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IV级星形细胞瘤是常见的恶性肿瘤
  • 　　GBM是IV级星形细胞瘤，是大脑中最常见的恶性肿瘤类型。从神经胶质细胞起源，这是一个非常积极的和致命的类型脑瘤。胶质母细胞瘤不能通过当前的常用方法治愈。改善治疗方法的最重要障碍，中枢神经系统受到了系统免疫反应的严格保护，这会导致癌细胞逃离免疫系统并降低全身免疫功能。另外，胶质母细胞瘤细胞的侵袭性使这些细胞在血管和中枢神经系统的白质中释放，导致疾病的传播。结果不能通过去除肿瘤来完全消除它，并且肿瘤细胞群遍布整个组织，其中包含类似于干细胞的残留细胞。这些细胞似乎具有自我更新的潜力，并能抵抗化学疗法和放射疗法，这对这些肿瘤的复发至关重要。GBM患者的治疗选择非常有限。根据医疗程序，放疗已成为胶质母细胞瘤患者治疗的主干。这些患者中的大多数接受放射治疗和化疗的替莫唑胺。TMZ的一项关键临床试验已于1970年代中期完成。放疗和TMZ抗性的发展是常见和成胶质细胞瘤的异质性这些疗法进一步复杂化]。人们正致力于确定GBM中替莫唑胺抗性的分子基础，并探索可改善总体生存率的新型治疗方案。避免细胞死亡是人类癌症的特征之一，也是治疗失败的主要原因。既定治疗方案缺乏功效至少部分是由于细胞死亡途径的致癌性阻断。GBM细胞对凋亡的诱导具有相当大的抵抗力，这可能是由于抗凋亡蛋白的过表达或某些促凋亡蛋白水平的降低，从而阻止了内在和外在途径的凋亡。另外，GBM干细胞对化学疗法和放射疗法的抵抗力似乎是由于它们对凋亡的抵抗力。因此，开发一种新的治疗方法对于克服肿瘤细胞的耐药性至关重要，并且对于诱导GSCs凋亡以确保完全安全地切除肿瘤至关重要。
    　　 miRNA是长度约为21–25个核苷酸的非编码单链RNA分子。miRNA通过触发翻译抑制或mRNA降解靶向的mRNA，通常在3'非翻译区，以序列特异性方式调节基因表达。众多的miRNA调节程序性细胞死亡，包括细胞凋亡，自噬相关的细胞死亡和坏死的。众多的miRNA已被报道在肿瘤进展和多重耐药性的调节执行特定效果。一些miRNA可以抑制癌细胞的运动和迁移并抑制肿瘤细胞的生长。miRNA在细胞增殖和凋亡中起作用，参与肿瘤细胞的迁移和侵袭并增加或抑制癌症的转移潜力。MCL1被miR-30和miR-193amicroRNA靶向作为抗凋亡基因。像其他癌症一样，miRNA在胶质母细胞瘤中起关键作用。许多miRNA在神经胶质瘤中具有治疗潜力。miRNA的鉴定，可用于成胶质细胞瘤的预后和预测。
    　　 考虑到所有因素，miRNA介导的抗凋亡基因抑制似乎是诱导癌细胞凋亡的有前途的策略。抗凋亡基因是BCL2L1和MCL1。BCL2L1位于20q11.21，MCL1位于1q21.2，属于BCL2家族。BCL2家族是调节细胞凋亡的调节蛋白，包括抗凋亡和促凋亡。这些蛋白的过度表达抑制成神经细胞瘤和成胶质细胞瘤中由TRAIL诱导的凋亡。因此，靶向BCL2家族蛋白可用作癌症治疗的治疗方法。在研究中，选择miR-342，它使用生物信息学工具靶向抗凋亡基因BCL2L1和MCL1，并诱导细胞凋亡。因此，预测miR-342也与MCL1表达有关。研究目的是减少BCL2L1和MCL1的表达，从而通过miRNA-342诱导细胞凋亡。实时PCR数据显着表明miR-342与BCL2L1和MCL1之间呈负相关。此外，荧光素酶测定法直接报道miR-342靶向BCL2L1。同样，流式细胞仪分析表明在胶质母细胞瘤细胞系中miR-342诱导的细胞凋亡过度表达。基于KEGG数据库，选择抗凋亡基因BCL2L1和MCL1作为靶基因。根据TargetScan，miRWalk，RNA22和miRanda算法选择靶向两种基因的hsa-miR-342。此外，基于ExpressionAtlas数据库，BCL2L1在U-251和U-87细胞系中的表达中等，而MCL1的表达在U-251和U-251中也中等。U87MG。为了比较人类蛋白质图谱数据库中基因的表达水平，选择HEK293和AF22细胞系）作为非肿瘤细胞，并进行表达。将BCL2L1和MCL1的水平与U251MG和U87MG细胞系进行比较。结果表明，抗凋亡基因在肿瘤细胞中的天然表达水平高于非肿瘤细胞。
    　　 转染HEH293T后，收集LV-miR-342并用于转导胶质母细胞瘤U251和U87MG细胞系。然后通过实时荧光定量PCR分析miR-342，BCL2L1和MCL1在两个胶质母细胞瘤细胞系中的表达，并评估miR-342在处理的细胞中的过表达作用，并与胶质母细胞瘤进行比较。以加扰向量为对照转导的细胞。通过实时PCR确认胶质母细胞瘤细胞U251和U87MG中miR-342的过表达后，与对照相比，分别是124.19和37.31倍，分析这些细胞的总mRNA，发现BCL2L1和MCL1被下调。U251和U87MG细胞系中BCL2L1的表达分别降至40％和6％，MCL1在U251和U87MG细胞系中的表达降至43％和35％。基于实时PCR观察到由于miR-342过表达导致的BCL2L1和MCL1表达的减少以及对miR-342靶向的两个基因的预测，进行荧光素酶报告基因检测，以验证miR之间的相互作用-342以及BCL2L1和MCL1基因的3'-UTR中的预测结合位点。发现表明miR-342的过表达可以将BCL2L1的表达降低至约60％。因此，建议miR-342直接靶向并抑制神经胶质瘤中BCL2L1的表达。萤光素酶报告基因检测证明miR-342的过表达可降低MCL1的表达至约95％。
    　　 为了研究miR-342对胶质母细胞瘤细胞增殖的影响，用LV-miR-342转导胶质母细胞瘤细胞以增加其在这些细胞中的表达，然后分析细胞周期和细胞凋亡通过流式细胞术方法并通过使用膜联蛋白V-FITC和碘化丙啶对细胞染色。与对照组相比，miR342的过表达使细胞凋亡增加至约19.5％，而在U87MG细胞中则达到10.8％。U87MG和U251细胞中的G1种群分别达到约7％和约10％。BCL2L1被确定为胶质母细胞瘤中miR342的直接靶标。然后进行蛋白质印迹分析，以检测LV-miR-342和加扰对照转导的U251细胞中的BCL2L1蛋白表达。发现表明，与对照组相比，LV-miR-342转导的U251细胞中的BCL2L1蛋白表达下降。
    　　 尽管在了解细胞增殖和神经胶质瘤的侵袭方面取得了进展，但确切的机制仍是未知的，需要进一步研究。这种神经胶质瘤肿瘤对普通疗法的耐药性导致了这种癌症患者的生存期非常短。这表明需要开发新疗法和改善当前疗法。假定特定的miRNA可以靶向数百个基因，而一个基因可以被多个miRNA靶向。miRNA在几乎所有生物途径中都发挥着作用，例如细胞增殖，凋亡和肿瘤发生。miRNA的失调可导致多种疾病，例如癌症。miRNA可在癌症，它的进展，转移开始发挥肿瘤发生和肿瘤抑制中的作用，并在响应于治疗。在研究中，使用两种细胞系来比较不同突变模式下的结果，并证实了出国看病网服务机构测试的可重复性。既U251和U87是在PTEN基因突变体，并已甲基化的MGMT启动子，而P53基因在U251细胞系突变以及。
    　　 MGMT酶从鸟嘌呤的O6位置去除了烷基，鸟嘌呤是许多化疗诱导的DNA烷基化的部位，例如替莫唑胺。这些化学疗法诱导的烷基化导致肿瘤细胞中的DNA损伤，包括DNA双链断裂和错配，从而引发细胞凋亡和细胞毒性。MGMT酶可修复DNA损伤，从而干扰化疗烷化剂的治疗作用。MGMT启动子CpG岛的离散区域的甲基化与基因沉默和DNA修复酶活性降低有关。因此，带有甲基化MGMT启动子的细胞系对替莫唑胺敏感。PTEN基因是一种肿瘤抑制基因，位于染色体10q23.3上，具有双重特异性。PTEN作为一种脂质磷酸酶，使第二种信使磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸去磷酸化，阻断磷酸肌醇3激酶信号通路，上调肿瘤抑制基因p27并抑制细胞周期蛋白D1积累以调节细胞周期，进而导致细胞G0/G1停滞，阻止细胞进入S期。人恶性神经胶质瘤具有高水平的PTEN基因缺失和突变，从而导致PI3K/Akt途径异常激活，特别是Akt磷酸化和活性增加，从而促进肿瘤细胞的生长，增殖，侵袭和转移。
    　　 识别DNA损伤后，p53的生理功能之一就是启动触发凋亡的信号。发现它在超过50％的所有人类癌症中都发生了突变或丢失，表明其在控制肿瘤形成中的关键功能。在正常情况下，p53处于静止状态并以基础水平存在。受到细胞压力，DNA损伤和缺氧后，它被上调并诱导导致细胞周期停滞，DNA修复，细胞衰老，分化和凋亡的途径。最近的研究表明，从恶性神经胶质瘤中分离出的CSC具有增强的DNA修复机制，可以解决由替莫唑胺和卡莫司汀等试剂诱导的DNA的烷基化损伤，这些试剂经常用于神经胶质瘤化学治疗。本研究表明，BCL2L1在神经胶质瘤细胞系中的表达水平是中等的，并且可以抑制这些细胞的凋亡。此外miR-342的表达增加与mRNA和蛋白质水平上BCL2L1的表达减少显着相关。根据实时PCR和荧光素酶测定数据，MCL1表达减少的差异可能是由于MCL1这是miR-342的间接目标。根据结果，认为miR-342可能能够作为胶质母细胞瘤细胞系的凋亡诱导剂。为了证实该假设，进行流式细胞术分析以检查miR-342对神经胶质瘤细胞凋亡和细胞周期的影响。发现miR-342的过表达显着诱导凋亡，并显着增加胶质母细胞瘤细胞中亚G1群体。
    　　 以前报道，miR342被异常表达，并在各种人类癌症中发挥重要作用。发现在耐他莫昔芬的肿瘤细胞中miR342被下调。miR-342的诱导表达提高乳腺癌细胞对他莫昔芬的化学敏感性。miR-342的过表达在体外和体内均抑制大肠癌细胞的生长和转移。miR-342上调通过调节NF-kB通路来抑制肝细胞癌中的细胞增殖。恢复miR-342表达可以减少体外细胞的增殖和侵袭非小细胞肺癌的体内生长和细胞生长。证明miR-342的过表达会减弱宫颈癌细胞的增殖，迁移和侵袭。发现miRNA-342通过靶向星形胶质细胞升高的基因1抑制骨肉瘤细胞的增殖，迁移和侵袭并且过表达也抑制Wnt和NF-kB信号通路。这些发现表明，miR-342可以用作各种癌症的潜在治疗靶标。miR-342通过直接靶向PAK4诱导神经胶质瘤细胞凋亡并抑制神经胶质瘤的进展。PAK4是丝氨酸/苏氨酸激酶，位于细胞质和细胞核的亚细胞结构域，调节细胞骨架重塑，表型信号传导和基因表达，并影响方向运动，侵袭，转移和生长。PAK4信号依赖的细胞功能还调节生理和疾病过程，例如癌症，因为PAK4在人类癌症中过表达或过度刺激。通过生物信息学分析，BCL2L1被预测为包含在所述的1257至1263年位置的miR342种子匹配BCL2L1-3'UTR。为了测试miR342是否直接靶向BCL2L1的3'UTR，进行荧光素酶报告基因检测。通过测量萤光素酶活性的变化，证明miR342直接靶向BCL2L1的3'UTR。BCL2L1是一种凋亡抑制基因，因此miR-342对它的下调可以诱导凋亡，这一点已通过流式细胞仪数据得到证实。结果表明，miR-342可以通过抑制BCL2L1来诱导胶质母细胞瘤细胞系的凋亡。与研究结果一致，建议联合抑制BCL2L1和MCL1在大肠癌中为基因组明确的CRC亚组提供了一种有前途的治疗策略。
    　　 在这项研究中，已经在mRNA水平上研究了MCL1的表达，但是其表达可能在翻译后水平上受到调控。因此确定mRNA水平并不表示蛋白质水平。这两种抗凋亡蛋白均属于BCL2家族的生存前亚家族，并且还可以结合活化的BAX和BAK的BH3域，从而抑制其促凋亡活性。因此，在其他成胶质细胞瘤细胞系中MCL1和BCL2L1表达下降的情况下，评估Caspase3表达和固有凋亡途径的其他蛋白可以证实由于这些基因表达的降低而诱导了凋亡。基因治疗是一种可能有效的有前途的方法，尤其是与其他治疗方法结合使用时。使基因治疗成为可靠的选择仍然需要付出很多努力。使用含有miR-342的病毒颗粒可能是治疗胶质母细胞瘤的新方法，因为miR-342能够诱导胶质母细胞瘤细胞凋亡总之，本研究的发现确定miR-342显着降低了胶质母细胞瘤细胞系中的BCL2L1和MCL1表达，并诱导了这些细胞的凋亡。因此，由miR-342过表达诱导的细胞凋亡可能是与放疗和化学疗法联合治疗胶质母细胞瘤的潜在治疗策略。
 
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