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延长胶质母细胞瘤的存活
  • 　　胶质母细胞瘤仍然是治疗效果最差的癌症之一。了解这种致命疾病的基本生物学原理并研究治疗GBM的新药理学目标至关重要。这项研究的目的是确定TPN的N端截短亚型Np73的表达升高的生物学后果，并评估其下游介导物血管生成素1/内膜内皮细胞激酶2的靶向作用通过在GBM中使用高效，口服有效的小分子抑制剂来控制轴。GBM是高度血管性和致命性脑肿瘤，诊断后中位生存期为15个月。传统的治疗方式已被证明是无效的。因此，迫切需要新的疗法。ANGPT1信号通路已成为治疗干预的潜在靶标。这项研究确定了Np73通过依赖Tie2信号的自分泌和旁分泌途径驱动GBM发病机理。临床前研究表明，瑞巴司替尼抑制Tie2受体可减少肿瘤的生长并延长生存期。总的来说，结果支持Tie2抑制可改善肿瘤反应，并启动针对瑞格替尼或类似疗法治疗高级别神经胶质瘤患者的临床试验。
    　　 蛋白质73是转录因子p53家族的成员，并且包含该蛋白质的2个主要同工型：反式激活和deltaN。通常，TAp73亚型在调节细胞凋亡，衰老和基因组稳定性方面与p53类似，而Np73表达与多种癌症和肿瘤发生有关，与TAp73相比，Np73通过p53依赖性和p53依赖性机制促进神经元存活。随后对Np73缺陷小鼠模型的研究证实，Np73表达是神经元存活和预防神经变性所必需的。这些结果表明，主要的p73亚型之间的相互作用和由此产生的生物学影响可能比以前预期的要复杂得多。重要的是，观察结果提示Np73在神经发生中的关键作用，并暗示对该亚型的精确调节对其神经保护功能至关重要。
    　　 分泌的糖蛋白血管生成素1属于血管生成素家族，在血管发育和血管生成中起重要作用。ANGPT1具有激活内膜内皮细胞激酶2的独特属性。激活后，内皮细胞上的Tie2会通过募集周围的间充质细胞并促进其向血管平滑肌细胞的分化来激活其他几个效应子，从而增强新血管的稳定性。ANGPT1在高级神经胶质瘤中过表达，并已显示可通过诱导血管发芽而促进成胶质细胞瘤血管生成。尽管其受体Tie2在血管内皮和造血干细胞上优先表达，但研究表明Tie2信号转导也以旁分泌和自分泌的方式直接作用于包括神经胶质瘤在内的癌细胞。增加在许多人类肿瘤，包括GBM的的新脉管系统中发现的Tie2的水平。尽管如此，机构驱动升高ANGPT1和Tie2的表达水平在这些肿瘤在很大程度上仍然不清楚。在这里与正常组织相比，GBM中的Np73表达升高。Np73与ETS结合元件上的E26转化特异性原癌基因2形成复合物，并通过直接增加ANGPT1和Tie2的表达在GBM血管生成中发挥关键作用。出国看病网服务机构证明GBM中特定短发夹RNA对Np73的抑制作用降低了肿瘤的生长并提高了生存率。探讨羊膜，一种选择性的小分子Tie2激酶抑制剂，在原位小鼠神经胶质瘤模型中对肿瘤生长，血管生成和存活的抑制作用。确定瑞巴替尼治疗可显着抑制肿瘤血管形成，减少已建立肿瘤的生长并延长生存期。
    　　 GBM细胞系丹佛脑肿瘤研究小组-05MG，SJGBM2，CHLA-200和AM38在补充了15％胎牛血清的罗斯威尔公园纪念学院1640培养基中培养。如先前所述培养来自7个临床样品的神经胶质瘤球培养物。儿科异种移植GBM肿瘤惠赠由PeterJ.霍顿提供。其他详细信息在补充方法中描述。在裂解溶液中收获细胞并进行蛋白质印迹。用一抗探测膜并按照补充方法中的描述进行显影。为了进行免疫沉淀，将SJGBM2-Np73细胞的蛋白质提取物与小鼠单克隆p73或与免疫球蛋白G1抗体一起孵育，其中包括50uLDynabeadsProteinG4℃。随后，如ThermoFisherScientific的方案中所述进行IP，并使用兔多克隆Ets-2抗体通过蛋白质印迹法检测ETS2结合。如Addgene的pLKO.1方案中所述，生成慢病毒构建体和高滴度慢病毒原种。从Dharmacon购买靶向ETS1或ETS2的小干扰RNA。包括质粒和克隆的详细描述可以在补充方法中找到。
    　　 如补充方法所述，通过Alamarblue定量活细胞，并在甲基纤维素培养基中评估细胞集落形成的能力。使用TaqManUniversalMastermix在ABIPrism7900HT序列检测系统上进行定量逆转录PCR。根据制造商的说明书进行染色质免疫沉淀测定。对于顺序ChIP分析，使用抗p73的抗体对SJGBM2-Np73细胞的交联染色质进行免疫沉淀。补充方法中描述了其他详细信息。在单层细胞上进行了免疫荧光分析。为了研究患者组织中Np73的表达水平，将5个人脑GBM组织样本和匹配的正常脑组织样本用于免疫组织化学分析。根据华盛顿特区儿童国家卫生系统的机构审查委员会，在知情同意下收集所有患者样品。根据世界卫生组织对肿瘤的分类，神经病理学家对组织切片进行了检查。死后从全脑采集正常脑组织样本。通过检查H3K27M的IHC，由神经病理学家验证了这些样品中是否存在浸润性肿瘤细胞。在这些患者中，原发肿瘤在脑桥中，对原发肿瘤部位和匹配的正常组织部位的详细描述。
    　　 所有的老鼠实验都得到全国儿童医院机构动物护理和使用委员会的批准。简而言之，将荧光素酶标记的5×105DBTRG-shCtr，DBTRG-shNp73，SJGBM2-Ctr或SJGBM2-Np73细胞悬浮在2uLOpti-MEM中，然后植入5周龄Hsd的尾状核中：无胸腺-FOXN1NU小鼠。每组使用十只小鼠。为了进行瑞巴司替尼的存活研究，使用荧光素酶标记的DBTRG或CHLA-200细胞。可以在补充方法中找到有关小鼠和斑马鱼研究的详细方法说明。使用GraphPadPrism7软件对数据进行图形化和分析。误差棒表示来自1个实验的三次重复测量的平均值±标准偏差。大多数实验至少重复了2次，结果相似。通过Student'st检验分析两组之间的差异。生存曲线是使用Kaplan–Meier方法通过对数秩检验进行显着性检验而创建的。≤0.05的P值被认为具有统计学意义。
    　　 检查GBN中Np73亚型的表达，发现与成人对照样品相比，来自成人临床样本以及小儿异种移植GBM肿瘤和细胞系的大多数神经胶质瘤球培养物中Np73在转录上均过表达。在任何分析过的样品中，qRT-PCR均无法检测到p73的TA亚型，从而确认Np73是GBM中表达的主要亚型。这些样品中Np73蛋白的表达与mRNA表达相关。此外，在5对GBM患者切片和匹配的正常脑组织中对Np73进行了IHC染色。与配对的正常组织相比，GBM肿瘤中Np73阳性细胞的百分比范围为20％至55％，数据表明GBM异常表达Np73亚型。GBM异常表达Np73亚型。定量RT-PCR用于定量神经胶质瘤球体中的Np73mRNA水平，与胎儿脑源性星形胶质细胞，GBM肿瘤和细胞系相比，正常人星形胶质细胞。5对GBM肿瘤和匹配的正常脑组织的代表性Np73IHC染色。比例尺=50um。Np73染色指数。基于学生t检验的P值。
    　　 接下来，检查GBM中高水平Np73表达的生物学结果。为了确定GBM中的Np73表达如何影响生存，首先利用斑马鱼原位异种移植模型。将DBTRG-shCtr，DBTRG-shNp73，SJGBM2-Ctr或SJGBM2-Np73GBM细胞系移植到胚胎斑马鱼的中脑区域，并随时间分析幼虫。与表达Np73敲低的斑马鱼相比，植入表达高水平的Np73的DBTRG细胞的斑马鱼的存活率显着降低。相反，在SJGBM2细胞中Np73的过表达与存活率降低相关。接下来，评估Np73是否促进GBM的颅内生长。将萤光素酶标记的DBTRG-shCtr，DBTRG-shNp73，SJGBM2-Ctr或SJGBM2-Np73细胞植入小鼠的尾状核。每周通过生物发光成像评估肿瘤的生长。抑制DBTRG细胞中的Np73显着降低了肿瘤的生长。相反，在SJGBM2细胞中Np73的过表达显着增加了颅内注射肿瘤的生长。总体而言，GBM中Np73的异常表达在这种致命疾病的恶性生长中起关键作用。在DBTRG细胞中抑制Np73亚型显着延长了斑马鱼的生存期。SJGBM2细胞中Np73的过表达显着降低了斑马鱼的存活率。采用对数秩检验的Kaplan–Meier生存曲线。Np73促进小鼠中脑胶质瘤的颅内生长。如方法所述，在指定的日期确定生物发光信号强度。两组之间的显着性差异由指定天的学生t检验确定。GBM中的Np73表达诱导肿瘤血管形成。显示GBM部分CD34染色的代表性IHC，比例尺=200um。下面按照材料和方法中的描述确定每种颅内神经胶质瘤中MVD的定量。基于学生t检验的P值P<0.05，P<0.01。
    　　 GBM是人类中血管最多的肿瘤之一。因此评估GBM细胞系中Np73的表达是否刺激了GBM中的肿瘤血管形成。使用内皮管形成分析，证明SJGBM2细胞系中Np73的稳定过表达显着增加了形成的内皮管的数量，反之敲低Np73则显着减少内皮管的形成。为了进一步研究Np73表达在肿瘤血管生成中的作用，使用CD34特异性抗体进行了IHC。通过微血管密度测定，与对照组相比，对Np73的抑制导致肿瘤组织中CD34阳性血管形成的明显减少。此外，源自植入过表达Np73的GBM细胞的小鼠的肿瘤显示出CD34阳性血管形成的显着增加。结果提供了强有力的证据，表明Np73的异常表达在GBM血管生成中起着至关重要的作用。假定p73亚型是具有序列特异性DNA结合特性的蛋白质，出国看病网服务机构假设Np73可能会改变对血管生成至关重要的基因的表达水平。通过使用人类血管生成阵列，鉴定6种蛋白质，包括ANGPT1和Tie2，它们在存在或不存在Np73时表达不同。研究已经表明，Tie2受体的由ANGPT1的活化与GBM血管生成，虽然此放松管制的上游机制仍然是未知的。ANGPT1和Tie2基因表达均与GBM细胞系中的Np73相关。此外，发现GBM细胞系中分泌的ANGPT1水平和Tie2受体表达与Np73表达相关。
    　　 Np73与ETS2形成复合物，以调节GBM中的ANGPT1表达。通过TaqMan实时qRT-PCR分析ANGPT1和Tie2mRNA表达。用ANGPT1或Tie2反应性荧光素酶报告基因构建体共转染的293T细胞的荧光素酶测定以及编码Np73或对照质粒的质粒。将指示的报道质粒与pcDNA3-Np73一起转染到293T细胞中。如补充方法中所述进行荧光素酶测定。数据是来自一项代表性实验的三次重复测量的平均值±SD。ChIP分析证明Np73在含有ETS位点的ANGPT1和Tie2启动子上的结合。如方法所述，使用引物通过PCR分析来自细胞系的免疫沉淀样品。Np73和内源ETS2的Co-IP测定。从SJGM2-Np73细胞中免疫沉淀出Np73。这些免疫沉淀物中ETS2的存在通过用抗ETS2的抗体进行Western印迹证实。在胶质母细胞瘤细胞系中Np73和ETS2的共定位。显示了每个组的代表图像。
    　　 接下来，研究GBM中Np73调控ANGPT1的潜在分子机制。当与Np73表达质粒共转染时，ANGPT1和Tie2启动子均显示出非常高的报道子活性。尽管普遍认为Np73对p53依赖性活性的显性负功能主要是由于Np73中缺少TA域而抑制p53靶标启动子，但这些致癌同工型对靶基因表达的积极作用也具有抑制作用。被描述。由于只有p73基因的同种型的α具有C-末端不育α基序结构域，参与蛋白质-蛋白质相互作用的蛋白质模块，确定由Np73引起的ANGPT1或Tie2的增加是否取决于SAM域。出国看病网服务机构用Np73α或Np73B表达质粒将ANGPT1或Tie2报告基因构建体共转染到293T细胞中，并检测了萤光素酶活性。仅当与含SAM的Np73α亚型共表达时，ANGPT1和Tie2报告基因的活性才会显着增强。此外，使用在Np73的DNA结合域中包含突变的构建体时，ANGPT1和Tie2报告基因的诱导显着降低。结果表明，通过Np73的SAM结构域和DNA结合结构域的蛋白质-蛋白质相互作用对于Np73对ANGPT1和Tie2启动子的正向调节都是必不可少的。
    　　 为了更精确地探索Np73如何增强ANGPT1和Tie2转录，使用MatInspector7.4软件分析ANGPT1和Tie2启动子。在两个启动子中均确定了ETS结合元件，这支持了报告实验，证明启动子中的ETS元件对于Np73反式激活至关重要。为了确定Np73复合物是否结合ETS启动子区域，将Np73与含有野生型或突变ETS结合位点的ANGPT1或Tie2报告基因构建体共转染。Np73能够增加野生型ANGPT1和Tie2启动子的反式激活。然而，仅观察到ETS突变启动子的反式激活的最小增加。这些结果提供进一步的支持，即ETS结合位点是Np73反式激活ANGPT1和Tie2启动子所必需的。
    　　 为了进一步定义Np73在GBM中对ANGPT1或Tie2的调节中的作用，通过执行ChIP评估了Np73与ANGPT1和Tie2启动子中鉴定的假定ETS结合位点的结合能力。从SJGBM2-Np73或SJGBM2-Ctr细胞染色并用特异性抗p73抗体提取IP后，用引物对进行PCR，该引物对旨在扩增仅包含ETS元件的序列。Np73与ANGPT1和Tie2启动子上的ETS位点的结合表明Np73直接调节。因此怀疑ETS转录因子家族是ANGPT1和Tie2启动子的关键调控因子。ETS2是ETS家族的成员，已显示与功能获得型突变体p53形成复合物，从而增强p53转录活性，从而导致新靶基因的失调。然而，不能检测在GBM。为了评估Np73将ETS2导向ANGPT1和Tie2启动子以增加其在GBM中的基因表达从而模拟ETS2过表达的可能性，出国看病网服务机构进行o-IP分析。用ETS2抗体对免疫沉淀物的蛋白质印迹分析表明，在SJGM2-Np73细胞中，Np73与ETS2相互作用。而且，用ETS2抗体进行IP，然后用p73抗体进行蛋白质印迹也证实了Np73和ETS2在这些细胞中形成复合物。接下来进行免疫细胞化学分析以确定Np73和ETS2的定位。出国看病网服务机构发现ETS2和Np73在核内共定位。此外评估Np73和ETS2在共转染的239T细胞上的定位。两种蛋白质都主要是核蛋白，并且被发现是共定位的。Np73和ETS2的重叠表达模式进一步增强这两种蛋白缔合的可能性，并且它们在细胞核中的存在表明ETS2和Np73作为GBM中的转录机制起着关键作用。
    　　 DNA调节元件经常依赖于多种转录因子和辅因子的相互作用来调节基因表达。因此利用re-ChIP在包含ETS结合位点的单个DNA序列上鉴定Np73和ETS2蛋白的结合伴侣。re-ChIP证实Np73和ETS2在ANGPT1和Tie2启动子上形成复合体，表明Np73与ETS2结合位点结合或募集ETS2到ETS结合位点，两者都可能参与驱动升高的基因表达。最后可以预测，敲除可能由Np73异常募集到启动子的ETS2蛋白也应同时降低ANGPT1分泌和Tie2受体表达。DsiRNA介导的ETS2基因表达的敲低后，GBM细胞系上的ANGPT1分泌和Tie2受体表达显着降低，支持ANGPT1和Tie2启动子上的Np73-ETS2复合体是驱动转录所必需的想法。总之数据表明，Np73通过在启动子区域内ETS结合位点基序上与ETS2相互作用来调节GBM细胞中的ANGPT1和Tie2基因表达。此外，结果以及GBM中存在ANGPT1自分泌环的报道，提供对该自分泌环先前未知的上游分子机制的新见解。Np73与ETS2相互作用以调节GBM中的ANGPT1表达。使用2种不同的抗体进行顺序染色质免疫沉淀测定，以评估在相同启动子区域上2种蛋白质的同时存在。随后的PCR结果证实Np73和ETS2蛋白在包含ETS位点的ANGPT1和Tie2启动子上的相互作用。ANGPT1的分泌与ETS2的表达相关。在胶质母细胞瘤中受体酪氨酸激酶Tie2的表达与ETS2表达有关。在ETS2siRNA转染后，从指定的胶质母细胞瘤细胞系进行了Tie2的免疫荧光分析。
    　　 数据表明，Np73通过放松GBM中的ANGPT1和Tie2基因来刺激肿瘤生长和血管生成。这些结果，体内实验表明在原位异种移植脑肿瘤中存在增强的血管和肿瘤生长，导致考虑使用药物抑制剂破坏ANGPT1信号传导是否会影响肿瘤细胞的增殖和体内存活。据报道许多化合物可抑制Tie2激酶，包括Met抑制剂Cabozantinib，Foretinib，MGCD265和crizotinib。BCR-Abl抑制剂ponatinib；ALK/RON抑制剂克唑替尼；和2种其他Tie2抑制剂，派美替尼和临床前工具化合物SKBTie2。因此，检查瑞巴司替尼对GBM中Tie2信号的抑制作用。为了评估瑞巴司替尼对细胞增殖的抑制作用，用不同浓度的瑞巴司替尼处理表达高水平的Np73的GBM细胞72小时，然后用Alamar蓝测定法测量细胞活力。瑞巴斯替尼会有效降低DBTRG，CHLA-200和AM38细胞的细胞活力。此外，出国看病网服务机构进行集落形成试验，以确定瑞巴司替尼对DBTRG，CHLA-200和AM38细胞系的锚定非依赖性生长的影响。rebastinib以浓度依赖性方式抑制所有细胞系的集落形成能力。接下来在瑞巴替尼治疗后评估了这3个细胞系中的Tie2下游信号传导。研究表明，Tie2信号传导通过激活磷脂酰肌醇3激酶–Akt和有丝分裂原激活的蛋白激酶信号传导通路发挥其增殖和生存作用。在全部3种细胞系中，通过瑞巴斯蒂尼处理，下游信号分子如Akt和细胞外信号调节激酶1和2的磷酸化水平降低。此外，观察到响应瑞巴司替尼的Tie2蛋白水平降低。确定GBM细胞对rebastinib治疗不敏感，并且在抑制Np73后磷酸化Akt和p-MAPK水平均下降，表明瑞巴司替尼的作用主要取决于Np73表达。rebastinib一起可以通过抑制PI3K-Akt和MAPK信号通路来积极抑制表达高水平Np73的细胞的生长和增殖。最后，用瑞巴司替尼处理GBM细胞系可显着减少内皮管的形成，从而支持Tie2信号在GBM血管生成中的作用。
    　　 Np73-ETS2诱导的ANGPT1分泌以旁分泌和自分泌方式起作用。ANGPT1有助于激活肿瘤细胞上的Tie2信号，从而促进细胞存活和增殖，而内皮细胞上的Tie2信号的激活则刺激血管生成。瑞巴司替尼以剂量依赖性方式降低细胞活力和克隆形成力。代表至少3个独立实验的平均值。证明瑞巴司替尼治疗和相关媒介物对照之间计算的显着性水平。Westernblot证实瑞巴司替尼治疗后Tie2，p-Akt和p-ERK1/2减少。Rebastinib减少GBM诱导的人脐静脉内皮细胞管形成。接下来，原位小鼠神经胶质瘤模型中检查rebastinib对Tie2信号的抑制作用。将DBTRG或CHLA-200GBM细胞注射到裸鼠的尾状核中。注射后一周，每天用瑞巴司替尼或溶媒对照治疗动物2周。为了确定体内原发性肿瘤的生长，按照方法部分所述每周进行生物发光成像研究。瑞巴司替尼在两种神经胶质瘤模型中均显着降低原发性肿瘤的生长，表明瑞巴司替尼在体内具有有益的抗肿瘤作用。为了进一步比较瑞巴司替尼对颅内肿瘤的作用，所有小鼠在第21天被终止。用CD34染色测量并用瑞巴司替尼治疗显着降低了肿瘤血管形成，并通过量化肿瘤组织中的MVD来证实。此外，出国看病网服务机构发现在用瑞巴司替尼治疗的肿瘤中，Tie2和Ki67染色显着降低。最后，评估瑞巴司替尼对原位植入DBTRG或CHLA-200GBM细胞的动物存活的影响。植入后1周，用瑞巴司替尼或媒介物对照治疗动物，持续4周。通过生物发光成像确定瑞巴司替尼减少了肿瘤负担，并且与媒介物处理的动物相比，动物的存活率显着提高。总之，数据表明，Tie2抑制可改善对治疗的肿瘤反应，并支持瑞巴汀治疗GBM患者的进一步研究。Rebastinib抑制GBM生长并延长小鼠存活期。生物发光成像显示瑞巴司替尼治疗后DBTRG和CHLA-200的肿瘤负荷减少。Rebastinib治疗可降低CD34，Tie2和Ki67的表达。MVD的定量，Tie2的染色面积指数和Ki67的染色指数。
    　　 已在多种癌症中证实Np73的失调，这暗示了Np73参与肿瘤的发生。因为已显示Np73在神经元存活和神经变性中起关键作用。在研究中表明，Np73在GBM经常过度,未能确定TP53突变与Np73过表达之间的相关性，提示Np73以功能增强促进肿瘤发生，而不是简单地阻断p53，TAp63和TAp73的转录活性。可通过儿科临床前试验计划获得的脑肿瘤模型中的Np73的转录分析显示，只有GBM显着表达高水平的Np73。尽管肿瘤起始细胞的谱系可能有助于GBM的特定生物学和基因组表型，但仍需阐明在GBM中驱动Np73失调的机制。
    　　 研究表明，Np73可以增强ANGPT1和Tie2的基因表达，而蛋白-蛋白质相互作用通过Np73的SAM结构域对于ANGPT1和Tie2启动子的反式激活是必需的。数据表明Np73反式激活活性需要与ETS结合元件上的ETS2相互作用。IP和击倒分析表明，ETS2而不是ETS1是由Np73诱导的ANGPT1和Tie2基因表达改变的原因。发现Np73通过ETS2与ETS位点的结合增强相互作用。这表明由Np73诱导ANGPT1和Tie2基因是由在ETS结合元件上形成的第三级Np73-ETS2复合物介导的，该复合物似乎在反式激活中比在启动子上ETS2位上的ETS2复合物更有效。例如，贴片随后在证实ETS共有基序分别在其中的p53突变体ETS2本地化和形成的复合物的启动子经常鉴定李弗劳明综合征细胞进行的ChIP测序。尽管目前的数据以及先前与突变体p53相互作用的数据证明ETS2是Np73的主要结合伴侣，但不能排除其他ETS家族成员的参与。
    　　 ANGPT1信号通路已作为候选逃逸机制出现，该机制负责在包括GBM在内的各种类型的癌症中遵循标准疗法后的复发或进展。促血管生成素中和肽体和特定的单克隆抗体已经被开发和在临床研究中示出患者的转移性乳腺癌，卵巢癌，和其它实体癌增加无进展存活测试。但是也有附加的配体，包括Ang4，其激活的Tie2和胞外信号，包括整和赖氨酰氧化，可以激活Tie2介导的信号并内化DNA损伤反应中的Tie2信号。涉及Tie2激酶抑制剂rebastinib的单一疗法在2种GBM异种移植模型中产生了显着的生存获益。但是，由于仅针对单个血管生成因子，因此出国看病网服务机构的方法受到限制。在将来，考虑涉及肿瘤血管生成的多种因素的协同效应可能更合适。此外，最近在乳腺和胰腺神经内分泌肿瘤中的研究表明，瑞巴司替尼通过阻止募集表达Tie2的巨噬细胞和其功能来减少肿瘤的生长并延长生存期。rebastinib治疗后GBM是否存在类似的机制值得进一步研究。
    　　 总之，Np73亚型的异常表达通过其与ETS2蛋白的相互作用促进了GBM发病。出国看病网服务机构提供的第一个证据是，Np73-ETS2复合物直接激活肿瘤细胞中的ANGPT1和Tie2基因表达。这有助于肿瘤细胞上Tie2信号的自分泌激活以及随后的细胞存活和增殖，以及内皮细胞上Tie2信号的旁分泌激活，从而刺激血管生成并促进肿瘤生长。在许多具有多种药物的临床前模型中，靶向血管生成已被证明是有效的，但尚未在患者身上显示出治疗益处。缺乏翻译的原因尚不清楚。还证明了瑞巴斯蒂尼在神经胶质瘤动物模型中的临床前效用，提示瑞巴替尼可能是治疗GBM的有前途的疗法。
 
出国看病概况

海外医疗在国外发展较为成熟，比如在欧美等医疗技术发达国家，很多医院都设有国际病人办公室并配备多语种医学专业翻译人员，就医流程和模式都已相对成熟。在国内，海外医疗虽然还属于新兴行业，但发展势头迅猛，发展潜力巨大，市场前景广阔。
　　 从中国经济发展水平和消费能力预测，未来10年时间，海外医疗市场及其相关产业的市场的巨大潜力，有可能超过数百亿美元。
出国看病适应症
靶向药物
 

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