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脂质代谢基因组对弥漫性胶质瘤影响
  • 　　最近，代谢重编程已被认为是癌细胞的新标志。常氧条件下的糖酵解增加和谷氨酰胺代谢是恶性肿瘤的主要特征。现在，脂质代谢的失调也被认为是癌细胞的最重要的代谢标志之一。高度增殖的癌细胞可以通过增强脂质摄取，脂解作用和从头脂肪酸合成来获得脂质。胶质瘤是最难治的癌症之一，对化学和放射疗法具有高度抵抗力。大多数散布的LGG和几乎所有的胶质母细胞瘤最终都会复发，并常常转变为更高的等级。通过磁共振波谱分析，不饱和脂肪酸，胆固醇酯和磷脂酰胆碱仅存在于高级神经胶质瘤中。目前，越来越多的研究集中在揭示生物表型和分子机制，改变脂质组分导致神经胶质瘤。细胞外脂质负荷增加缺氧旁分泌信号传导，并促进神经胶质瘤血管生成和巨噬细胞浸润。GPIHBP1，毛细血管内皮细胞的GDP锚定蛋白，促进了富含甘油三酸酯的脂蛋白的加工，并为神经胶质瘤细胞提供了脂质营养素的来源。鞘氨醇-1-磷酸促进了胶质母细胞瘤干细胞的增殖和干性。然而，不同的脂质代谢程序和神经胶质瘤进展的预后价值需要进一步研究。
    　　 在这项研究中，出国看病服务机构用TCGA和CGGA数据库的基因表达数据分析了859个弥漫性神经胶质瘤样本中的脂质代谢状况。在LGGs和GBM之间观察到脂质代谢表型的明显富集。然后，构建了脂质代谢相关基因集来评估不良预后的风险，该基因集也在CGGA队列中得到了验证。该基因组与病理因素密切相关，可以确定为独立的预后特征。两者合计，出国看病服务机构的结果表明弥漫性神经胶质瘤患者的生存与脂质代谢之间的紧密联系。出国看病服务机构分别从TCGA和CGGA数据库中收集了550例和309例弥散性神经胶质瘤的RNA序列数据和临床信息。TCGA队列被用作训练集和CGGA队列作为验证组。在获得书面知情同意的情况下获得所有组织和临床病理信息。
    　　 从分子签名数据库v5.1中收集了四个与脂质代谢相关的基因集。去除重叠的基因后获得了614个与脂代谢相关的基因。选择LGG和GBM之间的脂质代谢差异基因。通过使用R包“生存”，执行单变量Cox分析，以基于P值对基因进行预过滤。然后，将具有弹性净罚分的Cox比例风险模型用于选择签名基因，该模型通过R包“glmnet”执行。开发了通过回归系数加权的签名基因表达水平的线性组合，以计算训练集中每位患者的风险评分。然后，使用来自训练集的回归Coeffs来计算验证集案例的风险评分。
    　　 进行基因本体论分析以区分差异基因。基因组富集分析通过GSEAv3软件用于鉴定两组之间统计学上不同的基因组。主成分分析使用R包'princomp'进行，以分析分组患者的表达模式。利用各样品的基因表达数据，基质细胞和免疫得分，其中R包“估算”，这反映了基质细胞和免疫细胞的基因标记富集计算。根据风险评分的中位数，将训练和验证队列中的患者分为高风险组或低风险组。采用Kaplan-Meier曲线和2阶对数秩检验来评估高危组和低危组之间的生存差异。进行卡方检验以检测高危和低危患者之间的病理差异。使用SPSS软件进行单因素和多因素Cox回归分析以评估独立的预后因素。ROC曲线分析用于通过R软件包“pROC”预测总体生存率。P值小于.05在统计学上被认为是显着的。
    　　 为了检测弥漫性胶质瘤进展过程中脂质代谢的差异，出国看病服务机构从TCGA数据库中收集了550例具有RNA测序数据和临床信息的患者，以及四组与脂质代谢相关的基因集，这些基因集整合成一组包含614个基因的基因。使用R包“秘谱图”进行的基因聚类发现，LGG和GBM之间与脂质代谢相关的基因谱显示出明显的差异。基于这些选定基因的主成分分析表明，GBM和LGG分布在不同区域，表明它们之间存在不同的脂质代谢表型。为了进一步探索脂质代谢表型，出国看病服务机构进行了GO分析，发现GBM主要表现出糖鞘脂代谢进程的富集，而LGG表现出磷脂酰肌醇代谢进程的富集。基因集富集分析也证实了这一发现。此外，还使用上述方法分析了309个神经胶质瘤样本的CGGA队列，在LGG和GBM之间观察到了相同的结果。LGG和GBM之间的差异基因，涉及糖鞘脂和磷脂酰肌醇的代谢过程。这些结果表明LGG和GBM显示出不同的脂质代谢表型。
    　　 考虑到LGG和GBM之间脂质代谢的不同情况，建议建立一个与脂质代谢相关的基因组以预测预后。通过进行单变量Cox回归分析，剩下297个与预后相关的基因。与预后相关的基因中有31个参与糖鞘脂和磷脂酰肌醇的代谢进程。然后进行了带有弹性净回归的Cox比例风险模型进行基因选择。因此，获得了一个九基因签名作为分类器，并使用表达值和多变量Cox回归系数计算了每位患者的风险评分。然后，根据中位风险评分，将患者分为高风险或低风险组。Kaplan-Meier分析发现，高风险病例的OS明显短于低风险病例。为了验证该基因组，出国看病服务机构还计算了具有相同回归系数的患者CGGA队列的风险评分。显示了CGGA队列中特征基因的表达。不出所料，出国看病服务机构获得了共识结果。接下来进行了单因素和多因素Cox回归分析，以确定获得的基因组的预后价值。脂质代谢相关基因组与OS独立相关。一致地，该基因组还可以作为CGGA验证组中的独立预后因素。通过计算风险评分，年龄和等级的AUC，出国看病服务机构接下来使用ROC曲线评估了预测准确性，发现风险评分的AUC远高于年龄或等级的AUC。在CGGA验证集中也观察到了相似的结果。这些结果表明，获得的脂质代谢基因组具有强大的预后预测能力。
    　　 出国看病服务机构进一步检测了该基因组是否与病理特征有关。较高的风险评分水平倾向于分布在未甲基化或1p/19q非小码患者中的高年级，经典，间充质，IDH-wt，MGMT启动子。出国看病服务机构还通过执行卡方检验评估了高危组和低危组之间这些病理特征的分布差异。在这两个队列中，除性别外，大多数病理特征在风险组之间的分布均存在显着差异。这些结果表明脂质代谢基因组和临床分子特征之间的显着关联。出国看病服务机构进一步探讨了基因组在按年级，IDH，MGMT启动子和1p/19q状态分层的患者中的预后意义。在这两个队列中，Kaplan-Meier分析表明，在大多数分层患者中，高风险评分患者的总生存期比低风险患者要短。尽管没有统计学差异，但在GBM或1p/19q加码病例中也出现了类似的趋势。之后，患者也按WHO2016分子亚型进行分层。在IDH突变LGG的情况下获得了共识结果，而在IDHwtLGG，IDHwtGBM和IDH的情况下获得了共识结果。突变GBM没有发现显着差异。这些数据表明，获得性签名可以准确预测大多数分层患者的不良结局。
    　　 为了检测生物学功能差异，出国看病服务机构进一步比较了低危和高危人群之间患者的基因表达。PCA发现，低风险和高风险病例清楚地分布在两个区域。根据SAM鉴定的差异表达基因，GO分析发现高危患者的细胞分裂和免疫反应明显丰富，而低危患者则显示化学突触传递和神经递质分泌丰富。此外，GSEA还证实了这些发现。令人信服的证据表明，由于代谢失调在细胞生长，增殖，血管生成和侵袭中起重要作用，因此它是癌细胞新兴的特征之一。癌细胞主要是通过将新陈代谢转移到糖酵解途径而不是氧化磷酸化来获得能量的。除了异常的葡萄糖代谢外，癌细胞中的脂质，氨基酸和核酸代谢也会发生变化。最近的研究发现，脂质代谢的重新编程在癌细胞进程中的膜合成，能量产生和信号转导中起着至关重要的作用。
    　　 胶质瘤是一种顽固的癌症，是人脑最致命的恶性肿瘤之一，术后6个月经常复发。尽管已经在葡萄糖代谢改变方面做出了巨大努力，但是越来越多的研究表明脂质代谢在神经胶质瘤中也是异常的。除了增加的脂质水平，参与脂质代谢的酶的表达也改变和它的抑制可以抑制神经胶质瘤肿瘤的生长。肉碱棕榈酰转移酶1是长链脂肪酸运输和B-氧化的调节剂，在高级神经胶质瘤中表达水平升高。用CPT1抑制剂依托莫司处理的胶质瘤细胞显示出抑制的生长。酰基辅酶A合成酶同系物3，在脂肪酸中添加了辅酶A，也被过度表达，并参与神经胶质瘤自我更新维持的调控。表达脂肪酸合酶，和药理学抑制FASN显著降低胶质瘤干细胞的增殖和迁移。在这项研究中，出国看病服务机构通过基因表达数据分析了低度神经胶质瘤和GBM之间的脂质代谢表型。结果发现GBM表现出糖鞘脂代谢进程的富集，而LGG表现出磷脂酰肌醇代谢进程的富集，这为神经胶质瘤脂质代谢状况和靶向治疗提供了新的含义。
    　　 风险评分是一种广泛使用的构建有意义签名的方法。脂质代谢基因组可以作为强大的预后生物标志物，并针对以脂质代谢为目标的治疗方法对患者进行分层。在本研究中，出国看病服务机构对神经胶质瘤中的脂质代谢表型进行了分析，发现LGG和GBM中富含脂质代谢过程。LGG和GBM之间的51个差异表达基因参与了不同的脂质代谢进程，用于制定预后指标。最后，出国看病服务机构确定了一个九基因集，可以对预后不良高危或低危患者进行分层。此外，功能分析表明，签名可以重现患者之间的脂质代谢差异是存活率的独立预测因子，首先由Lacroix等人证实，他们证明了EOR>98％的肿瘤数量带来了显着的生存优势。另一项研究表明，阈值甚至可能更低，EOR最低为78％，这与生存收益相关。此外，来自大型EORTC-NCIC的数据该试验是批准替莫唑胺用于成胶质细胞瘤一线治疗的关键试验，显示全总切除患者从辅助放疗和化疗中获益更大。
    　　 显然，EOR是胶质母细胞瘤预后的关键驱动因素，也是外科医生可直接影响的唯一因素。考虑到浸润性和常常雄辩的肿瘤定位，实现最大可能的EOR通常具有挑战性。在标准的白光显微镜下，肉眼很难分辨出浸润到周围脑实质中的肿瘤，而且通常无法根据组织的触觉特征来区分肿瘤边缘与正常大脑的区别。因此，已经开发了几种技术来提高外科医生在手术期间识别胶质母细胞瘤组织的能力。数十年前，旨在改善EOR的几种方法进入了该领域，例如神经导航，术中超声检查和术中磁共振成像。较新的技术，例如使用各种荧光剂的荧光引导手术，可实现胶质母细胞瘤术中实时成像。最近，出现了更多新颖的技术并将其翻译到手术室中，有望更好地描述胶质母细胞瘤组织，例如拉曼光谱，共聚焦显微镜或靶向荧光法。出国看病服务机构对旨在针对和鉴定手术中胶质母细胞瘤细胞的当前可用技术进行了文献综述，讨论了它们在胶质瘤手术领域的益处，适用性和局限性。这篇评论集中在FGS和较新的技术上。仅出于完整性的目的提到了传统技术，但未对其进行更详细的介绍。对于大多数外科胶质母细胞瘤病例，常规技术是护理的标准，并且已广泛集成到手术环境中。
    　　 神经导航是胶质母细胞瘤手术的基本且普遍可用的工具。可以将所有相关的术前数字扫描，MRI和正电子发射断层扫描）合并到导航系统的数据集中，并帮助外科医生保持对复杂的三维解剖关系的精确了解，并且实时术中定位。神经导航得益于手术精度高的胶质母细胞瘤切除术，可以帮助规划手术方法。一项研究评估了神经导航对胶质母细胞瘤EOR的影响，与显微镜的标准使用相比。在使用神经导航手术的患者中，残留肿瘤的数量显着降低，而根治性切除术的数量没有明显差异。使用神经导航的主要局限性是由于术中脑移位导致的准确性下降用于甘露醇的应用，脑脊液引流，患者定位和组织切除。
    　　 术中胶质母细胞瘤定位的另一种简单且经济高效的方法是超声。这种动态方法有助于识别肿瘤边界和正常的大脑结构。回顾性分析显示，当外科医生使用术中超声识别残留的神经胶质瘤时，生存率提高了。然而，人们有时对肿瘤与肿瘤的鉴别能力差表示关注。肿瘤周围水肿的区域，使患者处于神经系统后遗症切除范围过大的风险中。此外，超声在先前照射后从高胶质瘤肿瘤边界划定正常脑组织方面存在局限性。术中从超声获取的数据可用于更新导航系统并帮助克服脑移位的局限性。自1990年代首次引入以来，iMRI经历了进一步的发展。它可以在手术期间提供几乎实时的图像，以识别残留的肿瘤，还可以用于检测可能的术中并发症，例如血肿。
    　　 此外，所获得的图像可用于更新神经导航系统，以补偿因脑移动而导致的准确性下降。一项前瞻性随机对照试验比较了使用常规显微外科手术的神经胶质瘤患者的GTR率。以及使用iMRI的患者。iMRI组的GTR发生频率显着较高，为iMRI在神经胶质瘤手术中的有益作用提供了证据。提研究表明，当被外科医生使用时，iMRI导致中位EOR从84％增加到99％，并在增强MRI的脑胶质瘤中进行iMRI切除。但是，iMRI具有明显的缺点。这种方法昂贵，费时，并且延长了手术和麻醉的时间。此外，repeated的重复使用可能导致渗入肿瘤区域和切除腔，导致假阳性。
    　　 荧光化合物在脑外科手术中分化组织的应用最早是由乔治·E·摩尔在1947年描述的，他指出，使用木灯在恶性神经胶质瘤侵袭的大脑中荧光素的浓度较高。休眠数十年后，这种方法该综述的资深作者于1998年对FGS引入了5-氨基乙酰丙酸进行了改良。FGS基于对患者术前使用光学显像剂，肿瘤细胞中的积累，有助于术中实时检测和描绘肿瘤组织。目前，胶质母细胞瘤手术领域中有两种药物正在临床使用：5-ALA和荧光素。第三种染料，吲哚菁绿，正在研究中。5-ALA是全世界用于脑肿瘤手术研究最深入的荧光剂。它已获得欧洲药品管理局和美国食品药品监督管理局的批准，用于术中可视化恶性神经胶质瘤。5-ALA是血红蛋白途径和神经胶质瘤细胞内的天然代谢产物。口服给予20mg/kg体重的5-ALA麻醉诱导前3小时，可以使用带有氙气光源的手术显微镜对荧光进行可视化，该氙气光源可以在白光和紫蓝光之间切换，并配有发射滤光片，用于观察红色肿瘤荧光的峰值在635至704nm之间，因此处于红色范围内。6至8小时后可以预期达到峰值荧光。研究表明，5-ALA具有很高的毒理学安全性，且副作用很小，例如肝酶的暂时性和轻度升高以及短暂的皮肤光毒性。
    　　 几项研究显示了5-ALA在胶质母细胞瘤细胞术中可视化中的功效，研究人员一致报告其具有高选择性。在一系列10例患者中，有89例组织活检，由5-ALA诱导的荧光检测恶性神经胶质瘤细胞的敏感性为85％，特异性为100％。在荟萃分析中，包括8项组织病理学研究术中5-ALA荧光和来自800多个恶性神经胶质瘤的样本，对胶质母细胞瘤的特异性为88.8％，敏感性为82.6％。使用5-ALA，区分不同质量的荧光很重要，因为肿瘤荧光不均匀。可以区分两种荧光品质：生动的实心红色荧光代表活着的肿瘤，模糊的不那么鲜艳的粉红色荧光，指示肿瘤浸润区。这些发现得到了组织学和光谱学分析的支持特别是在固体荧光的情况下，报告的阳性预测值为100％。在肿瘤边界的浸润区域中，荧光模糊的组织中PPV较低，在91％至97％之间。
    　　 即使在复发的胶质母细胞瘤中，由于先前的放射疗法和化学疗法存在组织瘢痕形成和变化，5-ALA引导的切除仍显示有效，PPV为99.5％。分析了荧光强度从0到3的不同区域的211例术中高级神经胶质瘤活检。对于高级别神经胶质瘤，PPV为100％，对于胶质母细胞瘤，PPV为97.2％最高额定荧光量。然而，阴性预测值相对较低，对于高度恶性肿瘤为16.7％，对于胶质母细胞瘤为43.9％，这表明并非所有肿瘤浸润区域都可以通过手术显微镜观察到的浓度合成染料。因此，5-ALA是非常有用的肿瘤细胞标记，特别是在具有牢固和明亮荧光的区域。5-ALA有潜力用作检测实体瘤的工具，该实体瘤可以去除而无神经功能缺损的风险，但也有助于区分浸润的脑，直至肿瘤细胞密度达到约10％到20％，从而使肿瘤更大非雄辩区域的切除体积比MRI增强造影所确定的体积大。
    　　 2000年发表了第一项评估5-ALA对EOR的影响的前瞻性研究，结果表明52例患者中有33例进行了MRI对比增强肿瘤的完全切除术。在其余大多数患者中，由于对神经系统安全性的担忧，无法进行完全切除。此外，存活率的提高与切除的完整性有关。一项大型的III期随机对照研究包括322例疑似恶性神经胶质瘤的患者，这些患者被随机分配至5-ALA引导或常规显微外科手术切除。对比度增强肿瘤的完全切除是在139患者90的常规组取得的5-ALA组与131的47相比。此外，来自5-ALA组的患者具有更长的6个月无进展生存期，中位PFS为5.1个月。进一步的研究证实了5-ALA对EOR的益处，从那时起，5-ALA已被广泛用于胶质母细胞瘤的切除中。由于对使用该方法的信心以及术中监测和标测的进展，使用5-ALAFGR达到65％的最初切除率在过去几年中得到了进一步改善。雄辩的领域。GTR率为83.3％，回顾性研究报告的GTR为96％。相比之下，白人患者的GTR光学显微镜仅在36％的患者中实现表示5-ALA作为术中辅助手术以优化切除的主要益处。即使在雄辩的地区，使用5-ALAFGS结合术中作图或清醒手术，也可使GTR率高达76％。
    　　 根据常规标准对52例胶质母细胞瘤患者进行了最佳切除的回顾性分析，比较了残留荧光组织和荧光组织完全清除的病例，这表明中位总生存期有所改善）无残留荧光的患者在27个月内，而有残留荧光的患者为17.5个月。众所周知，术中荧光超过到目前为止，MRI上可见的对比增强标志着MRI对比增强概述的切除体积几乎翻倍。这些数据再次强调了5-ALA可能提高EOR和增加生存率。在前瞻性队列中评估了在iMRI中额外使用5-ALA替代胶质母细胞瘤的益处，并证明 使用5-ALA和iMRI的联合方法可更显着地实现GTR与单独的iMRI相比，合并组的平均EOR更高，表明两种方法均具有协同作用。
    　　 几项研究比较了5-ALA和iMRI在鉴定脑胶质瘤浸润的大脑中的诊断准确性。在肿瘤边界处检测恶性神经胶质瘤的敏感性显着高于iMRI[91]对66％）和特异性。然而，到目前为止，尚无临床证据显示其优越性。一种方法优于另一种方法。一项正在进行的试验旨在提供更多有关两种EOR技术的比较数据。但是，这样的比较可能纯粹是学术上的，因为在手术过程中，应结合技术并利用增效作用，以使患者最佳利益。分析有关5-ALA的安全性和副作用的最新文献后，数据分析表明，在没有临床相关肝病的单例中，只有轻微毒性，如轻度和短暂性红斑或肝酶轻度升高。总体而言，可以将5-ALA视为一种非常安全且耐受性良好的药物。
    　　 荧光素钠最初并仍广泛用于视网膜血管造影的眼科手术中，于1947年由GeorgeE.Moore引入神经外科领域，并显示出与肿瘤生长相关的血脑屏障破坏的区域。荧光素具有特征性的黄绿色荧光，其峰值吸收在465至480nm之间，发射峰在500至530nm。当以高浓度给药时，甚至在白光下也可以观察到荧光素荧光。荧光素被认为是安全，坚固且便宜的荧光团。在某些情况下，给药后会导致尿液和皮肤短暂变色，并且在少数情况下已经描述了过敏反应。但是，使用建议的3至5mg/kgBW剂量，未见严重不良事件。荧光素在麻醉诱导后立即静脉内给药。它通过血流分布，然后通过破坏的BBB渗出，突出显示具有异常脉管系统，新血管形成或血管通透性增加的大脑区域。在以BBB破坏为特征的恶性神经胶质瘤中，荧光素积聚在肿瘤组织的细胞外空间中。1998年，一种配备有发射滤光片的手术显微镜，该滤光片可以在黄色滤光片的光下可视化荧光素。如今，可以使用各种可视化荧光的荧光滤光片，并将其整合到现代手术显微镜中。
    　　 受5-ALA成功的鼓舞，几项研究分析了价格相对便宜的荧光素在恶性神经胶质瘤切除术中的疗效和适用性，表明有提高EOR的倾向。但是，这些研究中有许多是回顾性的，这些研究都不是随机的，可能会因病例选择而混淆。几个研究小组报告说，使用YELLOW560滤光片的GTR率为80％。12名胶质母细胞瘤患者队列中使用荧光素时的GTR为100％，并证明术中荧光与造影剂增强之间存在良好的相关性MRI。但是荧光素在恶性神经胶质瘤中的积累与通过破裂的血脑屏障有关，不能像5-ALA那样归因于肿瘤本身的特异性摄取。此外，对文献的分析表明，对于手术前荧光素的剂量和给药时间尚无明确共识，尽管时机似乎很关键，因为荧光素的外渗和分布遵循一定的时间。半衰期为264分钟后，血管内的荧光素将被渗出，并可能使瘤周围正常脑实质中的水肿染色，从而增加了切除非肿瘤组织的危险。应该仔细计划管理时间，以最大程度地减少这些混杂因素。此外，脑组织的外科手术操作本身将破坏血脑屏障，导致荧光素沿切缘无选择性地从血流中渗出，也危及肿瘤与正常组织之间的确定界限。因此，与特定的肿瘤靶向工具相比，荧光素更是BBB完整性的标志物。使用这种药物时必须牢记这一方面。
    　　 到目前为止，尚无研究揭示出荧光素引导切除对预后和生存的影响的可靠数据。两项前瞻性对照研究评估了其对生存的影响。一项小型研究描述了使用荧光素时PFS的改善。但是，该研究缺乏随机性，并且没有使用特殊的显微镜滤光片来可视化荧光，仅使用白光。一项II期临床试验评估了荧光素在神经胶质瘤手术中的安全性和有效性，并表明荧光素是可行且安全，可以在很大比例的病例中完全切除肿瘤。然而，有必要进行进一步的前瞻性随机对照研究来研究荧光素对神经胶质瘤患者EOR和预后的益处。胶质母细胞瘤手术中同时使用5-ALA和荧光素是可行的。5-ALA用于染色肿瘤和荧光素以提供邻近大脑的组织荧光，从而导致高度特异性的肿瘤可视化以及同时增强的背景亮度。
    　　 ICG是一种三碳菁花青，具有近红外范围的荧光，并于1959年被FDA批准用于诊断肝功能。ICG已广泛应用于眼科。它在780nm处有一个峰值发射，在810nm处有一个激发。ICG被认为是安全的，不良副作用的发生率很低，为0.05％，而诸如恶心或皮肤喷发的比例为0.2％。描述了ICG在神经外科手术中的用途，以在手术显微镜下可视化脑血管的血流，如今，它已成为动脉瘤和其他血管畸形手术中的一种常用技术。
    　　 最近，使用称为第二窗口ICG的技术将ICG用于可视化恶性神经胶质瘤。手术前二十四小时，对患者给予5mg/kgBWICG，这主要是由于增强的通透性和保留效果导致肿瘤组织中的积累。近红外照相机，已整合到手术显微镜中，用于以780至950nm的发射光可视化肿瘤。与均在可见光谱内发射荧光的5-ALA和荧光素相比，ICG在光谱的NIR区域具有激发和发射。这一优势使可视化的ICG荧光即使在更深的区域，也可以穿过硬脑膜。这种情况有助于计划精确的硬膜切开术和皮质切开术。一项对15名神经胶质瘤患者进行SWIG评估的初步研究显示，肿瘤与背景的荧光比很强，而MRI造影增强与术中荧光的相关性很好。但是，特异性非常低，仅为45％，表明可能会出现邻近的水肿。到目前为止，尚无研究评估ICG在改善EOR或治疗神经胶质瘤结局方面的益处，因此有必要进一步研究评估ICG的有用性。迄今为止，在胶质母细胞瘤手术的日常工作中，荧光引导手术已被广泛实施。但是，以目前的形式，对于肿瘤细胞可视化的敏感性存在一些限制。因此，这些技术正在得到进一步改进，其他方法正在接受深入研究。
    　　 烷基磷脂酰胆碱类似物是小的合成磷脂醚分子，据称具有广泛的肿瘤靶向潜力，因为已知它们被过度表达的脂质筏所吸收，被恶性细胞摄取。由于癌细胞中分解代谢的减少，APCs的保留时间延长。在胶质母细胞瘤异种移植小鼠模型中，两种荧光APC能够标记胶质母细胞瘤。肿瘤至正常实质水平高的细胞。进一步的研究旨在开发双标记的APC，使其能够使用相同的试剂进行荧光引导的可视化和PET成像。尽管仍在临床前阶段进行研究，但这项技术仍提供了在疾病的不同阶段靶向和治疗胶质母细胞瘤的可能性：切除，分期以及可能的局部放疗。BLZ-100由从蝎毒中提取的靶向肿瘤的肽氯毒素组成，假定具有与神经胶质瘤的特异性结合，并与近红外荧光团ICG偶联。该药物24小时给药手术前，使用NIR摄像机可视化荧光。在小鼠模型中证明了BLZ-100对胶质母细胞瘤具有高度亲和力。需要进一步研究以确定该技术的作用，具有肿瘤特异性分子靶标的荧光标记探针进行可视化的步骤在胶质母细胞瘤手术的临床环境中，具有更高准确度的神经胶质瘤细胞正在进行早期临床研究。
    　　 FGS的主要局限性是缺乏高分辨率和对荧光质量的主观解释。尤其是在肿瘤边缘，从正常大脑中区分肿瘤组织通常具有挑战性，并且从术前成像中预测组织学肿瘤分级通常是不可能的。经常进行术中冰冻切片以立即诊断。但是，此过程很耗时，在某些情况下可能无法诊断甚至误导。共聚焦内窥镜检查是一种最近被引入神经外科领域的技术。使用手持式探头采集图像，该探头具有用于照明和检测的单根光纤。图像以最高1,000倍的高分辨率显示在LCD工作站上。为了提供组织对比，可使用荧光素等荧光剂。共聚焦内窥镜检查可以实时观察恶性细胞，特别适用于高精度扫描残留物的肿瘤边缘以增强EOR并降低雄辩部位非肿瘤组织切除的风险，从而可能导致神经系统疾病赤字。为了解释获取的图像，需要深厚的组织病理学知识或神经病理学家的存在。
    　　 拉曼光谱基于拉曼效应，最早由CV拉曼在1928年描述的是组织中单色光的散射。可见光谱中的大多数光子都是弹性散射的，这意味着它们在与组织或物体相互作用时具有相同水平的能量。但是，某些光子会向或从被成像的对象转移或吸收能量，从而导致能量传输。这种现象称为非弹性散射，称为拉曼效应。借助于光谱仪，可以获得关于不同组织的化学组成的信息，例如脂质和蛋白质的量和比例。这些数据提供了组织的独特生化特征，并能够在不同组织之间进行描述。与其他技术相比，拉曼光谱法是一种无标记的可视化方法，依赖于不同组织的固有生化特性来提供图像对比度。该技术被证明可有效地描述胶质母细胞瘤，坏死和正常脑实质，在冷冻切片中通过拉曼光谱法得以区分，准确率为99.5％。在术中使用了拉曼光谱手持式探针系统，发现胶质瘤检测的准确度为92％。与共聚焦内窥镜检查相似，该技术能够在术前进行术中组织分析，为手术切除和决策提供了有希望的指南制作。
    　　 总之，目前有几种旨在改善术中神经胶质瘤靶向和可视化的术中成像方法。神经外科医生已经开始将这些技术整合到神经胶质瘤手术的日常工作中。这些方法的最终目的是增加EOR，同时保持术后神经系统恶化的风险较低。但仍然存在一些局限性，在应用这些技术之一时必须加以考虑。为了克服这些限制，正在进行进一步的研究。一种方法是将不同的技术相结合，从而生成有关肿瘤范围，解剖结构和代谢的综合信息。添加诸如拉曼光谱或目标荧光之类的更新技术，将提供有关组织化学和代谢成分的更多信息。5-ALA似乎是唯一可用于直接鉴定胶质母细胞瘤细胞的术中工具。与FET-PET相似，它进一步显示出与肿瘤中较高代谢活性的区域具有良好的相关性，尽管这些PET热点通常在MRI上无法匹配。此外，较高的Ki-67/MIB-1指数和其他恶性特征与观察到的5-ALA荧光量有关。大多数随机对照试验均基于the对残余肿瘤和EOR的评估。将来，基于5-ALA诱导的荧光的EOR可能是更准确的标记。当前，荧光强度依赖于外科医生的主观解释。为了定量荧光，已经进行了进一步的尝试，例如，使用光谱技术通过手持设备确定术中肿瘤组织中原卟啉IX的浓度，即使在手术显微镜下看不到荧光的情况下。级别的神经胶质瘤，使用标准的外科手术显微镜通常看不到荧光，使用手持光谱仪可以将荧光检测的灵敏度提高100倍，从而在这些缓慢生长的肿瘤中也检测到PpIX荧光。靶向荧光成像以及神经外科显微镜技术的创新将很快面市，以帮助检测目前人眼不可见的神经胶质瘤的光学特征。此类技术将有助于克服本方法灵敏度和特异性的局限性。
 
出国看病概况

海外医疗在国外发展较为成熟，比如在欧美等医疗技术发达国家，很多医院都设有国际病人办公室并配备多语种医学专业翻译人员，就医流程和模式都已相对成熟。在国内，海外医疗虽然还属于新兴行业，但发展势头迅猛，发展潜力巨大，市场前景广阔。
　　 从中国经济发展水平和消费能力预测，未来10年时间，海外医疗市场及其相关产业的市场的巨大潜力，有可能超过数百亿美元。
出国看病适应症
靶向药物
 

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