差异很大。
    　　 尤其是近年来，关于BC中PD-L1表达的大量科学论文已经发表，从本综述中可以看到，有大量的研究人群被描述得很好，因此可以收集很多研究。TNBC一直是许多研究的重点，因为该患者组被视为最有可能进行免疫治疗的候选人，导致其他大型组的可用证据较少。但是，在出国看病服务网的综述中，一些较大的研究已经研究了某些或所有固有亚型的表达，其中激素受体阳性亚型得到了很好的体现。亚型分析还允许研究频率较低的亚型的表达。但是，不常见的子类型的病例数通常很低，出国看病服务网的审查结果显示研究之间PD-L1表达差异很大。这可能是由于先前提到的PD-L1评估缺乏标准化的结果。在出国看病服务网的研究中，出国看病服务网发现分析肿瘤组织的方法差异很大，这可能会使研究之间的比较不确定。
    　　 不同策略的一个领域是在治疗前的全组织切片与TMA或芯针活检。显示，在一个视野之间，来自一名BC患者的核心活检材料中PD-L1表达水平可能变化多达4倍。肿瘤内异质性也已在其他器官系统中显示出来，例如肺癌，在非小细胞肺癌中，核心针活检与完整肿瘤切片之间的差异高达48％，单个TMA的敏感性为87％。使用TMA的最大优势是可以以降低的成本包括更多的患者，但是出国看病服务网的结果应考虑使用活检材料，TMA或整个组织切片时可比较的表达水平。在出国看病服务网的审查，2选自使用的TMA16项研究的发现>50％PD-L1阳性肿瘤中的所有队列的或在某些亚型，而6出来的14项研究使用全肿瘤切片中发现的相同。关于分析了哪些区室，无论是细胞质染色还是仅膜染色都被认为是阳性的，并且使用了哪个分界点，出国看病服务网的研究也存在很大差异。这些方法上的差异可能会使研究之间的比较不确定。
    　　 同样，PD-L1表达对预后的影响尚不清楚，因为一些研究显示与预后成反比关系，而另一些则显示相反，有些仅在三阴性或ER阴性子集中显示作用。这表明其他因素可能会影响PD-L1表达的预后效果。两项研究发现，在高TIL计数的情况下，PD-L1具有预后性，提示PD-L1表达对于高TIL和低TIL病例可能具有不同的预后意义。另一个问题是原发性肿瘤和转移灶之间的表达差异，该主题仅在少数出版物中涉及。在原发性肿瘤和转移瘤中，PD-L1表达具有94％的保真度。然而，他们和其他人也已经表明，转移，而不管原发肿瘤的存在负表达PD-L1，反之亦然。这些表达上的差异可能会导致PD-L1在原发肿瘤的预后效果中发现差异，并导致需要考虑哪些组织与转移环境中的测试相关。
    　　 因此，可能有必要在PD-L1的评估中包括其他参数作为预后和预测因素。多因素方法可包括表征肿瘤免疫微环境，包括TILCD8+T细胞，调节性T细胞以及已知影响肿瘤/免疫相互作用的其他细胞类型的密度。此外，TIL/CD8+T细胞与表达PD-L1的肿瘤细胞的接近度也被认为是一个相关因素。其他候选者可能是肿瘤突变负担，PD-1和PD-L2表达以及免疫检查点的其他生物标记物的共表达。此外，若干较新的研究正在寻找基因的表达谱和与PD-L1表达的影响微小RNA表达理解这种生物标志物在肿瘤和免疫细胞的表达潜在机制。在这一领域的进一步了解将可能更好地理解生物标志物的表达及其对治疗敏感性和预后的影响。
    　　 出国看病服务网还观察了术前核心针穿刺活检中PD-L1的表达，将其作为接受新辅助治疗的患者的预测因素。虽然只有两项研究发现PD-L1表达可预测治疗效果，但有几项研究在单变量分析中发现效果。这可能是由于PD-L1与已知的可预测治疗结果的其他变量相关，例如更具攻击性的表型和三阴性状态。然而，在新辅助环境中研究PD-L1表达的mRNA表达时，在单变量和多变量分析中还发现PD-L1与较高的pCR率相关。调查此方面的研究通常只包含较少的患者。更大的研究将允许亚组分析和出国看病服务网对本次审查的结果进行验证。结合新辅助免疫疗法评估PD-L1表达的研究尚待开展，但有趣的是，在这种情况下PD-L1的预测价值是否可能有意义。
    　　 考虑到目前的证据，出国看病服务网认为评估PD-L1的最合理方法必须是结合临床证据以及PD-L1激活和作用背后的生物学机制的最新知识。鉴于此，出国看病服务网将遵循的一些研究的策略，在出国看病服务网的审查，其中包括最大的，并分别报告肿瘤细胞和免疫细胞的膜染色。这将允许分别和一起对两种类型的表达进行预后评估，这可能在将来成为重要因素。尤其是考虑到IMpassion130研究的最新报道结果。在此，PD-L1抑制剂atezolizumab与nab-紫杉醇的组合主要在PD-L1阳性亚组中显示出作用，其中大多数仅对免疫细胞呈PD-L1阳性，而不对肿瘤细胞呈阳性SP142。在未来的研究中，PD-L1IHC克隆最合理的选择似乎是始终获得可比结果的FDA批准的三个克隆之一。但是，由于现在每个检查点抑制剂都有自己的同伴PD-L1IHC克隆，目前的状况是，PD-L1克隆的选择最终可能会受到哪些检查点抑制剂在临床试验中显示作用的指导要多于实际上哪个克隆显示最多。一致的结果。出国看病服务网还相信，如果可能的话，报告PD-L1阳性的肿瘤/免疫细胞的百分比将是有益的，因为这将允许调查PD-L1阳性的最佳临界点在预后或预测中设置。
    　　 随着免疫疗法的出现以及希望能够为以前缺乏靶向疗法的许多癌症形式提供治疗选择的希望，与肿瘤-免疫相互作用相关的预后和预测性生物标志物的兴趣急剧增加。但是，在PD-L1表达可用作可靠的生物标记之前，仍然存在许多问题。要使临床研究具有可比性，就诊断策略达成共识至关重要。在这种情况下，对PD-L1表达的生物学过程及其与肿瘤免疫微环境中其他因素相互作用的生物过程的进一步了解将是有用的，因为这将为出国看病服务网建立统一方法提供更科学的基础。该领域的进一步知识很重要，因为希望PD-L1将成为检查点抑制剂治疗的预测生物标志物，使临床医生能够选择相关患者进行治疗，并使其他患者免受免疫疗法的副作用。
 
出国看病概况

海外医疗在国外发展较为成熟，比如在欧美等医疗技术发达国家，很多医院都设有国际病人办公室并配备多语种医学专业翻译人员，就医流程和模式都已相对成熟。在国内，海外医疗虽然还属于新兴行业，但发展势头迅猛，发展潜力巨大，市场前景广阔。
　　 从中国经济发展水平和消费能力预测，未来10年时间，海外医疗市场及其相关产业的市场的巨大潜力，有可能超过数百亿美元。
出国看病适应症
靶向药物
 

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