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中枢神经和外周神经系统
  • 　　N-myc下游调控基因家族由四个成员组成：NDRG1，NDRG2，NDRG3和NDRG4。该家族的名称源自发现的第一个基因NDRG1，因为该基因可以被c-myc和N-Myc原癌基因抑制。然而，即使每个家庭成员被赋予了类似的名称，他们不是所有由任一C端或N-myc基因直接调节。NDRG蛋白质共有57-65％的氨基酸同一性，它们都具有水解酶折叠区域不水解的催化活性。有关NDRG家族的结构，起源和功能的详细评论，请参阅出国看病网研究人员先前的评论。简单地说，所有的家庭成员在功能上参与细胞增殖，凋亡，分化，发育，和应激反应，用NDRG1和NDRG2在癌症的情况下被广泛地研究。通常，NDRGs被认为是肿瘤抑制基因，通过抑制增殖并通过例如p53的，TGF-B-，和Wnt信号调节增强凋亡。
    　　 研究人员先前将NDRG4启动子甲基化鉴定为用于检测结直肠癌的生物标志物，并且研究人员观察到NDRG4在肠道内在神经系统：肠神经系统的神经元细胞体和神经纤维中特异性表达。下一步NDRG4，NDRG2和NDRG3在肠溶神经嵴细胞也表达时，ENS，肠道成熟过程中，但是其表达的前体向成人肠的其它细胞类型转移。除了NDRG4在大肠癌中的作用外，还描述了NDRG4和其他NDRG与神经系统癌有关，例如脑膜瘤，神经母细胞瘤和神经胶质瘤。而且，所有NDRG基因都在神经系统结构中表达，似乎参与了神经系统的发育和生理。所有这些都解决了NDRG在中枢神经系统和周围神经系统中的潜在重要性。为了进一步了解NDRG家族在神经系统的生理中的作用，研究人员使用Embase，Medline，WebofScience和PubMed进行了广泛的文献检索，并使用公开可用的数据集通过计算机分析对这些发现进行了验证。
    　　 NDRG家族成员在胚胎阶段和进一步发育过程中具有不同的时间表达模式，这表明每个成员在发育过程中均具有不同的目的。检测NDRG1，NDRG2和NDRG3的小鼠类似物。发现中枢神经系统的单个家庭成员之间的mRNA表达模式存在差异。NDRG3在胚胎学阶段的相对早期即9.5天左右表达，而NDRG1和NDRG2的表达仅在E12.5和E13.5左右出现。NDRG1在大脑皮层中强烈表达，而NDRG2在大脑和脊髓的心室区域周围特异性表达。从E13.5开始，在皮层，脉络丛和表皮的外层观察到NDRG2的胚蛋白表达。在成年小鼠中，这种表达方式改变为更广泛的分布，特别是在中脑，小脑和脑桥中。表达NDRG2虽低但普遍，在小鼠和人胎脑，和出生后发育过程中上升。NDRG3在小鼠的大脑皮层和脊髓均表现出更广泛的表达模式。
    　　 在非洲爪蟾中也观察到了中枢神经系统中NDRG家族的空间表达模式。NDRG1表达主要在前脑中发现，后来发展为大脑，而NDRG2，NDRG3和NDRG4表达则在发育中的大脑和脊髓中发现。然而，时间表达模式与小鼠研究不同，因为在非洲爪蟾中NDRG3在发育过程中最晚表达，而其他家族成员表达。在从E14到出生后第14天的野生型小鼠脑样本的时间序列中，除NDRG1外，所有NDRG的表达在成熟过程中都会升高。该同一个模式可以人脑样品中看出从BrainSpan项目，从早期的胎儿期到成年。NDRG1的表达在整个大脑中仍然较低。NDRG2的表达开始增加，但在儿童早期后下降，而NDRG3和NDRG4的表达随时间增加。
    　　 出生后，NDRG1在大鼠出生至P14时在海马中表达，此后表达在海马神经元中消失，并在靠近神经元的尾状丘脑区星形胶质细胞中出现。这可能反映了海马神经元和星形胶质细胞经历的分化，因为海马神经元在出生后的前两周表达NDRG1时会经历形态和代谢变化，此后在成熟的GFAP阳性星形胶质细胞中会出现NDRG1表达。这表明NDRG1可能在分化过程中发挥作用。在斑马鱼中，ndrg4在胚胎发育过程中仅在心脏，中枢神经系统和感觉系统中表达。受精后ndrg4在中枢神经系统中的普遍表达向颅神经节，后脑神经元，被膜和小脑中更特定的表达方式转变。其他研究NDRG4在大鼠中表达情况的研究发现了六个不同的NDRG4转录变体，其中三个缺少外显子18。在胚胎和出生后早期的大脑中检测到了没有外显子18的变体，其他在成熟和成年大脑中检测到。使用蛋白质印迹在大鼠大脑中检测到第四种NDRG4蛋白同工型，在各个发育时间点也显示出差异表达。总体而言，与大鼠和人类的胎儿期相比，发现NDRG4的表达在成年期更为丰富。
    　　 NDRG家族成员在胚胎学中的空间表达模式。NDRG1的表达主要局限于发育过程中的大脑，而NDRG2，NDRG3和NDRG4也在脊髓中表达。暂时而言，NDRGs的表达通常在整个发育过程中在大脑中增加。这些表达数据共同表明它们可能在发育或分化过程中起作用。四个NDRG家族成员的表达方式不仅在胚胎发育过程中有所不同，而且在表达上也有所不同。在成年期它们在中枢神经系统和外周神经系统中的细胞分布也有所不同。在小鼠大脑中，NDRG1在大脑的少突胶质细胞和室管膜细胞中强烈表达，而在小脑的Purkinje细胞中表达较弱。在大鼠中也观察到少突胶质细胞定位。此外，NDRG1在PNS，在那里它主要发现于大鼠，小鼠许旺髓鞘细胞的细胞质中，和人类检测。NDRG1主要表达在髓鞘细胞类型可能使用小鼠脑图谱和GEO数据集含有不同类型的CNS细胞的确认。NDRG1mRNA表达存在于有髓和成熟的少突胶质细胞和雪旺氏细胞中，但也存在于卫星胶质，肠神经胶质和硝化性肠神经元中。
    　　 NDRG2与胶质纤维酸性蛋白在小鼠中共定位，表明它在神经胶质细胞中强烈表达。NDRG2甚至已经被提议作为成熟的，非反应性星形胶质细胞的特定标记，而不是作为GFAP检测的补充或补充。大脑中的星形胶质细胞和小脑中的Bergmann胶质细胞显示出细胞质NDRG2染色。并在中脑和丘脑中检测到最强的NDRG2水平。大脑皮层，嗅球和海马也是NDRG2阳性的。在RNA水平上，NDRG2主要在中枢神经系统的星形胶质细胞中表达。使用鼠标脑图集，研究人员发现NDRG2在纤维状星形胶质细胞，GFAP阳性胶质细胞和附属胶质细胞中的表达。PNS的交感神经元也表达NDRG2。在人类中，NDRG2的表达模式与小鼠相似，即分布于整个中枢神经系统，包括在大脑皮层，纹状体，小脑，脑干和脊髓中的mRNA表达。NDRG2蛋白特异性定位在大多数星形胶质细胞中，如与GFAP和S100钙结合蛋白B共定位，以及与神经元标志物微管相关蛋白2和神经元-大脑中的特定烯醇化酶。相反，在妊娠第28周时，不仅在人胎脑的GFAP阳性星形胶质细胞中，而且在神经元核阳性神经元中也检测到了NDRG2。因此，NDRG2主要但非排他地在神经系统的星形胶质细胞中表达。
    　　 尽管NDRG1和NDRG2在CNS和PNS细胞中共有细胞质定位，但NDRG3主要定位在细胞核中。如在小鼠中用NeuN双重染色所证实的，其在神经元中的表达最强。小脑浦肯野细胞和颗粒细胞也是NDRG3阳性的，尽管后者程度较小。总体而言，NDRG3mRNA表达在皮质中最强，主要在兴奋性神经元中，在后脑中最主要在兴奋性，胆碱能和血清素能神经元中。NDRG4具有相似的表达模式为NDRG3，但是特定于细胞质。NDRG4始终与神经元标记Hu和NeuN共定位，但从未与神经胶质标记GFAP共定位，这表明其特定的神经元表达，这是由NDRG4mRNA在脑神经元中的最高表达所证实的。NDRG4几乎仅在全身的神经系统结构中表达，包括CNS，PNS和ENS。内的CNS，NDRG4mRNA和蛋白表达在大脑中观察到，即大脑皮质，中脑，桥脑和延髓，小脑，和脊髓。在小鼠中，中枢神经系统中背根神经节，交感神经元，兴奋性和胆碱能性后脑神经元的周围感觉神经元中NDRG4mRNA的表达最高。总体而言，NDRG家族成员在神经系统中似乎具有独特的细胞组织。NDRG1主要局限于有髓细胞类型。NDRG2主要位于中枢神经系统的星形胶质细胞中，而NDRG3和NDRG4主要在神经元中检测到。尽管NDRG1，NDRG2和NDRG4共享细胞质表达模式，但NDRG3专门位于细胞核中。这些变量表达模式可能解释了家族成员之间的某些功能差异，下面将对此进行讨论。
    　　 尽管在PNRG和CNS内对NDRG1基因进行了有限的功能研究，但它已与神经髓鞘形成，应激反应，脂质生物合成和代谢，胞吐作用和分化联系在一起。如上所述，NDRG1仅由有髓细胞类型表达。另外，在突变NDRG1已知会引起有关脱髓鞘周围神经病，即进行性神经性腓骨肌萎缩症型4D，分别使用亚型NDRG1基因敲除小鼠和NDRG1完全缺乏的小鼠研究了NDRG1与髓鞘形成有关的功能。在这两种模型中，最初的髓鞘形成是正常的，但是在3-5周后出现了轴突损伤，这导致神经传导速度降低。该模型具有明显更严重的表型，这表明即使非常低的NDRG1表达也可以部分挽救该表型。在健康的周围神经和NDRG1缺失神经之间的差异表达分析表明，NDRG1参与脂质运输。此外，NDRG1是异戊酸化的Rab受体1的伴侣蛋白，是从高尔基体中转运小泡所必需的。这表明NDRG1可能是参与内体转运机制的CMT相关蛋白之一，如CMT4C中的SH3TC2。
    　　 NDRG1在脂质代谢中也起着重要作用，这是髓磷脂形成的关键过程。首先研究了NDRG1对上皮细胞脂质转运的影响。他们发现使用小干扰RNA使NDRG1沉默后，低密度脂蛋白摄取减少。这是由于质膜上LDL受体丰度降低所致。在小鼠少突胶质细胞中发现了NDRG1沉默对LDL转运的相同作用，这阐明了NDRG1在正常脂质和胆固醇转运中的作用。此外，NDRG1中分化因子少突胶质细胞谱系转录因子2被下调。少突胶质细胞，这表明NDRG1也参与少突胶质细胞分化。此外，NDRG1在压力条件下也有作用。NDRG1是血清糖皮质激素调节激酶1的底物，该激酶被血浆皮质酮激活。SGK1的表达和激活特别是在少突胶质细胞中响应血浆皮质酮水平的升高而增加，并导致NDRG1磷酸化的增加。这导致不同的下游效应，包括主要粘附分子表达水平的提高，以及少突胶质细胞形态的改变。反复暴露于压力下会导致小鼠少突胶质细胞过程过度乔化，向培养的少突胶质细胞中添加合成的糖皮质激素地塞米松会增加其细胞大小。通过过量表达活性SGK1和磷酸化NDRG1，可以达到相同的效果。显然，NDRG1是有髓细胞类型的重要蛋白，其功能范围从维持髓鞘形成和脂质转运到少突胶质细胞分化和应激反应。
    　　 如上所述，NDRG2主要在中枢神经系统的星形胶质细胞中表达。培养的小鼠星形胶质细胞中NDRG2的基因沉默增加了增殖，而NDRG2的过表达抑制了增殖，这表明NDRG2抑制了星形胶质细胞的增殖。此外，NDRG2可能会影响星形胶质细胞形态，因为NDRG2沉默导致形成较短的过程并降低F-肌动蛋白含量。在源自C6的星形胶质细胞中也观察到NDRG2的抗增殖功能。NDRG2在p53诱导的脑缺血再灌注损伤中诱导的细胞凋亡中的作用。沉默培养的星形胶质细胞中的NDRG2减轻了氧葡萄糖剥夺的凋亡作用，而NDRG2的过表达则通过改变比例来增强凋亡。此外，氧葡萄糖剥夺导致NDRG2的p53依赖性上调和NDRG2转运至细胞核。在脑缺血后直接在大鼠脑中也观察到NDRG2的上调，此后NDRG2的水平再次下降。
    　　 另一项研究揭示了NDRG2在神经胶质传递中的作用，它是海藻酸盐受体亚单位表达的间接调节剂。像NDRG1一样，NDRG2是SGK1的底物。发现NDRG2磷酸化抑制SGK1诱导的大鼠原代星形胶质细胞中谷氨酸受体亚基GluK2的膜表达增加。SGK1在应激过程中被上调，而NDRG2可能通过防止GluK2过度掺入膜而减弱了应激反应。这可能是一个潜在的机制，说明为什么NDRG2缺失会增加谷氨酸转运蛋白谷氨酸天冬氨酸转运蛋白和谷氨酸转运蛋白1的表达。另一种解释是谷氨酸转运蛋白表达的增加是由Akt信号激活的增加引起的，因为NDRG2沉默导致p-Akt的水平增加。最后，已在NGF处理的PC12细胞中研究了NDRG2在神经元结构形成中的作用。观察到神经突增生过程中NDRG2mRNA表达的增加。此外，NDRG2蛋白专门定位在细胞膜和生长锥上，NDRG2在这些细胞中的过表达引起神经突伸长。这表明NDRG2可能在过程的形成中发挥作用。
    　　 NDRG3在神经系统中的功能尚未得到研究。NDRG3似乎是一种低氧反应基因，在大鼠脑缺血过程中被上调。与NDRG2类似，其表达在缺血性损伤的第一个阶段升高，并在损伤后减弱。这可能与缺氧期间其他神经保护基因的表达上调有关。NDRG3可能因此起神经保护蛋白的作用，尽管NDRG3在神经系统中的其他功能尚待阐明。直到最近，人们才对NDRG4在神经系统中的功能进行了研究，结果表明ndrg4在斑马鱼的髓鞘轴突信号转导中起着重要作用。Ndrg4缺乏会损害Ranvier结节的生理功能，这些结节会聚集钠通道以确保快速转导。ndrg4突变体几乎不存在钠通道簇集，即使轴突的髓鞘化完整，也会导致信号传导受损。QPCR，蛋白质印迹和免疫组化显示，ndrg4调节囊泡对接途径的一些关键基因，例如，突触体相关蛋白25。ndrg4导致的囊泡对接不良敲低至少是造成钠通道聚集受损的部分原因。因此，Ndrg4在囊泡释放中起作用，并且在斑马鱼的外周神经系统的髓鞘形成和组织中起着基本作用。
    　　 使用了NDRG4KO小鼠模型来研究其对神经系统的影响。NDRG4KO小鼠的大脑皮层含有较低水平的脑源性神经营养因子，这导致Morris水迷宫中的空间学习和记忆受损。在大鼠脑中进一步研究了NDRG4和BDNF之间的关联，缺血性损伤最初上调了NDRG4的表达，但最终导致NDRG4的水平降低和BDNF的水平降低。通过注射腺病毒载体上调NDRG4可以挽救BDNF水平。这表明NDRG4对于维持BDNF水平是必需的。NDRG4也参与大鼠缺血性损伤中p53介导的细胞凋亡。最初增加NDRG4后，观察到NDRG4的水平降低，类似于在脑缺血期间NDRG2和NDRG3的表达。如共免疫沉淀法所示，缺血性损伤后NDRG4的上调可通过降低线粒体组分中Bax的表达并抑制与p53的直接相互作用来抑制神经元凋亡。因此，NDRG4似乎参与调节脑中的细胞凋亡。
    　　 与NDRG2的作用相似，NDRG4在PC12细胞的神经元分化过程中也被上调。NDRG4通过激活蛋白1转录因子活化的抑制导致了抑制神经突生长的。NDRG4可能对于神经元分化很重要，可能是通过增加磷酸化，MAPK途径中的下游靶标，这是诱导神经元分化的主要途径。因此，NDRG2和NDRG4似乎是神经突生长和PC12神经元分化的正向调节剂。即使NDRG家庭成员具有大约60％的氨基酸同一性，它们在神经系统中的细胞表达是不同的，因此它们的许多功能也是如此。由于NDRG1在有髓细胞类型中特异性表达，因此它可能通过调节脂质代谢而在髓鞘形成中发挥作用也就不足为奇了。NDRG2主要研究其对增殖和凋亡的影响，并似乎抑制星形胶质细胞的增殖。NDRG3似乎在缺血中起着神经保护基因的作用。NDRG4似乎与缺血性损伤后的小泡运输和凋亡有关。此外，还共享一些功能，例如NDRG1和NDRG2在应激反应中的作用以及NDRG2和NDRG4在神经突生长中的作用。NDRG2，NDRG3和NDRG4似乎也参与了脑缺血。
    　　 恶性神经胶质瘤是最常见的恶性原发性脑肿瘤，也是神经系统最具侵略性的肿瘤类型。与上述神经系统恶性肿瘤相比，胶质母细胞瘤中NDRG表达谱已被广泛研究。胶质瘤是星形胶质细胞，少突胶质细胞或这些细胞类型的混合物，它们可以根据恶性归类为WHO的I–IV级。文献中对神经胶质瘤使用了不同的名称，包括星形细胞瘤，间变性星形细胞瘤和胶质母细胞瘤。在本文中，研究人员将使用WHO分级系统指示肿瘤恶性程度并比较不同的研究。
    　　 NDRG1表达模式在II级胶质瘤，其中中度到高NDRG1蛋白的表达被发现作为用于减少神经胶质瘤进展和无进展生存的风险的预后因素。但是，胶质母细胞瘤患者的总生存期不受NDRG1表达水平的显着影响。一项研究不同神经胶质瘤等级的大型研究发现神经胶质瘤中NDRG1表达降低，这与神经胶质瘤等级呈负相关。NDRG1低表达患者的总体生存率显着降低，而与其他预后指标无关。在神经胶质瘤细胞中的细胞系实验表明，NDRG1抑制细胞增殖和侵袭并诱导凋亡。此外，皮下注射的NDRG1过表达的神经胶质瘤细胞的体内致瘤性降低了，这表明NDRG1可能在神经胶质瘤中具有抑制肿瘤的功能。
    　　 IV级神经胶质瘤较II级神经胶质瘤更高的NDRG1mRNA和蛋白质表达水平，并表明这是由于肿瘤的低氧状态所致，因为NDRG1是缺氧的下游靶点，诱导因子1。但这项研究并未将NDRG1表达与存活率或预后联系起来。发现低氧和放疗诱导了神经胶质瘤细胞中NDRG1的表达，导致对烷基化化疗反应不良。经基因毒性诱导的NDRG1表达的手术后患者总体生存率降低，而未经手术后治疗的NDRG1高表达患者总体生存率提高。总体而言，这些数据表明NDRG1可能具有胶质母细胞瘤中抑癌基因的特性，但通过基因毒性治疗上调将损害对化学疗法的反应并导致总体生存期缩短。
    　　 还发现NDRG2作为神经胶质瘤的候选肿瘤抑制基因，因为NDRG2在IV级神经胶质瘤组织中的表达明显降低。而且，NDRG2在U373和U138中的过表达导致细胞增殖减少。NDRG2表达是神经胶质瘤患者总体生存的独立预后因素。在I–IV级神经胶质瘤组织样本中研究了NDRG2的表达，发现与健康对照组相比，侵袭性神经胶质瘤的NDRG2表达降低。此外，发现NDRG2启动子甲基化具有肿瘤特异性，并且与生存期少于24个月但未与总体生存率相关的患者生存期较短有关。由于NDRG2启动子甲基化，神经胶质瘤中NDRG2表达较低。与II级和III级神经胶质瘤相比，IV级神经胶质瘤的NDRG2蛋白和mRNA表达降低，并且在62％IV级神经胶质瘤中观察到甲基化过度。较低的NDRG2 与邻近健康组织相比，神经胶质瘤组织中的mRNA表达。另外，神经胶质瘤组织中NDRG2启动子的甲基化率为46.3％，与正常组织的18.2％显着不同。I–IV级神经胶质瘤，并证实高级别神经胶质瘤的基因甲基化频率增加，而mRNA和蛋白质表达降低。但是，这项研究发现NDRG2表达与启动子甲基化之间没有相关性。还对临床意义进行了调查，结果显示，未甲基化的NDRG2状态，NDRG2的mRNA高表达和蛋白NDRG2的高表达的患者，尽管不能作为单独的预后因素，但其生存时间明显更长。
    　　 与NDRG2相比，关于NDRG4在神经胶质瘤中表达的研究显示出相互矛盾的结果。一项研究描述增加NDRG4表达，而另一些在神经胶质瘤NDRG4的报告下调。与正常组织相比，神经胶质瘤组织中NDRG4蛋白和mRNA表达显着降低，这也得到了癌症基因组图谱数据的证实，发现NDRG4蛋白表达降低可预测低级和高级神经胶质瘤的不良预后和降低的总生存率。与健康的脑组织相比，在脑胶质瘤IV级组织中检测到更高的NDRG4表达。但是，这项研究中调查的患者人数太少，无法得出任何结论。后续分析着重于体外实验，认为NDRG4对细胞周期进程和细胞生存力很重要。免疫组织化学观察到，主要报告于神经胶质瘤的神经胶质瘤组织中NDRG4蛋白水平略有增加，但尚未通过其他任何方法进行验证。这一发现是由于非特异性染色。因此，NDRG4似乎是神经胶质瘤中的肿瘤抑制基因。但是，考虑到NDRG4仅在神经元中表达，NDRG4在胶质细胞起源的癌症中是否具有重要影响尚有争议。
    　　 NDRG家族成员的功能障碍显然可以导致病理改变，正如在CMT4D中对NDRG1的最佳描述。但是，NDRG1或NDRG2也可能影响神经退行性疾病，例如阿尔茨海默氏病和额颞叶变性，尽管这些机制尚待阐明。尚未报道NDRG3参与任何神经系统癌症类型。然而，NDRG3已经在其他几个癌症类型，如前列腺癌，非小细胞肺癌，肝癌，乳腺癌，和喉癌描述。需要进一步的研究来确定NDRG3在神经系统和神经系统恶性肿瘤中的潜在作用。在神经系统癌症的背景下，NDRG1，NDRG2和NDRG4被描述为抑癌基因，尽管在不同研究中某些结果并不一致。这些差异可能与使用不同的抗体进行蛋白质检测，样本量小或对患者的不同干预措施有关。总而言之，研究人员可以得出结论，NDRG家族成员对于神经系统的正常功能很重要，并且基因表达的改变会导致疾病。
    　　 NDRG家族主要存在于多种物种的神经系统中。表达已经在胚胎发育期间出现，并且在成年期仍然存在。NDRG家族与分化和增殖过程有关，这可能解释了它们在发展中的作用。尽管它们参与类似的过程，但重要的是要注意NDRG在神经系统中的表达模式和功能作用方面的多样性。但是，NDRGs在不同的细胞类型中表现出特定的表达模式，并且在神经系统中也具有多种功能。NDRG的病理改变，例如突变和磷酸化或表达水平的改变，可引起多种疾病，包括神经退行性疾病和神经系统癌症。尽管某些NDRG专门参与了某种疾病而没有其他家庭成员的参与，但NDRG家族的共同特征似乎是他们参与了多种癌症类型。尽管目前大多数研究都集中在癌症中的NDRGs，但重要的是要记住，NDRGs的功能不仅限于癌症标志物，例如增殖和凋亡，还包括脂质和囊泡运输，以及对正常人至关重要的钠通道聚类。神经元细胞功能。此外，所有NDRG应被视为单个基因，因为它们的表达方式和功能大多是不同的。但是，在阐明每个NDRG家庭成员在神经系统中的确切作用之前，还需要做更多的研究。
 
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