出国看病
 
高风险乳腺癌患者
  • 　　下一代测序技术允许以具有成本效益的方式同时对多个基因进行测序，从而增加了检测变异的可能性。这项技术突破使商业化的针对乳腺癌易感性的基因面板检测进入临床实践，并有望实现个性化护理。自从二十年前的发现以来，BRCA1和BRCA2的突变导致遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征，并以常染色体显性遗传在遗传模式上，针对这些基因的研究很多。现在有证据表明，适应于这一高危人群的筛查和预防措施可以降低与癌症相关的死亡率。此后发现了几种乳腺癌易感基因。其中一些已被证实会增加患乳腺癌的风险，因此需要采取广泛的临床措施。这些基因与BRCA1和BRCA2一起构成所有基因面板的核心。TP53，STK11，PTEN和CDH1的突变已得到很好的研究，并易患李弗劳曼尼综合征，Peutz-Jeghers综合征，考登病和遗传性弥漫性胃癌。还确定了PALB2变体具有很高的渗透性使用可靠的终生乳腺癌风险估算值。ATM，CHEK2，NBN和NF1被认为仅会适度增加风险，只有CHEK2在固有风险估计中表现出可接受的置信度。许多其他药物被怀疑会增加患乳腺癌卵巢癌的风险，但鉴于其低的外用率，极少的患病率研究之间的结果差异，仍需要确认。
    　　 属于该类别的基因，例如RAD51C，RAD51D，BRIP1，面板中通常包含BARD1，MRE11A，FANCM，RECQL，MLH1，MSH2，MSH6和PMS2。然而，将这种基因添加到基因面板中的临床产量需要提高，这有两个主要原因。与这些基因相关的癌症风险估计是未知的，或者充其量是模糊的。这是最近在一个突出的荟萃分析认为，以获得与癌症相关的风险更稳健的估计丧失功能的突变在ATM，PALB2，CHEK2，NBN，BRIP1和RAD50。为3.2蛋白变体截断计算汇集的比值比ATM为，3.3CHEK2用于和21.4PALB2。但是，他们缺乏有关NBN，BRIP1和RAD50的足够数据。其次，与致病性变体相比，这些方法产生的未知意义变体远远多于病原体变体。
    　　 VUSs的问题并未通过报告对高风险乳腺癌患者进行基因面板测试的结果进行系统地研究。这项系统评价的主要目的是评估在认为罹患乳腺癌的高风险人群中进行基因面板检测时PV和VUS的患病率。这将使您对该问题的严重性和常规测试BRCA1和BRCA2之外的突变的存在的益处有所了解。用于该系统评价和荟萃分析的方法遵循PRISMA-P建立的准则。协议编写过程中使用了Cochrane的手册。出国看病网首先广泛搜索涉及高风险乳腺癌患者中PV存在的出版物。该搜索是在保留英国文学的Medline上进行的。查询的术语是MeSH和自由术语的组合：ANDANDAND。
    　　 随后，出国看病网专注于专门针对诊断为患有乳腺癌的家族病史或患有双侧乳腺癌的乳腺癌女性种系DNA进行基因面板测试的研究，并报告了精确标准所定义的PV的存在和VUS的存在。然后，出国看病网浏览了所有选定研究的参考文献和相关评论，以找出缺失的研究。为避免丢失数据，还考虑了美国医学肿瘤学会或欧洲医学肿瘤学会引用的会议摘要，但仅在文献中发表时才保留。首先根据标题和摘要对研究进行了综述，随后更精确地通过了全文阅读，并遵循了以下预定标准：关于人群，出国看病网仅针对男性乳腺癌，散发性乳腺癌，没有家族史的早发性乳腺癌，或双侧乳腺癌。关于干预措施，出国看病网排除了仅测试BRCA1或BRCA2，仅分析体细胞DNA，未定义被认为具有致病性的变体，未报告VUS或未考虑特定变体的病例报告的研究。该研究由两名评价员独立评估。评论者之间的分歧通过讨论得以解决。
    　　 数据由两名审阅者独立提取。评论者之间的分歧通过讨论得以解决。预先计划的摘录汇总了每项研究的以下信息：1）有关人群：选择受试者的标准，病例总数，年龄，种族，乳腺癌亚型，相关的先前基因检测结果，以及2）关于干预措施：测序基因的数量和名称，PV计数，VUS计数，用于对变异进行分类的数据库类型以及研究类型。在每个选定的研究中，仅考虑已知或高度怀疑的易感基因。该基因清单是在数据提取之前设计的。研究数据使用REDCap电子数据捕获工具进行收集和管理，从而允许两次输入数据以确保高质量的数据。
    　　 该数据库是从REDCap中提取的，以便在SAS软件中进行分析。所有统计分析都是预先计划好的。使用PRISMA-P指南推荐的标准方法。原始数据用于计算每个出版物以及每个基因和每个患者在全球范围内PV和VUS的存在百分比。根据logit逼近估计发布的95％置信区间。同样，使用带有对数分布数据的logit链接的广义线性模型，估计PV和VUS的全球存在量。基于广义线性模型比较了具有PVs或VUSs的基因或患者的比例，出版物为随机效应，突变的性质为固定效应。对于每个考虑的基因，通过卡方检验检测所选研究之间的异质性。观察研究的方法学质量可能难以评估。出国看病网使用经过验证的Downs＆Black清单进行非随机研究。出国看病网还针对案例系列使用了经过验证的质量评估工具的个人版本，该版本已提前适应了该系统评价。该个性化版本由涉及七个不同领域的16个预选项目组成，涉及研究目标，研究人群，干预措施，结果测量，统计分析，结果，结论，竞争性利益和支持来源的标准。
    　　 在考虑的602种出版物中，只有4种满足出国看病网的纳入标准。这些出版物以第一作者的名字进一步引用，另外还有Tung出版物的同类研究，因为它包括在一个手稿中出版的两个独立的同类研究。研究包括来自高危家庭的1870名乳腺癌患者，其中402名先前BRCA1和BRCA2呈阴性。允许从具有个人乳腺癌史和高危家庭的患者亚组中获得必要的数据。有关患者年龄的信息，尽管计划最初收集，但无法在所选出版物中检索到。在全球范围内，高加索族裔是最常见的患者，队列仅由亚洲患者组成。关于阿什肯纳兹犹太人遗产的信息仅存在于一份出版物中。在这四个出版物之间，测序方法在全球范围内是相似的：所有方法均在HiSeq或MiSeq测序仪上进行，使用与人类基因组GRCh37/Hg19版本对齐的配对末端测序读数。学术和商业实验室之间的合作有两个出版物。在剩下的两个中，所有作者都是学者。
    　　 汇总了每个出版物中PV和VUS的提取原始数据。基于这些，出国看病网估计每个基因携带PV的概率为55％26％–81％，携带VUS的概率为91％。这种差异具有统计学意义。除出版物外，携带VUS的基因数量多于携带PV的基因数量。这种差异随着面板尺寸的增加而增加。一份出版物没有提供信息来提取至少有一个PV或一个VUS的患者人数。考虑到其余出版物的患者，每位患者携带PV或VUS的估计概率分别为8％和23％。该差异在统计学上也很显着。但是，与按基因进行分析相比，面板的大小似乎与差异的大小无关。
    　　 对于下游分析，仅考虑携带至少一个PVVUS的基因。为了增加效应大小，失配修复基因MLH1，MSH2，MSH6，PMS2被视为一个实体。此外，通常会为MMR缺陷患者提供统一的癌症监测和预防建议。因此，基因清单减少为ATM，BRCA1，BRCA2，CDH1，CHEK2，MMR基因，MRE11A，PALB2，PTEN和TP53。有关每个出版物的数据可在表S5中找到。Maxwell的出版物缺乏患者信息，无法进行部分分析。因此，汇总了每个基因的数据。如预期的那样，BRCA1，BRCA2，CHEK2和PALB2是携带PV最频繁的基因，其中BRCA1和BRCA2占PV的72％。这突显了其余基因中PV的稀有性，被测患者中每个基因的PV均<0.7％。对于每个基因，每个患者的VUS数量分布更均匀，只有MRE11A在少于1％的测试患者中表现出VUS。为了获得对≥1PV或VUS被检测到的患者的概率的更可靠的汇总估计，出国看病网仅考虑了以下基因对信息建模存在于至少三个基因面板中。这证实了与使用PV相比，使用VUS进行检测的可能性更高。
    　　 在836个被考虑的VUS中，只有565个被发现。报告了八十四次VUS不止一次。其中，在2或3个队列中发现了43个。超过3个队列中没有VUS。出国看病网根据卡方检验评估了出版物之间的异质性。统计测试显示，在携带PV的基因百分比方面，不同基因面板之间存在异质性。但是，对于使用VUS检测到的基因百分比，未显示出异质性。对于≥1VUS或PV的患者百分比，观察到的考虑基因之间存在差异。对于PV和VUS，核心基因BRCA1，BRCA2和CHEK2均未观察到异质性。对于ATM，VUS评估存在重大异质性，而PV评估则不存在异质性，PALB2，TP53和MMR基因。根据建议，未考虑出版偏倚，因为考虑的出版物少于10个。
    　　 根据经过验证的DownsandBlack清单总结了偏倚评估的风险。不同的研究是同质的，并具有良好的报告质量和外部有效性。由于研究类型的不同，内部有效性无法得到充分评估或显得微弱。使用出国看病网个人改编的Moga质量评估工具版本进行案例系列研究，针对所选手稿的质量对涉及七个不同领域的16个预选质量标准进行了评估。为了研究的目的，所有出版物都符合质量标准。对于研究人群，所有出版物均符合所有质量标准，只有一项。对于干预，结果测量和统计分析，所有出版物均符合所有质量标准。对于“结果和结论”，没有达到“作为对照的参考人群”标准，但满足了其他质量标准。对于“竞争利益和支持来源”，没有报告有关竞争利益和支持来源的信息，或者有商业公司参与了该研究。在这方面，只有一项研究符合两项质量标准。
    　　 出国看病网进行了系统的综述，目的是对被认为具有乳腺癌高风险的人群进行基因面板检测时，全面评估PV和VUS的患病率，并在临床文献中对VUS结果的报道不足提供见解。在602个已确定的记录中，只有4个研究了定义明确的高危乳腺癌病例，并报告了PV和VUS数据。满足人口标准的出版物中，只有不到10％的出版物发布了VUS数据。通过数据汇总，出国看病网估计目前每个基因携带VUS的可能性显着高于携带PV的可能性。造成这种情况的主要原因是，从历史上看，只有少数基因从该群体的广泛测序中受益。致病性，因此目前被认为是未知的。总共在23％的患者中发现了VUS，而只有8％的患者携带了PV。随着面板中包含的基因数量增加，这些差异显得更加明显。在多个队列中仅报告了少数VUS。对于这些变体，汇总几个队列的数据可以帮助评估它们的真实临床意义。
    　　 BRCA1和BRCA2是携带超过70％PV的基因。另外两个经过充分研究的乳腺癌易感性基因CHEK2和PALB2占了另外15％。考虑VUS时，再也找不到这种基因之间的清晰界限。随后，仅BRCA1和BRCA2的VUS/PV比<1，而PALB2和CHEK2的VUS/PV比最接近1。因此，以前用单基因方法筛选的基因之外的基因，但目前包括在面板中的基因，与通过PV相比，被VUS检测的可能性更高。在帮助临床决策的可能性上，这转化为负面的风险收益平衡。
    　　 出版物之间的异质性是对出国看病网系统评价的观察到的效应大小的计算的限制。它还演示了已知的知识和仍需要更详细研究的内容。关于在广泛人群中研究的历史上众所周知的基因BRCA1，BRCA2和CHEK2，变体分类显得更加同质。众所周知，PALB2，TP53，ATM和MMR基因的致病性变异易患乳腺癌和胰腺癌，Li-Fraumeni综合征，共济失调-毛细血管扩张综合征和Lynch综合征。这些出版物中PV在这些基因中的百分比似乎是均匀的。这指向不同遗传中心将变体等同分类为PV。相反，VUS的异质性导致了这些基因，而其余基因的整体结果则是仍然模糊其分类的观点。筛查种群的差异也解释了部分异质性，因为稀有变异体倾向于聚集在特定种群中。
    　　 基因面板应被视为收集越来越多的遗传数据的绝佳机会。鉴于难以正确解释和分类最近发现的基因中的大多数变体，在常规临床报告中仅应提及成熟的乳腺癌易感性基因。其余基因的所有变体，无论是PV还是VUS，都应在大型研究开放存取数据库中汇总，并且仅在风险估计和变体分类均变得明显时才加入临床有用的基因列表。这一点变得越来越重要，因为基因面板现在不仅用于检测疾病的遗传易感性，而且也越来越多地用于揭示疾病的目的。体细胞突变预测对个性化治疗的反应。几乎所有这些面板都包含对种系水平有影响的基因。出国看病网可以怀疑在这些基因中发现的VUS数量会急剧增加，这与由于驱动肿瘤发生的基因组不稳定性而导致的体细胞突变有关。这项系统评价强调了大多数针对高危乳腺癌家庭的基因面板研究中缺乏VUS报告。在用于高风险乳腺癌患者的面板中，检测VUS的概率明显高于检测PV的概率。如计算出的VUS/PV比值所示，就帮助临床决策的可能性而言，只有BRCA1和BRCA2似乎显示出正的风险-收益平衡。在即将进行的研究中系统的VUS评估以及将其纳入开放获取数据库中，可能会逐渐扭转其余乳腺癌易感基因的趋势。
 
出国看病概况

海外医疗在国外发展较为成熟，比如在欧美等医疗技术发达国家，很多医院都设有国际病人办公室并配备多语种医学专业翻译人员，就医流程和模式都已相对成熟。在国内，海外医疗虽然还属于新兴行业，但发展势头迅猛，发展潜力巨大，市场前景广阔。
　　 从中国经济发展水平和消费能力预测，未来10年时间，海外医疗市场及其相关产业的市场的巨大潜力，有可能超过数百亿美元。
出国看病适应症
靶向药物
 

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