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胶质瘤干细胞的治疗作用
  • 　　在异质病理生理条件下发现具有多效功能的分子是细胞生物学中的常见事件。此类分子的一个相关实例是细胞ion病毒蛋白，它是致病性ion病毒蛋白瘙痒病的生理对应物。它的名字表示瘙痒病的蛋白质病因是绵羊的一种地方性和感染性神经退行性疾病，代表了diseases病毒疾病的原型，也被称为传染性海绵状脑病。直到几年前，PrPC其精确的生理作用仍有争议，几乎完全与传染性海绵状脑病的发展其立体构象变化后相关联。然而最近，PrPC在组织可塑性，胚胎发生和癌症发展中的可能关键作用也正在出现。PrPC在TSE的发育中起着核心作用，在神经元，免疫功能细胞和周围器官中表达，对于感染性PrPSc对应物的神经入侵以及随后的神经元死亡至关重要。在没有PrPC的情况下，细胞变得对朊病毒感染，脑传播和神经变性耐。提出PrPC在成人中枢和周围神经系统中的几种潜在作用。例如，PrPC在PNS中具有稳态作用，据报道其轴突表达是维持外周髓磷脂所需的，但尚未确定确切的作用。
    　　 在另一方面，出国看病网认为需要对生活中的作用进行的PrP仍不清楚：在朊蛋白转基因小鼠表达被烧蚀的成年生活没有证据致命异常，尽管有神经发育改变的报道。显着的努力已经进行了识别PrP的组织表达的差动模式C在哺乳动物中，证明内CNS和PNS的最高表达，接着淋巴器官，骨髓的造血细胞，并循环单核细胞。PrP表达与出生后生长而增大，但可以识别出，在较低水平，同样胚胎神经组织，特别是在产前发育后期阶段。类似地，朊病毒C在多能干细胞，包括神经元和神经胶质前体，造血细胞和间充质祖细胞，无论是在胚胎和成人，表明在驱动个体发生和组织稳态的维护，例如蛋白质中的潜在作用表示。朊病毒的鉴定C表达的干细胞可以是在观察的基础上，由于没有的PrP的C脑发育过程中以及在造血干细胞的自我更新能力诱导一些异常。鉴于PrPC的特殊拓扑结构以及CNS的高表达水平，长期以来一直假设它可以代表推定的神经保护因子的衔接子分子。实际上，最近已知越来越多的细胞外配体和细胞外基质蛋白形成多聚体，其中PrPC充当支架。最终，在二十一世纪初，PrPC也成为肿瘤学领域的重要角色。事实上，有证据为约的PrP的相关的作用提供C在肿瘤发生，癌症进展，采集多药耐药性的和转移性传播。
    　　 胶质瘤是恶性星形细胞肿瘤，根据世界卫生组织的分类为I级，II级，III级和IV级。胶质母细胞瘤是最有侵略性的原发性脑肿瘤，即使采用多式联运的治疗方法，其预后也很差。实际上，GBM在手术切除后迅速复发，并且能够抵抗放射疗法和化学疗法。已经提出一些假设，而不是相互排斥的，来确定哪个细胞群体是神经胶质瘤的起源。即使成熟的星形胶质细胞和神经元经过去分化也可能发生恶变。然而，在大多数情况下，神经胶质瘤可以从神经干细胞或致力于神经祖细胞的肿瘤转化出现，沿其分化路径进入脑室下区。实际上，正如在许多其他实体瘤中所观察到的那样，GBM发生，侵袭性和复发的主要原因是在肿瘤块内存在多能细胞，而更多分化的细胞是从多能细胞起源而形成大部分肿瘤块。这些分化差的细胞会长成特定的干细胞微环境，称为肿瘤壁ches，其中包含异质细胞群，除了促进肿瘤的干样细胞外，还包括室管膜和内皮细胞，星形胶质细胞和免疫系统细胞。致瘤性细胞亚群被命名为成胶质细胞瘤干细胞，因为不知何故表示正常神经干细胞的致病对方。作为大多数正常干细胞，GSC表现出低增殖率，自我更新能力，DNA修复机制和药物挤出泵的高活性，使它们能够生存于大多数常规化学疗法的毒性之下，并在分化时提供连续的肿瘤块的细胞供应。作为GSCs，肿瘤复发和药理抗药性的主要原因，目前人们正在加大努力来确定引起其自我更新能力的细胞决定簇。
    　　 据报道，GSC高度依赖于PrCC：维持肿瘤启动活性维持扩散和侵袭获得多药耐药性iv）保持多能性和非致瘤性神经胶质瘤细胞分化能力。最后，正如在正常组织中观察到的那样，在CSC中，PrPC似乎充当了几种细胞外信号的受体或支架蛋白，这些信号涉及维持自我更新，粘附，侵袭和细胞迁移。这篇综述旨在收集和批判性地分析关于PrPC在癌症发展和进展中的作用的最新发现，尤其是针对神经胶质瘤和GSC，并分析PrPC作为新型治疗方法的目标候选者的可能作用。细胞Pri蛋白由PRNP基因编码的PrPC是一种高度富含神经元的细胞外唾液酸糖蛋白，通过糖基磷脂酰肌醇锚栓拴在质膜的外部小叶上。它由一个富含α螺旋的C末端和一个非结构化的N末端尾巴构成。在传染性海绵状脑病，朊病毒C经历结构变化产生异常型，其中非结构化尾部的显著一部分转换在B结构。这种改变使PrPSc变得对蛋白酶不敏感，形成负责神经元死亡的细胞内和细胞外聚集体。朊蛋白钪世代不仅限于瘙痒病，还包括所有致命的，尽管罕见的人类病毒病的致病机制。这些形式具有零星的，遗传的和传染性的病因，其中PrPC分别自发地转化为PrPSc形式，带有有利于转化的突变或与作为模板的外源PrPSc结合。TSE的独特性是它们的感染行为，因为PrPSc可以与新合成的PrPC相互作用导致其转化为病理亚型，有利于神经退行性病变的扩散。由蛋白质错误折叠诱导的相似的致病活性独立于所涉及的特定蛋白质，不仅发生在TSE以及中枢神经系统的其他更常见和致命的神经退行性疾病中，包括阿尔茨海默氏症，帕金森氏症和亨廷顿氏症，以及肌萎缩侧索硬化症。
    　　 PrPC提出以表示AB在阿尔茨海默病帕金森病的细胞受体和tau，α突触核蛋白，是这些相互作用的不同错折叠蛋白的神经元内化和神经毒性要求。而且，从负责所有这些神经变性疾病的不同错折叠蛋白寡聚物的生物活性，使用体外不同的疾病模型进行评估并报告给激活相似的促凋亡和gliotrophic途径。特别是使用纯化的PrP的数据Sc或产生淀粉样蛋白的PrPSc模仿肽模型证明了p38MAP激酶的激活，通过NMDA受体的兴奋性毒性和Ca+2稳态失调或自噬是神经元的主要神经毒性活性，而相同的治疗导致星形胶质细胞和小胶质细胞的激活通过ERK1/2的MAP激酶和细胞因子，趋化因子，前列腺素和一氧化氮释放增殖。在另一个实验设置，ERK1/2MAP激酶活性，在细胞溶胶中重新定位，显示出有利于朊病毒复制，而JNK活性抵消朊病毒的形成。
    　　 鉴于其在哺乳动物中的广泛表达，PrPC在大脑和其他器官的功能中发挥着重要作用是合理的，这种作用已超出了对病毒疾病的敏感性，从而驱动了神经和免疫系统生理学的关键过程。虽然朊病毒C消融不会诱导致死表型，重要的证据表明在胚胎发生期间该神经组织的发展，以及造血和在成年哺乳动物间充质多能干细胞的维持，需要的PrP的存在C细胞表面上。哺乳动物的PrP是在它在胚胎发育的后期变得可检测并强烈出生后不久就增加了，但维护不同脑区中具有显着的异质性的中枢神经系统大多表示，神经生长因子活性的控制下。PrPCmRNA可检测到，尽管水平较低，也可沿着周围神经和神经节以及感觉神经元检测到。除了神经系统，朊病毒的表达C也是成人骨髓，淋巴器官，心脏，骨骼肌和肺检测。总而言之些数据强烈表明神经元和造血系统可能特别依赖于PrPC的发育，存活和体内稳态。
    　　 在神经管的胚胎发育，并且在成年神经发生的有限过程中，多能干细胞和神经前体分化成神经元和神经胶质细胞谱系。在的朊蛋白的潜在作用光C作为支架接合不同的可溶性或膜的因素，稳定配体-受体连结，有人提议PrP既可以工作作为受体或适配器通过神经分化和迁移陪伴胚胎细胞。PrPC的富集进入脂筏，可溶性配体或质膜以及能够与PrPC相互作用的E厘米分子的数量不断增加，导致这种蛋白质可能参与细胞与其他细胞或E厘米粘附的假设。已经研究越来越多的可溶性配体或质膜和E厘米分子与PrPC相互作用的能力。在成年人胚胎发生和神经元再生过程中控制细胞形状和迁移的不同参与者中，粘附蛋白具有特殊的相关性。层粘连蛋白是在基底膜表达异源三聚蛋白，其与整联蛋白家族的成员相互作用，细胞骨架控制蛋白质可塑性。在神经元中，相互作用在神经系统的胚胎发育中起着至关重要的作用，而在成年人中，这种相互作用则可以模拟细胞的形状，迁移以及神经突的扩张或再生。层粘连蛋白整合素系统将PrPC识别为可通过直接结合层粘连蛋白而发挥作用的辅因子，或作为调节整联蛋白信号传导的支架。的PrP也与细胞表面根据非整37kDa层粘连蛋白受体的前体相互作用。层粘连蛋白-PrPC和37LRP-PrPC结合都是特异性的，并且识别PrPC的相同结构域。不存在的PrP的C表达，地下室层粘连蛋白和细胞膜之间的适当相互作用受损，导致异常细胞分化，特别是影响轴突形成和轴突生长。
    　　 涉及神经分化和可塑性的另一种质膜蛋白是神经细胞粘附分子。NCAM由神经元和神经胶质细胞表达，从而使其粘附于E厘米。普鲁西纳的研究小组报告说，通过分离含PrPC的脂筏，存在主要成分为NCAM的高分子量蛋白质复合物。研究证实，NCAM和朊病毒c脂筏内共存建立特异性结合。有人提议，NCAM招募的PrP用作信号以促进神经元前体分化，轴突萌芽，并通过的Fyn依赖性途径活化伸长。除了粘附分子，跨膜和分泌的蛋白质最近被认为在神经系统可塑性中起作用。其中，应激诱导蛋白1和Notch复合物正在作为PrPC相互作用子出现。STI1也称为Hsp70-Hsp90组织蛋白，起参与蛋白折叠的伴侣蛋白的作用。STI1主要在神经元中表达为跨膜蛋白，尽管也已经描述它从神经胶质细胞中分泌出来。这种蛋白质显示出一个由PrPC特异性识别的特定氨基酸结构域，它们的相互作用支持神经元存活和轴突生长。特别是在PrPC上结合STI1保留在细胞表面通过促分裂原活化蛋白激酶和蛋白质的活化，以维持神经突和细胞存活激酶A。此外朊病毒C/STI1结合维持的mTOR蛋白依赖性蛋白合成通过维持PI3的激酶依赖性的mTOR的磷酸化，NSC自我更新还依赖于朊病毒c/STI1相互作用，由于从PrP的神经祖细胞C无效的小鼠，或其中PrPC或STI1被抗体阻断的小鼠，即使在存在外源添加的STI1的情况下，也无法确保其在体外自我更新。
    　　 Notch1的是一种跨膜蛋白，其有助于维持神经元祖细胞的干性和驾驶的神经元和神经胶质祖细胞的迁移在胚胎和出生后的脑。业已证明，神经外胚层细胞，神经元干细胞和小鼠胚胎中的PrPC耗竭会导致Notch1受体及其同源配体Jagged1和2的下调，以及包括Nestin，OLIG2在内的靶基因的表达下调。和N-钙黏着蛋白，描述了其中PrPC在NSC的茎干和自我更新中起关键作用的分子场景。对PrPSc感染性的早期研究表明，病毒神经入侵先于其在脾脏，淋巴结，胸腺和滤泡树突状细胞中的积累，这代表PrPSc结合PrPC诱导其转化为病理构象的相关部位。免疫缺陷小鼠对PrPSc从外周到大脑的传播具有抵抗力，但是BM的恢复可以重新引入PrPSc在脑内或外周接种后复制到小鼠脾中的能力。这些清楚地表明免疫细胞在TSE发病机制中的重要性。除FDC之外，PrPC在包括骨髓树突状细胞的造血细胞中表达，在循环血细胞中的表达水平较低，如红细胞，血小板以及B和T淋巴细胞和单核细胞，尽管关于后者的报道仍不一致细胞群。因此，有理由推测PrPC在免疫系统功能和发育中的作用。PrPC的消融在小鼠中产生只有轻微异常的成熟的免疫系统，如单核细胞/嗜中性粒细胞比率与在DC-T淋巴细胞的交叉活化改变，尽管它不会引起免疫缺陷。然而，PrPC的缺乏在长时间的应激条件下是有害的，这可以通过在放射动物中进行系列骨髓移植后通过实验诱导。PrPC的存在对于造血细胞的再生是必需的。此外朊病毒的表达C在全身照射后髓系祖细胞的增加，以及造血干细胞的辐照后恢复受到阻碍在朊病毒C空小鼠。研究表明，PrPC在间充质和造血起源的BM干细胞中高度表达，与NSC相似，它可以维持其无限期的自我更新。为了维持BM造血细胞补充循环成熟血细胞池的能力，可通过应激条件诱导PrPC表达。
    　　 转移是肿瘤细胞脱离原发肿瘤团块，通过血液和淋巴液扩散并在遥远的身体区域形成肿瘤菌落的能力，是癌症死亡的主要原因之一。转移性细胞通常表现出提高的增殖速率，自我修复能力以及对常规化学疗法和放射疗法的不敏感性。在CNS恶性实体瘤中，致命后果是由脑实质的快速浸润引起的，甚至在通过外科手术和化学放疗引起的肿块大量减少后，脑实质也会迅速扩散。当前用于解释癌症手术后复发和抵抗细胞毒性药物治疗能力的假说表明，肿瘤的发展和进展是由少数将恶性转化与干样多能性相结合的细胞维持的。CSCs理论指出，器官特异性干细胞的成熟和自我更新的改变可能是肿瘤发生的主要因素。几乎任何类型的肿瘤，甚至是良性的都可能含有CSC。CSC显示出高的MDR效率，加上低增殖率和自我更新能力，赋予对常规化疗药物的耐药性。由于CSC分化后会不断向肿瘤块供应细胞，因此可以想象它们代表真正有效的根除癌症治疗的最显着目标。
    　　 存在于几乎所有类型的神经胶质瘤，CSC的是用于GBM的迅速复发和传播特别相关，从那里它们被命名为GBM干细胞。GBM的特征是异质性细胞群，包括GSC和非干癌细胞，并与多种细胞类型混合，例如免疫细胞，周细胞和从非肿瘤募集的内皮细胞脉管系统或通过反分化的GSC，并且包括形成复杂的微环境坏死区域。由于基质细胞产生的趋化因子CXCL12的归巢活性，GSCs在功能上驻留于壁ches中，其微环境可通过包括细胞毒性药物在内的外部伤害保护它们，并有利于它们维持干性。GBM壁currently目前有五种不同的类型，其中最能体现特征的是坏死的缺氧小生境，其中氧气的相对稀缺维持了GSC的干性，而血管周围的小生境中GSC有助于肿瘤团块和形态的新血管形成它们迁移至远处的脑区域。因此，GBM的发展是通过误导维持脑室下区域NSC的相同途径进行的。GSC参与维持干性和自我更新能力以及非干性肿瘤细胞分化之间的平衡的细胞机制的表征，尽管具有很大的潜力，但仍具有潜在的治疗价值，是一个极具挑战性的问题。介导GSC与细胞外配体或周围细胞接触以调节其自我更新或分化的那些元件的定义也特别复杂。
    　　 鉴于其在细胞表面的特殊拓扑结构，PrPC可以充当细胞外配体和蛋白质的受体，这些物质与质膜或基底基质相互作用，转导有利于癌症发展和进展的细胞反应，包括增强蛋白质合成，凋亡阻断，维持多能性，脱离细胞外膜并获得MDR。关于PrPC在癌症生物学中的相关性的最早迹象之一，研究表明PrPC在胃癌和胃癌细胞系中的过表达，与阿霉素抗性和高度相关性有关。体内侵入行为PrPC对阿霉素的抗药性由MDR的主要效应物P-糖蛋白的表达和Bcl-2/Bax比值的增加介导。在结肠直肠癌和乳腺癌，朊病毒C表达水平被证明是预测对化疗，转移行为电阻的和，在一般情况下，更差的预后。PrP以高水平也胶质瘤组织表达和细胞系和报告从该肿瘤组织型的细胞是依赖于朊病毒的存在C增殖和获取多药耐药性。还分析患者来源的富含GSC的培养物中PrPC的表达，这些培养物能够在允许干细胞的含EGF/bFGF的培养基中连续生长。在GSC的特征中，培养物证明能够以神经球的形式生长，这是体外自我更新的指标，并且当颅内注射到免疫缺陷小鼠中时，它们能够发展出具有原始GBM特征的肿瘤。在研究中，证据支持PrPC在GSC致瘤活性中的作用：一方面PrPC蛋白水平与这些细胞的体外增殖率直接相关，另一方面，大多数与GSC样PrPC沉默强烈影响细胞行为。PrPC的下调减少了动物模型中的细胞生长，克隆菌和成球活性以及形成肿瘤的能力。从表型上看，GSC样活性的丧失与干细胞标志物表达的下调有关，有利于分化标志物，例如神经胶质纤维酸性蛋白。同样，还显示出，已建立的GBM细胞系衍生的干样细胞比GBM分化的细胞对应物含有更高水平的PrPC。
    　　 数据表明PrPC的存在对于维持GSC干是至关重要的，降低其含量可能代表了迫使GSC向化学敏感性更高和分化程度更高的癌细胞转移的策略。辅助化疗后GBM复发的另一个主要原因是通过药理学治疗选择DNA修复和抗凋亡能力增强的GSC。例如用烷基化剂替莫唑胺，对于GBM最常用的细胞毒性药物治疗后，观察到这种现象。观察到，TMZ处理复发性GBM样品后，PrPC表达增加，可能通过结合和抑制转录受体前列腺细胞凋亡应答4的核易位而获得耐药性，通常通过抑制抗凋亡蛋白Bcl2促进凋亡。PrPC的下调将Par-4活性和GBM敏感性恢复为TMZ。承认朊蛋白的能力C互动与参与自我更新和分化的控制几个NSC受体，朊蛋白的作用C互动与GSC中增殖，侵袭和耐药性干性相关的配体已成为研究的重大课题并且目前正在深入调查中。事实上，有越来越多的相互作用物的最近已经鉴定并提出通过与PrP的他们的合作，以促进GBM恶性C，也表明的PrP本身可能成为用于特异性针对CSC亚群的治疗相关的目标。一些研究最广泛的PrPC癌细胞中，特别是CSC中的B-相互作用分子在下面讨论。
    　　 CD44是最初在淋巴细胞中描述的跨膜糖蛋白，其作为E厘米成分透明质酸，纤连蛋白和层粘连蛋白的粘附蛋白。尽管CD44在多种正常细胞中表达，但在包括CSC在内的癌细胞中过表达，CD44通过透明质酸结合促进细胞存活，并在转移后允许远处的组织归巢。在GBM，CD44高度在GSC中表达，并且它被认为是一个标记为预后不良。CD44在维持GSC活性中的确定作用尚待确定，并且有人提出CD44阳性GSC在肿瘤团块中的位置可能有所不同：CD44参与对CD44阳性细胞的干性控制。而它有利于它们的组织传播，如果它是在血管周围生态位的GSC主要。尽管没有证据是目前可获得的关于CD44-的PrP在GBM直接相互作用，作用已被证明在胃癌和结肠直肠癌，在那里它允许转移的形成。此外，CD44和PrPC均在对阿霉素耐药的乳腺癌细胞系中过表达，PrPC沉默可破坏这种相互作用，从而恢复药物敏感性。同样，在乳腺癌组织中，在对新辅助化疗无反应的患者中检测到CD44和PrPC的过度表达之间存在直接相关性。
    　　 应激诱导蛋白1是一种伴侣蛋白，首先被描述为稳定Hsp70和90之间的结合。尽管也已描述了核，膜结合和分泌形式，STI1大多驻留在细胞质中。下拉实验表明，STI1以高亲和力的方式结合PrPC，并与PrPC疏水区113-128相互作用。此外，已证明用STI1或匹配其PrPC结合位点的合成肽治疗视网膜神经元可以在体外预防茴香霉素的毒性，这表明STI1代表PrPC的抗凋亡活性的触发因素。PrP和STI1被上调在GBM和与增加的肿瘤生长和患者较差存活相关的。据报道，GBM中存在PrPC-STI1复合物，已假设GSC中PrPC的相对丰度通过复合STI1来维持星形细胞肿瘤干的维持。STI1在与GBM相关的淋巴细胞，巨噬细胞，小胶质细胞和星形胶质细胞中过度表达和分泌，只有存在PrPC并可以结合的情况下，STI1的分泌才会刺激肿瘤细胞而非正常星形胶质细胞的增殖和迁移。此外，在STI1下调后，PrPC对GSC神经球干性维持的贡献减弱，从而抑制了体内和体外的增殖和自我更新。PrPC/STI1复合物的形成可通过激活PI3K和ERK1/2诱导GBM细胞系增殖，反之则可阻止该相互作用，从而耗尽PrPC或使用STI1衍生模仿PrPC相互作用序列的肽，阻止结合，抑制细胞生长。还使用体内实验模型，能够在肿瘤内递送能够破坏PrP的肽C/STI1相互作用，损害GBM细胞的增殖并促进其凋亡。因此，需要两种蛋白质同时存在以促进GBM的生长，这种相互作用可能代表了创新疗法的潜在目标。
    　　 37LRP及67kDa的形式在癌症中过表达二者，从而有助于肿瘤扩散，阻止癌细胞的凋亡和在远处组织有利于粘附到E厘米。37LRP在GBM细胞中比正常星形胶质细胞中过表达，并且其活性对于赋予这些细胞高度增殖和转移的行为是必要的。鉴于E厘米在肿瘤发展中的作用和层粘连蛋白，它是可能的其在促进肿瘤细胞存活活性取决于特定的受体或支架蛋白呈现在细胞膜，包括朊病毒C其显示出特异性结合37LRP。尽管在不同的37个LRP区域中发现了Dpl和PrPC的结合位点，但PrPC旁系多普勒也与37LRP相互作用。PrPC与37LRP在胃癌组织和细胞系中共定位，对常规抗癌药的凋亡产生P-糖蛋白依赖性和非依赖性抗性。在该模型中，37LRP沉默通过抑制Ser/Thr激酶Akt激活来敏化长春新碱依赖性细胞凋亡，从而显着减弱PrPC诱导的多药耐药性。因此，提出可能需要激活PI3K/Akt细胞内信号转导来转导PrP。通过抗凋亡信号，C-37LPR依赖的MDR采集。
    　　 Notch信号控制多个发育过程和成人组织动态平衡。Notch已显示出介导细胞间相互作用的信号并控制干细胞的维持，特别是在CNS中。四个异二聚跨膜受体的激活发生在它们与邻近细胞表达的大量特定跨膜受体结合后。激活后Notch受体家族释放其细胞内结构域，该结构域转入细胞核以调节靶基因的转录。Notch1信号维持的一些最积极的人恶性肿瘤，包括白血病，胰腺癌的进展，和GBM。在GBM上调Notch1信号在低分化，高等级肿瘤和相关因素具有降低的存活[经常识别。人GBM组织和细胞系过表达Notch1的及其受体铁血-1和Delta样-1，显示出NCID的本地化和增强表达Notch诱导的蛋白质和Hes1基因HES2。独立的调查表明Notch信号传导的遗传或药理下调在GSC原代培养物和细胞系在体外促进抗增殖和促凋亡活性，损害自我更新和致瘤性。Notch1的调制surveils与后者的自我更新和GSC中的分化之间的平衡，通过抑制Notch1的增强的。在胰腺癌中，PrPC和Notch1的共表达与不良的生存率相关。而且，Notch1与PrPC结合与纤维蛋白A形成复合物，是维持胰腺癌细胞系增殖和侵袭性表型所必需的。因此，PrPC沉默可降低Notch1和Notch靶基因的表达，并抑制细胞增殖和侵袭性。
    　　 神经上皮细胞和转基因小鼠中PrPC的耗竭或小鼠瘙痒病感染过程中的病理转化损害Notch的激活并改变了胚胎神经发生的早期阶段，这表明Notch-需要神经祖细胞中PrCC的表达。依赖维持细胞干。从GBM的茎成分源自神经胶质祖细胞并劫持生理途径以确保其长期存活这一想法开始，PrPC表达可能代表了肿瘤组织中Notch信号转导的可能必要条件。对此PrPC的演示在GSC中沉默会阻碍干细胞并促进分化可能提示，PrPC信号传导或支架活性减弱会干扰Notch活性，从而诱导对化疗更敏感的GBM细胞中GSC的分化。有必要进一步研究以解决此问题。Wnt家族由几种分泌的糖蛋白组成，这些糖蛋白在成年组织的胚胎发生，体内稳态和修复过程中通过共激活因子B-catenin的发育过程进行引导。中参与干细胞功能的调节途径，经典B-catenin信号IS枢轴在增殖，自我更新，干性维护和上皮-间充质转换控制。在没有Wnt蛋白的情况下，胞质B-catenin被蛋白酶体泛素化并降解，从而保持信号转导关闭。相反，在Wnt信号，B连环蛋白积聚在细胞质中，进入细胞核，并激活Wnt靶基因的转录存在。
    　　 Wnt信号的失调已在包括GBM在内的许多人类癌症中进行了描述。在人类肠道癌细胞系和正常隐窝样细胞中，PrPC在细胞质和细胞核中与经典的Wnt途径效应子，B-catenin和转录因子7–2相互作用，上调其转录活性。从功能的角度来看，朊蛋白C下调，损害Wnt信号传导，抑制肠祖细胞增殖。此外PrPC参与肠道类器官的生长和形成，因为如果它们源自PrPC则是有缺陷的。敲除小鼠，其中观察到小肠隐窝中核B-catenin的位置改变，可能与肠道祖细胞的存活和增殖机制有关。PrPC被认为是肠上皮细胞增殖中Wnt信号的调节剂。此外，PrPC与Wnt及其通路效应物的相互作用被认为是致癌过程的分子相关性，因为它们控制细胞间连接，Src激酶家族活性，并在肿瘤发生过程中失调。
    　　 在正常细胞中，未成熟的，新合成的PrP经受在质膜被暴露之前的Endo-蛋白酶解加工，内质网和高尔基体。在此过程中，PrPC丢失了22个氨基酸的N端信号肽和一个可变的C端序列，该序列被糖基磷脂酰肌醇锚取代，并且可能添加一个或两个N-连接的寡糖残基，形成成熟的GPI锚定的PrPC。朊蛋白的前体形式C，命名为亲的PrP在替代被表达在不同的癌症，包括人类胰腺导管癌和黑色素瘤细胞系和组织成熟形式。Pro-PrP缺少N端信号肽，糖部分和GPI，但保留了C端GPI锚信号序列。结果Pro-PrP没有像成熟的PrPC那样被锚定在质膜的外面，而是插入富含疏水性氨基酸的GPI-PSS结构域的磷脂双层中。作为Pro-PrP的潜在相互作用子，肌动蛋白结合蛋白FLNA已在黑色素瘤细胞中被鉴定。FLNA将细胞骨架与包括整联蛋白B1在内的膜蛋白相连接，从而促进细胞运动和迁移。鉴定识别Pro-PrP的GPI-PSS的FLNA的特定疏水区。沉默胰腺癌细胞系中的Pro-PrP，虽然不能确定FLNA含量的净减少，但可以改变其细胞内分布。而在Pro-PrP沉默的细胞中，FLNA显着粘附在质膜上，细胞质中扩散。在胰腺癌和黑色素瘤中，Pro-PrP的表达与较高的传播倾向和较低的平均生存时间相关。Pro-PrP的表达在非肿瘤性胰腺组织中不存在，并且在所有肿瘤中均未检测到，但仅限于来自大多数侵袭性胰腺恶性肿瘤的标本。FLNA并非在所有黑色素瘤中均表达，表明它不是这些肿瘤发展的绝对要求，但其与Pro-PrP的共表达显着增强黑色素瘤细胞迁移的能力。总之报告表明，非常规形式的PrPC的非常规插入进入质膜可以改变细胞骨架与细胞外环境之间的关键相互作用，从而增加癌细胞的恶性表型。PrPC的不完全加工过程与其编码基因PRNP中的任何突变均不相关，而是可以对任何编码参与PrPC翻译后成熟的蛋白质的基因中的突变进行干预。
    　　 Doppel是一种PRP样蛋白，由PRND基因编码，位于下游PRNP位点。在结构上人Dpl和PrPC蛋白相似。这两个分子都是通过GPI锚暴露在细胞膜外部的糖蛋白，而它们却显示出有限的氨基酸同源性。虽然Dpl的部分重叠的PrP的C末端部分C，它不包含辛重复N末端区域，和淀粉样中央序列106-126。此外，与PrPC相比，成年人中的Dpl表达在大脑中较低，并且主要限于睾丸，它控制精子的形成。在越来越多的癌症Dpl的表达已上调，包括白血病，肺癌，结肠癌和星形细胞瘤被确定。使用成人和胎儿正常皮质组织作为分析对象，比较从100多种星形胶质细胞瘤）获得的组织样品中PrPC和Dpl的表达。在胎儿正常脑，几乎所有分析过的肿瘤和大多数星形细胞瘤细胞系中均可检测到Dpl，GBM显示最大水平，而成人正常脑中最低。相反PrPC在正常脑组织中的表达比GBM样品中的最强。Dpl表达从低度星形胶质细胞样本到高等级星形细胞样本的增加，使作者提出Dpl可能代表肿瘤发生中的早期事件，随后与肿瘤分级进展相关。
    　　 目前很少有信息可将异位表达Dpl置于致癌事件中，但最近的证据表明其表达可能有利于肿瘤细胞的生长和迁移。证明Dpl在肺癌和结肠癌的肿瘤相关血管的内皮细胞中的存在，并表明Dpl与血管内皮生长因子受体2相互作用，促进血管生成。与Dpl结合的合成糖胺聚糖会引起血管生成抑制作用，从而下调VEGFR2的表达。此外，星状细胞瘤细胞系中Dpl水平的遗传操作会影响迁移能力，显示Dpl沉默后诱导的细胞运动性降低，Dpl过表达时迁移能力增强。由于其对赘生性组织的限制，Dpl蛋白可能在未来成为潜在的生物标志物或选择性抗癌治疗的靶标。PrPC和Dpl之间的有趣差异还涉及它们在GBM细胞中的细胞内定位。而PrP的C显示围绕高尔基和在质膜一个典型的表达，Dpl的多呈细胞质分布指示保持到内体溶酶体系统。DGB的这种非常规拓扑结构比低级星形细胞瘤更为明显，后者的低级星形细胞瘤与正常成人睾丸一样，大部分Dpl都被束缚在质膜上。在患有急性髓性白血病的患者的BM中也发现与癌症相关的Dpl表达差异。此后它被设想，Dpl的表达和细胞内处理可表示用于不同癌症类型和其活性，定义时，用于治疗的潜在靶标[一种新颖的诊断用标记物。
    　　 尽管经过积极的多式联运疗法治疗，GBM仍然是最致命的癌症之一，但是GSC的发现是理解攻击性和抗药性机制的里程碑，可能为新型靶向疗法铺平道路。因此主要的治疗挑战是根除GSC亚群，这使肿瘤具有侵袭性行为，包括高侵袭活性和耐药性。在这种情况下，靶向选择能够维持GSC侵袭性表型的分子驱动器，并结合标准疗法，可以改善癌症患者的治疗反应。朊蛋白c在包括GBM在内的几种癌症类型中过表达，其含量与肿瘤进展和不良的临床预后密切相关。多种CSC相关特征，例如对凋亡的抗性，CD44表达，FLNA活性，MDR，为这种肿瘤细胞亚群提供了生存，生长和迁移的优势。有趣的是，PrPC代表与茎干相关的关键分子和功能之间的连接因子：它与CD44促进MDR表型，FLNA相互作用以促进细胞迁移，还与Wnt和Notch信号传导，从而促进生存和增殖活性。仍然有几个问题需要解决，以明确归因于PrCC在CSC恶性行为中的重要作用。例如有丝分裂后的神经元具有最高的PrPC表达，但不增殖，而GSC仅在存在该蛋白时才增殖，这似乎是矛盾的。虽然没有提供实验性的解释，但有可能推测在GSC中，与成熟的神经元PrPC不一致Pro-PrP被不规则地加工以产生起源，而Pro-PrP继而导致了肿瘤样行为。尽管是相关的研究领域，但迄今为止，GBM中尚无可用数据，这可能是由于难以区分这两种同工型所致，除拓扑结构外，几乎没有其他差异可用标准方法评估。还必须理解PrPC和Dpl在GSC中是否具有互补或独立的活性，以控制肿瘤细胞的增殖和侵袭性。
    　　 迄今为止，很少有尝试在抗癌治疗应用中翻译靶向PrPC策略。考虑到PrPC在成年大脑中高表达，并且其在人体中的生理作用仍未明确，针对GBM的基因治疗侧重于PrPC下调不太可能没有一般的不可接受的副作用。因此合理而有效的低风险方法可以抑制PrPC及其伙伴的特异性相互作用或下游信号转导途径。例如通过用与STI1竞争PrP的肽治疗小鼠大脑中的GBM异种移植物，已经获得令人鼓舞的临床前结果。导致抑制GBM细胞增殖，而不影响正常的星形胶质细胞功能。确实，除了对胚胎发育和组织重塑进行生理控制之外，这种相互作用还可以被认为是成年组织中CSC的分子标记，从而赋予GBM细胞活性相对的肿瘤特异性干扰。在肿瘤和正常细胞中或与结合后激活的信号转导相关分子相互作用的PrPC分子水平的表征是开发能够区分正常脑细胞和肿瘤信号的治疗方法的绝对要求。总而言之，旨在提出将PrPC相关功能整合到GSC恶性表型的观点，该综述强调了PrPC在肿瘤学中的相关性，强调其在癌症预后尤其是CSC表型中的作用。在了解PrPC功能方面的未来进展可能代表着开发和实施以PrPC为目标的改善癌症患者管理的治疗策略的有效进展。
 
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　　 从中国经济发展水平和消费能力预测，未来10年时间，海外医疗市场及其相关产业的市场的巨大潜力，有可能超过数百亿美元。
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