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胶质瘤是中枢神经系统的典型恶性肿瘤
  • 　　胶质瘤是中枢神经系统的典型恶性肿瘤，每百万人中有6.6例受到感染，其预后很差。从神经干细胞，星形胶质细胞或少突胶质细胞祖细胞胶质瘤起源。传统的假设表明大脑是一种“免疫特权”组织，但越来越多的研究表明，大脑疾病会受到多种免疫因子的影响。尽管“免疫赦免”是主要贡献者，其预后不良，脑胶质瘤存在由于血脑屏障缺乏有效的治疗策略。在临床研究中，有胶质母细胞瘤患者的生存期较差，为14-17个月。因此，脑瘤上下文下的免疫效应网络的广泛理解可以提供用于治疗神经胶质瘤的新策略。TNIP1也称为ABIN1，在人体组织中广泛表达。TNIP1小鼠在胚胎第18.5天之前表现出正常的孟德尔比率，但在胚胎后期发生死亡时死亡，其死于胎儿肝细胞凋亡，贫血和发育不全。此外，来自TNIP-1小鼠的胚胎成纤维细胞对肿瘤坏死因子诱导的程序性细胞死亡高度敏感，与没有I型TNF受体的小鼠杂交会降低致死性。因此，TNIP1对于TNF-1至关重要在正常组织中诱导程序性细胞死亡。
    　　 在正常的生理环境下，TNF同时诱导由caspase8裂解触发的促凋亡级联反应，以及由核因子kB激活介导的抗凋亡途径。TNF诱导的信号转导有助于细胞存活或死亡，具体取决于信号同调和细胞环境。此外，细胞存活和细胞周期由NF-kB靶基因被广泛调节。IKK，它由IKK-a，IKK-B和IKK-y，诱导磷酸化和降解，NF-kB抑制剂-a组成。结果，NF-kB从抑制状态中解放出来，并转移到细胞核中以转录目标基因。此外，还TNIP1与A20和介导与多泛素化IKK-y的的A20相互作用相互作用。20先前的研究表明，TNIP1与A20和IKK的复合体通过多泛素结合抑制NF-kB活性，消除这种多泛素结合释放NF-kB，并在促炎性信号通路中激活NF-kB介导的信号传导。TNIP1和TNFa诱导的NF-kB活性在免疫疾病和炎症反应中起关键作用。TNIP1遗传多态性据说也与胃癌或胶质瘤预后的升高风险相关;但TNIP1在神经胶质瘤中的详细作用仍有待阐明。在这里，高水平的TNIP1与神经胶质瘤细胞增殖和神经胶质瘤患者的不良生存呈正相关。此外，RNA对神经胶质瘤细胞中TNIP1表达的干扰显着影响了增殖活性。TNF-a处理可通过NF-kB信号传导在正常神经胶质瘤细胞中提高增殖活性，但在TNIP1下调的神经胶质瘤细胞中则不会。这些观察结果表明，TNIP1对于神经胶质瘤进展中TNF-a诱导的细胞增殖至关重要，并显示了针对神经胶质瘤患者进行靶向治疗的潜力。
    　　 为了确定TNIP1表达与神经胶质瘤进展之间的相关性，确定神经胶质瘤标本中TNIP1的mRNA水平。伦布兰特数据显示在不同类型的胶质瘤组织，包括成胶质细胞瘤，少突星形细胞瘤和TNIP1mRNA水平相当大的增加，与正常脑组织。在李脑和太阳脑数据中也观察到神经胶质瘤组织中的高TNIP1水平。胶质瘤患者在所有肿瘤组织高TNIP1水平，包括成胶质细胞瘤，少突星形细胞瘤和，表现显著较短生存胶质瘤患者具有低TNIP1水平。在高和低TNIP1水平组中，在三种类型的神经胶质瘤中，TNIP1水平最高的胶质母细胞瘤患者的生存期最差。为了进一步验证神经胶质瘤组织中的高TNIP1水平，出国看病网研究人员收集了20个胶质母细胞瘤样品，并通过免疫组化，免疫印迹和定量聚合酶链反应分析检查了TNIP1的表达。与角膜周围组织相比，胶质母细胞瘤组织中检测到TNIP1表达增强。同样，TNIP1在两个癌细胞胶质细胞中也上调。此外，借助T1，T2和造影剂增强的磁共振成像对神经胶质瘤组织成像，并应用苏木精-伊红染色来验证脑癌组织。
    　　 为了评估TNIP1在神经胶质瘤细胞增殖中的作用，建立了稳定的TNIP1干扰的U251胶质瘤细胞。免疫印迹和qPCR分析证实TNIP1表达受到显着干扰。从播种后的第5天起，TNIP1干扰的神经胶质瘤细胞系显示出明显的增殖曲线。与对照组细胞相比，TNIP1的下调显着抑制了胶质瘤细胞的增殖。流式细胞仪进一步证实TNIP1干扰的神经胶质瘤细胞被阻滞在G0/G1期并阻止其进入G2/M期与矢量对照相比。出国看病网研究人员还建立了稳定的TNIP1过表达的U251胶质瘤细胞。免疫印迹和qPCR分析显示U251细胞存活率无明显变化。TNIP1过度表达的神经胶质瘤细胞没有被阻滞在G0/G1期，并且能够启动细胞周期，处于S期和G2/M期的神经胶质瘤细胞没有明显增加，这说明了TNIP1过度表达的神经胶质瘤细胞的原因。没有显示出增加的细胞增殖。
    　　 出国看病网研究人员应用原位神经胶质瘤异种移植策略来探讨TNIP1下调对神经胶质瘤肿瘤起始和进展的影响。所有负荷了U251细胞的小鼠在第80天之前死亡。在同一时间范围内，TNIP1-sh3组中只有三只小鼠死亡。所有裸鼠在100H＆E染色天处死，以收集脑组织和免疫组织化学分析证实了肿瘤细胞和在载体对照细胞。在TNIP1-RNA干扰组中未发现形成性神经胶质瘤组织或TNIP1表达。由于TNIP1参与多种免疫疾病中的NF-kB信号传导，因此研究胶质母细胞瘤中的多个TNF-a/NF-kB信号传导成员。TNIP1复合物组分A20和IKK在成胶质细胞瘤组织中高度表达。此外，与正常细胞相比，胶质母细胞瘤组织中的TNIP1信号传导级联成分，包括TNF-a，TNF受体和三个IkB亚基显着上调。脑组织。还研究与正常星形胶质细胞相比，癌性神经胶质细胞中IkB-a和P65的激活和两种蛋白质的磷酸化都增加了。TNF-a/NF-kB的整体激活提示它可能与胶质母细胞瘤的进展有关。因此，用合成的TNF-a处理了正常的星形胶质细胞，发现即使TNF-a受体拮抗剂保存了其中的一部分，细胞增殖也明显降低了。对神经胶质瘤细胞的相同治疗诱导了相反的表型。TNF-a治疗促进U251细胞增殖，这些细胞对TNF-a受体拮抗剂高度敏感。在T98G神经胶质瘤细胞中也观察到了相似的结果。
    　　 在研究中RNA对TNIP1的干扰显着减弱了NF-kB亚基P65的磷酸化，但不减弱IkB-a。然而，TNIP1的过表达并没有显着增加神经胶质瘤细胞的P65和IkB-a磷酸化。进一步的免疫印迹显示，TNF-a以时间依赖性方式促进神经胶质瘤细胞中IkB-a的磷酸化和降解，其中NF-kBP65亚基以相同的方式逐渐表达和磷酸化。这表明TNF-a可能诱导IkB降解并因此从抑制状态释放NF-kB，从而导致NF-kB的核易位以及神经胶质瘤细胞的快速细胞周期和增殖。考虑到这种可能性，用相同浓度的TNF-a和相同的时程处理了TNIP1干扰的神经胶质瘤细胞。在细胞中消除了IkB-a降解和P65磷酸化，并且消除了TNF-a诱导的细胞增殖。但是，过量的TNIP1不会明显改变TNF-a诱导的IkB-a降解和P65磷酸化。过量的TNIP1降低了TNF-a诱导的细胞增殖，尽管不如TNIP1的下调那么明显。尽管仍需进一步研究其机制，但以上结果证实了TNIP1在TNF-a诱导的神经胶质瘤细胞增殖中的关键作用。
    　　 总之，正常神经胶质瘤细胞中高水平的TNIP1支持A20复合物的形成，该复合物释放IkB并导致与NF-kB的抑制性结合。IkB结合使NF-kB易位到神经胶质瘤细胞核中。在TNIP1下调的神经胶质瘤细胞中，TNIP1的缺失阻止了A20复合物的形成，而IKK从A20复合物的泛素结合中释放出来。释放的IKK磷酸化并降解了IkB，游离的NF-kB随后被TNF-a信号磷酸化并转移到神经胶质瘤细胞核中。结果，NF-kB激活了其响应元件，导致神经胶质瘤细胞周期停滞和增殖抑制。因此，研究表明，TNIP1是TNF-a诱导的磷酸化的必不可少的成分，IkB-a的降解可调节神经胶质瘤细胞的命运。TNIP1已经很好地研究了银屑病，银屑病关节炎，系统性红斑狼疮和全身硬化症;然而，它在癌症，尤其是在神经胶质瘤中了解甚少。工作揭示了神经胶质瘤组织中高水平的TNIP1及其结合蛋白，发现其表达与神经胶质瘤患者的生存负相关。分子和细胞研究表明，TNIP1的下调显着破坏了胶质瘤细胞的细胞增殖。TNIP干扰的神经胶质瘤细胞表现出G0/G1期阻滞，进入S期受到限制。因此，本研究提供了TNIP1与神经胶质瘤进展相关性的直接实验证据。
    　　 TNIP1需要泛素结合以限制细胞凋亡。此外，TNF与细胞通讯，细胞分化和细胞死亡有关，并与包括癌症在内的多种疾病有关。在正常生理条件下，TNF信号传导可引发促凋亡或抗凋亡途径。例如，NF-kB信号传导是负责维持的Bcl抗凋亡特性和Bcl-XL，经典的细胞凋亡进行通过胱天蛋白酶9和caspase3在观察中，TNF-a处理立即激活正常神经胶质瘤细胞中的P65，在TNIP1干扰的神经胶质瘤细胞中显着减弱。这些结果表明TNIP1通过TNF-a/NF-kB信号传导参与神经胶质瘤的增殖。先前的研究报道NF-kB信号上调了A20的表达，反过来，泛素化了NF-kB，从而导致了NF-kB信号被抑制为负反馈。NF-kB反应元件位于TNIP1的启动子区域，而NF-kB的过度表达和激活提高了TNIP1mRNA的水平。在研究中TNF-a信号传导并未增加TNIP1或A20的蛋白质水平，但确实诱导了IkB-a的降解。此外，TNIP1-RNA干扰降低了神经胶质瘤细胞中IkB-a的磷酸化和降解。因此，认为TNF-a信号传导诱导了由A20，TNIP1和IKK组成的复合物的形成，并且该复合物磷酸化并诱导了IkB-a降解，从而导致NF-kB从正常胶质瘤细胞的抑制状态中解放出来。这表明TNIP1是神经胶质瘤组织中TNF-a信号通路的关键调节因子。
    　　 泛素结合和突变体TNIP1的NEMO域无法与线性去泛素链相互作用，从而导致NF-kB信号通路的释放。UBAN结构域在各种细胞环境下都与线性和Lys63连接的链相互作用，但优先选择线性去泛素链。然而，在工作中TNF-a诱导的NF-kB活化得益于高水平的TNIP1，而TNIP1的下调降低了神经胶质瘤细胞中P65的活化。胶质瘤细胞表型可能起源于脑组织的恶性转化。此外，尚不清楚TNIP1是否通过泛素结合调节NF-kB信号通路，以及胶质瘤细胞中哪个域负责这种调节。因此，需要更多的研究来解释相关的机制。总体而言，研究表明神经胶质瘤组织中TNIP1的水平较高，这与神经胶质瘤患者的不良生存率进一步相关。TNIP1的下调减少了胶质瘤细胞的增殖，其中涉及TNF-a信号通路。这些发现将有助于神经胶质瘤患者的病理诊断和以TNIP1为靶标的治疗药物，尽管仍有大量工作要做。
 
出国看病概况

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　　 从中国经济发展水平和消费能力预测，未来10年时间，海外医疗市场及其相关产业的市场的巨大潜力，有可能超过数百亿美元。
出国看病适应症
靶向药物
 

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