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脑胶质瘤是中枢神经系统原发性恶性肿瘤
  • 　　脑胶质瘤是中枢神经系统原发性恶性肿瘤。根据WHO的分类，神经胶质瘤分为四个等级，III和IV级神经胶质瘤是预后较差的高级神经胶质瘤。过度的血管生成和充足的血液供应导致高级神经胶质瘤的快速增殖和侵袭。因此，靶向血管生成可以产生有效的抗神经胶质瘤疗法。受体酪氨酸激酶抑制剂和重组人源化单克隆抗体已在各种癌症中得到广泛研究。贝伐单抗对神经胶质瘤患者的无进展生存期略有贡献，但对总体生存期的贡献不大。几个临床前研究推测血管生成拟态有助于抗血管生成治疗电阻。在1999年作为一种现象，其中侵略性肿瘤细胞模仿血管内皮细胞形成富含细胞外基质成分的胚胎血管生成网络，血细胞可以通过该网络运输。VM在许多实体瘤，包括黑素瘤，头颈癌，乳腺癌和肝细胞癌发生。先前在2005年报道了神经胶质瘤中的VM。研究报告说，VM促进肿瘤细胞的侵袭和转移，可怜的预测临床结果。
    　　 肿瘤细胞，基质细胞和E厘米之间的动态相互作用对于神经胶质瘤的进展至关重要。层粘连蛋白411的过表达与GBM患者的生存期较短有关，其耗竭可增加宿主动物的生存期。整联蛋白参与转化生长因子-B的激活并促进侵袭性，血管生成，并维持癌细胞的干性。生腱蛋白C，一个E厘米蛋白中，病理条件下如损伤和炎症和肿瘤下过表达。TNC支持肿瘤细胞的增殖和迁移，并与神经胶质瘤中较短的无病时间相关。TNC促进神经胶质瘤细胞的侵袭并抑制肿瘤的增殖。跨国公司通过激活NOTCH信号促进人脑肿瘤启动细胞的生长。TNC在增生性糖尿病视网膜病变中发挥促血管生成作用;然而，尚不清楚TNC是否参与胶质瘤的VM形成。这项研究旨在调查TNC在VM形成中的作用以及TNC敲除对神经胶质瘤VM的影响。
    　　 出国看病服务机构发现，从2001年至2016年在癌症中心接受书面知情同意的情况下接受手术的患者中，获得了五十份胶质母细胞瘤标本和一个组织阵列。肿瘤由经验丰富的病理学家进行病理诊断。患者的总生存期定义为从手术当天到死亡的时间。最新的随访数据已于2017年12月31日更新。根据指南进行了实验，并获得了SYSUCC道德委员会的批准。U251和U373细胞系由肿瘤学国家重点实验室提供。A172，U138，LNZ308和正常星形胶质细胞系获自香港理工大学卫生技术与信息学系。所有这些细胞系均在6个月内通过STR分析进行了验证。在补充了胎牛血清，星形胶质细胞生长补充剂和青霉素/链霉素的星形胶质细胞培养基中培养星形胶质细胞。纯化的人腱糖蛋白-c蛋白购自EMD/Millipore。
    　　 通过在包含229例患者样本的组织微阵列上进行IHC染色，对TNC在神经胶质瘤细胞中的表达进行定量。TNC在高度神经胶质瘤中明显上调，而不是在低度神经胶质瘤中，并且与不良预后显着相关，与Sun的结果一致ONCOMINE数据库中的“大脑统计”队列显示，TNCmRNA的表达随神经胶质瘤级别的升高而上调。分析TNC之间的关联基于TCGA脑统计数据集的mRNA水平和患者预后表明，与低TNCmRNA水平相比，高TNCmRNA水平与不良预后相关。此后，评估50GBM样品中的TNC表达，VM血管和内皮血管。阴性TNC染色，阳性TNC染色以及VM和内皮血管的典型形态。结果表明有34％的样本是VM阳性，有54％的样本为TNC阳性，而VM阳性样品中88％为TNC阳性。多变量Cox回归分析揭示，TNC表达显著与VM形成相关，但不与年龄，肿瘤大小，或者性别。Kaplan–Meier分析表明，与TNC表达增加，VM阳性或两者兼有的GBM患者 相比，没有任何一个或两个特征的GBM患者具有较短的生存时间。结果表明TNC表达水平与神经胶质瘤等级和VM形成相关，并可能预示神经胶质瘤患者的不良预后。
    　　 为了阐明TNC在VM形成中的作用，在体外评估神经胶质瘤细胞中VM的形成。在本文使用的五种神经胶质瘤细胞系中，U251和A172细胞形成典型的闭合圆形VM结构，而U138，U373和LNZ308细胞仅形成开放分支结构。如预期的那样，根据VM的形成能力，TNC在U251和A172细胞中上调，但在U138，U373和LNZ308细胞中下调。还评估来自胶质瘤患者的四个原代培养的低传代神经胶质瘤细胞的VM形成能力。具有高TNC表达的神经胶质瘤细胞形成更封闭的圆形VM结构，反之亦然。为了进一步确认TNC在VM形成中的作用，在U138，U373和LNZ308细胞的悬浮液中外源补充了TNC，并对细胞进行了三维培养。八小时后，TNC处理的VM的形成明显大于未处理的细胞，表明TNC参与了胶质瘤细胞系的VM形成。
    　　 为了确定TNC在VM形成中的确切作用，用两个特定的shRNA序列敲低了U251和A172细胞中的TNC，并控制了shRNA。在U251和A172细胞中成功敲除TNC，并且在这些细胞中VM显着降低。用外源TNC处理TNC组合细胞后，VM形成归一化至基线水平。在TNC敲低后，带有U251细胞皮下异种移植的小鼠中的神经胶质瘤生长受到显着抑制。原位动物模型还显示，TNC敲低后注射U251细胞的小鼠存活时间更长。异种移植脑标本的组织学分析表明，植入后25天，TNC敲除后肿瘤体积显着减少。此外，VM在异种移植U251组织在SH被显著降低＃1和sh＃2基团与该shNC组。因此，数据支持TNC参与胶质瘤细胞VM形成的假说。
    　　 VM的形成与肿瘤细胞的增殖，侵袭和迁移密切相关。因此，调查TNC在神经胶质瘤细胞中的详细作用。从第4代开始，TNC组合U251和A172细胞的增殖明显低于对照细胞。此外，TNC敲低诱导U251和A172细胞的G2/M阻滞。用于研究TNC对细胞侵袭和迁移的影响的Transwell和伤口愈合试验表明，在TNC敲除后，细胞侵袭和迁移均显着降低。此外，TNC-nockdown细胞的伤口愈合率显着降低。鉴于基质来源的TNC通过减少凋亡并诱导癌细胞的细胞可塑性来增加转移，然后研究敲低TNC是否诱导了神经胶质瘤细胞的凋亡。TNC敲低增加了U251和A172胶质瘤细胞中的膜联蛋白V阳性细胞。结果表明TNC参与神经胶质瘤细胞的细胞增殖，细胞周期进程，侵袭和迁移。VM形成涉及许多因素，包括VE-钙粘蛋白，扭曲，VEGFR2，Akt和毫米P2/9。在此，在TNC敲低细胞中毫米P2和毫米P9mRNA被显着下调。由于毫米P2和毫米P9是Akt的重要下游效应子，因此，TNC敲低削弱了Ser和Thr处的Akt磷酸化，并下调了毫米P2和毫米P9。明胶酶谱证实，TNC-nockdown细胞的培养上清液中的毫米P2和毫米P9活性降低。对U251皮下和颅内异种移植组织的IHC分析表明，Ser处的Akt磷酸化以及毫米P2和毫米P9的表达均降低。这些数据表明TNC组合式降低Akt磷酸化和毫米P2/9活性。
    　　 为了确定Akt磷酸化介导C57BL表达和VM形成，使用高度选择性的小分子抑制剂MK-2206来阻断Akt1，Akt2和Akt3的磷酸化。如所预期的，当暴露于0、5、10和20uM的MK-220624小时后，U251和A172细胞中的VM呈剂量依赖性逐渐降低。此外，在以2、4和8u毫米K-2206处理24小时的细胞中，在Ser和Thr残基处的Akt磷酸化以及毫米P2和毫米P9被下调。MK-2206处理后的明胶酶谱显示毫米P2和毫米P9活性降低。救援测定显示，Akt的两个Akt磷酸都在sh＃2组的Thr和残基以及毫米P2和毫米P9表达水平在用外源TNC处理后增加，而在10uM的MK-2206处理24小时后降低。如预期的那样，VM形成测定显示出与拯救测定一致的结果。数据表明，MK-2206处理可降低Akt磷酸化和毫米P2/9活性，从而进一步减少VM的形成，表明Akt/C57BL轴参与TNC调节的VM形成。
    　　 高度神经胶质瘤的特征在于高度血管化的肿瘤。抗血管生成治疗可能是针对高级神经胶质瘤患者的新方法。1971年提出肿瘤血管生成理论。GBM中常见的基因改变，如表皮生长因子受体及其突变体EGFRVIII的扩增，可促进GBM中的血管生成，这暗示着内皮血管在GBM发展中的重要作用。但是，肿瘤细胞衍生的模式可能在肿瘤发生中起至关重要的作用，并有助于抗血管生成治疗。贝伐单抗消除了内皮细胞驱动的血管生成，但没有VM形成。虚拟机形成的机制尚不清楚。在1999年发现TNC促进神经胶质瘤细胞形成VM，这进一步表明TNC在神经胶质瘤发病机理中的重要作用。
    　　 目前的结果证实TNC在神经胶质瘤组织中，特别是在GBM组织中的表达上调，并显示34％的样本为VM阳性，如先前报道。评估神经胶质瘤细胞系和低代原代培养的神经胶质瘤细胞中的VM形成，并发现TNC表达水平与VM形成能力相关。外源性TNC促进神经胶质瘤细胞形成VM，从而表明TNC和VM形成之间存在直接相互作用。此外，TNC敲低减少了体内和体外的VM形成。肿瘤细胞的增殖，侵袭性和迁移对于VM的形成至关重要。同时，细胞生长，侵袭和迁移被抑制TNC击倒。此外，TNC敲低显着诱导神经胶质瘤细胞G2/M逮捕和凋亡细胞死亡。在TNC敲低后评估U251和A172细胞中的VM标记显示毫米P2和毫米P9mRNA显着下调。毫米P2和毫米P9是Akt的重要下游效应子，有助于VM形成。调查ANC磷酸化和毫米P2/9下调的减少后TNC是否损害了胶质瘤细胞中VM的形成。实际上，TNC敲低可降低Ser和Thr残基处的Akt磷酸化，并下调毫米P2/9。此外，MK-2206用于抑制Ser和Thr处的Akt磷酸化残基;因此，VM以剂量依赖性方式降低。证明TNC通过激活Akt磷酸化并诱导C57BL表达来促进VM的形成。细胞外蛋白TNC激活Akt磷酸化，然后刺激C57BL的表达，从而进一步促进VM的形成。TNC组合式降低Akt磷酸化和C57BL表达，以及下游VM形成。同样，小分子抑制剂MK-2206会减弱Akt磷酸化，从而降低C57BL的表达和VM的形成。总之，结果表明TNC促进神经胶质瘤中VM的形成，从而潜在地促进了抗血管生成的治疗抗性。Akt/C57BL轴可能会调节神经胶质瘤中VM的形成。因此，靶向TNC表达是抑制神经胶质瘤中VM形成并降低抗血管生成治疗抗性的潜在有用方法。
 
出国看病概况

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　　 从中国经济发展水平和消费能力预测，未来10年时间，海外医疗市场及其相关产业的市场的巨大潜力，有可能超过数百亿美元。
出国看病适应症
靶向药物
 

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