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治疗复发性胶质母细胞瘤的研究药物
  • 　　胶质母细胞瘤和间变性星形细胞瘤是最常见的原发性恶性脑肿瘤。这些肿瘤一起归类为WHO3级和WHO4级，通常被称为高级神经胶质瘤，分别影响约200,000人中的1人和100,000人中的3人。HGG由于其极具侵略性且缺乏有效的治疗方法，因此预后较差。传统上，胶质母细胞瘤手术切除后同时进行化学疗法和放射疗法的中位总生存期为14个月。新诊断的HGG的当前护理标准遵循Stupp方案，在该方案中，最大安全切除肿瘤后进行替莫唑胺辅助化疗和放疗。其他疗法，例如亚硝基脲在过去的几十年中，已经对基于免疫的疗法和抗血管生成剂进行了测试，但这些疗法的生存率几乎没有改善，甚至没有改善。其中一些已被FDA批准，可在复发或症状控制期间用作二线治疗药物，但其功效非常有限。HGG的初始治疗后，它们不可避免地会复发，这时尚未建立针对这些患者的既定治疗标准。复发性HGG的治疗可能包括再次手术。由于肿瘤对TMZ有抗药性，并且在初始就诊期间已达到最大放射剂量，通常无法选择其他化学疗法和放射疗法。尽管切除肿瘤是rHGG的首选治疗方法，但许多患者仍因功能状态降低而不能入选，且浸润性大体形态无法安全切除。切除的rHGG肿瘤通常在6个月内进展。因此，rHGG的治疗选择存在明显差距。这为利用rHGG特有的新技术开拓疗法提供了空间。在这篇综述中，将评估这些新颖疗法之一DNX-2401的临床前和I期数据。
    　　 在2005年至2015年期间，出国看病研究人员已经进行了190项II期和25项III期试验，用于治疗新诊断或复发的HGG，其中已评估了约100种药物。尽管有大量针对HGG的试验和药物，但这些试验的系统和荟萃分析未显示出对总生存的益处，并且典型地增加了不良事件的发生率。当前，TMZ是唯一的药物疗法，是治疗新诊断的HGG的护理标准之一。大多数HGG肿瘤将获得对TMZ的耐药性，通常用几乎没有疗效的药物治疗。硝苯菌胺是在rHGG中mOS表现出适度改善的其他药物，与许多癌症一样，HGG已证明具有高度的基因组和蛋白质组异质性。这极大地鼓励了更多个性化的定位方法。近年来，已经针对新诊断的和rHGGs研究了几种分子靶向药物。贝伐珠单抗就是其中一种，迄今为止，基于令人鼓舞的初步结果，它已获得FDA批准用于rHGG的治疗。随后的两项III期临床试验表明，这种靶向VEGF的抗体可防止肿瘤中的血管生成，但并未显示出整体生存率的真正提高。药物开发的其他领域包括使用基于细胞和基于肽的疫苗的免疫疗法和免疫靶向抗体疗法。免疫疗法的一种特定方式包括基于病毒的疗法。通常将这些病毒通常称为溶瘤病毒疗法，直接注射到肿瘤部位或全身给药，以递送专为靶向神经胶质瘤细胞而设计的病毒，并导致肿瘤细胞直接裂解并诱导免疫原性反应。迄今为止，基于病毒的策略已显示出在治疗后具有大于2年无进展生存期的部分患者中有希望的结果。例子包括PVSRIPO，细小病毒H-1，Toca511+5-氟胞嘧啶和HSPPC-96。这些病毒之一是DNX-2401，这是一种修饰的腺病毒，它将成为本综述的讨论重点。
    　　 DNX-2401是正在开发中的用于治疗rHGG的新疗法。DNX-2401，也称为Delta-24-RGD或tasadenoturev，是一种基于腺病毒的载体，可选择性感染肿瘤细胞。DNX-2401通过两种机制具有胶质瘤选择性：E1A基因的修饰和RGD基序的添加。E1A蛋白在病毒生命周期的早期合成，并在病毒复制所需的关键步骤中结合Rb蛋白。在这种修饰的腺病毒中，E1A蛋白无法结合和灭活Rb，这是其自然复制的一部分。因此，病毒能够独立于Rb蛋白复制。这是有利的，因为几乎所有神经胶质瘤肿瘤都包含病理改变的Rb途径。通过这种修改，DNX-2401可以在Rb途径失调的细胞中自由复制，但在功能正常的细胞周期机制下无法在细胞中进行调节，使其只能在癌性细胞系中繁殖。大多数腺病毒依赖柯萨奇-腺病毒受体整合到宿主细胞中，而大多数癌细胞通常缺乏宿主细胞。为了克服这个问题，DNX-2401将RGD肽序列掺入了特异性靶向整联蛋白αvβ3和αvβ5的病毒载体中。这些整联蛋白存在于包括胶质瘤细胞在内的大多数癌细胞的表面，因此可作为病毒进入肿瘤细胞的切入点。这允许将腺病毒更特异性地靶向神经胶质瘤细胞，同时保留传统的柯萨奇-腺病毒受体进入宿主细胞的方法。
    　　 DNX-2401已显示通过肿瘤细胞的溶瘤作用具有抗肿瘤活性以及抗肿瘤免疫反应。DNX-2401等人在2003年发现病毒从注射部位向肿瘤逐渐扩散到肿瘤周围。随着病毒从注射部位向外扩散，它诱导了移植瘤的溶瘤和坏死。在同一项研究中，DNX-2401显示60％的GBM异种移植小鼠的存活时间延长。瘤内注射DNX-2401的小鼠平均存活131天，而对照组为18-19天。根据这项研究中长期存活的小鼠的组织学分析，移植的肿瘤已完全消退。DNX-2401的更近的临床前研究旨在进一步表征腺病毒诱导抗肿瘤活性的机制。江等有人假设，除了感染神经胶质瘤肿瘤细胞外，DNX-2401还感染并破坏神经胶质瘤干细胞。脑肿瘤干细胞被认为是中枢神经系统癌症的驱动力，并且对大多数化学疗法和放射疗法有抵抗力。由于它们对常规治疗方式的抵抗力和增殖性质，它们被怀疑与肿瘤复发有关。自噬已被归因于引起脑肿瘤干细胞和已被DNX-2401感染的肿瘤细胞死亡。
    　　 除自噬和溶瘤作用外，DNX-2401还显示可诱导肿瘤内的局部炎症状态，进一步促进腺病毒诱导的抗肿瘤反应。在神经胶质瘤肿瘤的自噬和细胞裂解过程中，与损伤相关的分子模式被释放，并可能被先天免疫系统识别以诱导炎症反应。研究表明感染神经胶质瘤小鼠模型后，肿瘤内转录因子T-bet的表达增加。T-bet是一种由免疫原性细胞系表达的转录因子，可响应促炎性细胞因子，并且已被证明对启动TH至关重要1细胞反应。在用DNX-2401感染肿瘤后不久，NK，CD4+和CD8+细胞显着增加，进一步支持了对疗法固有和后天免疫反应的诱导。此外，在DNX-2401感染后，肿瘤中的免疫原性标记OX40L，OX40和IFN-γ均被上调。
    　　 将GL261肿瘤细胞系颅内异种移植到具有免疫能力的小鼠模型中后第7、9和11天，肿瘤内注射DNX-2401，并进行比较。注射的磷酸盐缓冲盐水作为对照。在第14天收获小鼠的脑并进行分析。针对PBS对照相对于DNX-2401的石蜡包埋的肿瘤切片中T-bet表达的免疫组织化学T：肿瘤，N：正常脑组织。定量T-bet阳性细胞，并表示为平均值±SE，n=9-10；p小于0.0001，学生t检验双面。量化了来自幼稚小鼠，GL261异种移植小鼠和DNX-2401处理的GL261异种移植小鼠的大脑半球中的NK+细胞或CD4+T细胞。细胞数表示为平均值±SE，n=3-4；p小于0.05，Student'sT检验双面。OX40L在无肿瘤，肿瘤和带有肿瘤+病毒的小鼠的树突状细胞或巨噬细胞中的表达。MFI：平均荧光强度。数据表示为平均值±SE，n=3-4；p小于0.05，Student'st检验双面。在PLOSOne的许可下改编自。Delta-24-RGD溶瘤腺病毒在具有免疫能力的小鼠模型中引发抗神经胶质瘤免疫。不幸的是，该结果不包括非溶瘤病毒对照，这将进一步强化以下论点，即细胞溶解正在驱动对疗法的先天性和适应性免疫原性反应，而不仅仅是病毒蛋白的存在。
    　　 DNX-2401已与其他公认的中枢神经系统癌症治疗方法进行了评估。如前所述TMZ一直是HGG治疗的主要手段，但肿瘤通常通过MGMT介导的DNA修复机制对药物产生抗药性。一项评估TMZ和DNX-2401结合使用的研究假设，腺病毒解除关键DNA修复机制的能力可以克服肿瘤对TMZ的耐药性。发现DNX-2401诱导MGMT基因表达的沉默，导致细胞状态类似于在某些TMZ易感性癌症中发现的甲基化介导的MGMT沉默。在研究中DNX-2401通过与蛋白质p300的关键相互作用能够诱导TMZ易感性。在另一项研究中，DNX-2401与依维莫司联合使用，有时用于中枢神经系统恶性肿瘤的mTOR抑制剂。由于这两种药物均显示出诱导肿瘤细胞死亡的自噬机制，因此推测一起使用可能具有协同作用。研究表明将DNX-2401与依维莫司同时使用时，两者具有明显的协同作用。体外和体内。DNX-2401的这些发现在临床前联合治疗中显示出令人鼓舞的结果，这些令人振奋的发现为未来的潜在联合治疗打开了大门。目前有针对rHGG的DNX-2401与其他治疗药物联合进行的临床试验，但结果尚未公布。除了正在研究DNX-2401作为rHGG的疗法外，还有其他试验研究其在卵巢癌和儿科弥漫性桥脑神经胶质瘤中的用途。最后，还正在通过动脉内注射DNX-2401感染的人间充质干细胞研究DNX-2401的rHGG。
    　　 进行的第一阶段研究NCT00805376）在首次报道的针对rHGG的临床研究中证明了DNX-2401的疗效和安全性[42]。这项剂量递增试验在2009年至2012年期间招募了37例活检证实为复发性恶性神经胶质瘤的患者，并通过两种不同的递送方法对药物进行了测试。分配给A组的患者被分配到八个剂量递增队列之一，并给予肿瘤内单次DNX-2401剂量。分配给B组的患者被分配到四个剂量递增队列之一中，并通过植入的导管进行了DNX-2401的初次注射，在14天后进行了整块肿瘤切除，并在手术中第二次将DNX-2401注入了切除腔中。参与者年龄在21-62岁之间，Karnofsky绩效量表得分大于等于70，且肿瘤直径大于1.0厘米。A组的平均肿瘤直径为30毫米，B组为41毫米。A组和B组的治疗策略概述。B组患者开颅手术期间获得的整块治疗后手术标本的显微照片。DNX-2401瘤内注射在获得前14天进行标本。白色箭头指示用于管理DNX-2401的注射导管的位置。瘤内病毒注射后14天整块标本的E1A的免疫组织化学染色。左图显示E1A免疫染色主要在肿瘤细胞的细胞核中。中图显示了肿瘤坏死区域，病毒的离心扩散以及未感染DNX-2401的肿瘤细胞的外围区域。右侧面板包含六邻体蛋白染色细胞的高倍视野。可以观察到病毒胞浆内包涵体和膜起泡。瀑布图显示了基于放射线反应的A组所有患者相对于基线的最大肿瘤大小变化百分比。显示了按DNX-2401剂量分层的A组中每位患者的月生存率。表示出版时正在进行的生存。vp，病毒颗粒。根据美国临床肿瘤学会的许可。DNX-2401溶瘤腺病毒的I期研究：复发性恶性神经胶质瘤的复制和免疫治疗作用。
    　　 主要结果指标包括安全性和毒性，次要指标包括mOS，无进展生存期以及治疗后肿瘤标本的生物学评估。共有37名患者参加了研究，并分配到两个治疗组之一。放射线反应通过改良的Macdonald标准通过MRI成像进行定义。修改后的Macdonald标准为：在治疗后的前3-4个月内允许增加肿瘤大小，以解决炎症反应；完全缓解的定义为增强肿瘤的大小缩小95％或更大；部分反应被定义为肿瘤减少超过50％，进行性疾病是肿瘤增加超过25％。在从B组获得的术后样本中评估了DNX-2401扩散通过肿瘤的情况。样品对DNX-2401特异的病毒蛋白染色，并显示出病毒诱导的坏死区域，活跃的病毒复制区域和未感染的外周细胞。这提供了病毒可以在人类的HGG组织中裂解和传播的证据。治疗后一个月以上收集的肿瘤样本未显示任何病毒证据。在A组中，25名患者中有18名的影像学检查显示肿瘤缩小，所有队列的mOS为9.5个月。在应答者中，有5例存活时间超过三年，其中3例大于等于95％降低相当于完全应答，另外2例患者在肿瘤大小初步消退后病情稳定。在所有应答者中，直到治疗后至少3个月才出现肿瘤消退的证据。这三个完全反应者的年龄范围为38-53岁，并接受1x108–3x108剂量治疗。在性别，年龄，治疗剂量或IDH1突变体状态方面，三个完全应答者均未观察到趋势。在B组中，12名患者中有2名生存时间超过两年，所有队列的mOS为13个月。没有进一步表征这两名患者具有扩展的，持久的反应。
    　　 在切除CD68，CD3，CD4和CD8细胞的迁移以及T-bet表达后，分析了来自B组的9个肿瘤标本的免疫原性应答。处理后样品中的CD8+T细胞数量与T-bet的表达呈正相关。分析从B组切除术中取出的10个肿瘤样品的T细胞数量，并与5个治疗前肿瘤样品进行比较。用DNX-2401治疗后，CD4+T细胞的数量显着增加，提示治疗诱导的免疫反应。作者还对检查点蛋白PD-1，PD-L1，IDO-1H和TIM-3进行了免疫组织化学分析，与从B组获得的治疗前样品相比，这些蛋白在治疗后肿瘤样品中的表达均无显着变化。最后，将来自B组的两个肿瘤样品进行体内培养，并再次用DNX-2401或模拟感染感染以评估DAMP的表达。作者没有具体说明其“模拟感染”控制的任何细节。与模拟感染对照相比，这些样品中所有DAMP标记的表达均显着增加。这并不奇怪，而且不是DNX-2401独有的，因为大多数溶瘤病毒，尤其是柯萨基腺病毒，在感染宿主细胞后已表现出很强的诱导DAMP和其他炎症标记的倾向。
    　　 DNX-2401治疗后14天从B组患者收集的病例中CD68，CD3，CD8和T-bet阳性细胞的免疫组织染色。创建了将T-bet阳性T细胞的相对数量与CD8阳性T细胞的相对数量相关的图。每个点代表来自B组的一名患者。图显示了基于治疗前和治疗后样本的CD3+，CD4+和CD8+T细胞的密度。与治疗前样品相比，治疗后样品中CD4+T细胞的数量显着增加。显示在预处理和后处理样品中TIM-3阳性染色细胞密度的图。在治疗前和治疗后的标本上没有显着差异。显示来自B组两名患者手术标本的GSC308和GSC327胶质瘤干细胞培养物中表达的DAMPs浓度。用模拟感染或DNX-2401处理了胶质瘤干细胞。培养72小时后，对上清液进行以下分析：高迁移率族蛋白B1，热激蛋白。数据表示为平均值±SDp小于0.05，p小于0.001。根据美国临床肿瘤学会的许可，改编自。这些对肿瘤样品的免疫学研究提示轻度的免疫反应。然而，由于在治疗后一个月观察到病毒已从肿瘤样本中清除，因此在患者中观察到的许多临床反应可能归因于持久的免疫反应是可行的。在对一名初发DNX-2401治疗2.5年后复发结节的患者进行研究时，出现了持续性炎症反应，作者认为这可能归因于免疫原性记忆效应。
    　　 DNX-2401目前正在其他许多临床试验中进行研究，以评估其在rHGG中的功效。目前有两项I期临床试验正在评估DNX-2401与TMZ或IFN-γ结合的疗效，希望在药物之间产生协同作用以产生更强的抗肿瘤反应。此外，有一项单臂II期临床试验评估了DNX-2401与pembrolizumab的组合使用，招募了49名参与者。任何上述临床试验的结果尚未公布。DNX-2401通常具有良好的耐受性。在该试验中没有剂量限制性毒性，也未确定最大剂量[42]。在登记的37名患者中，有2名发生了与DNX-2401相关的不良事件，包括1级或2级头痛，恶心，意识模糊，呕吐和发热。没有可归因于该疗法的3级或更严重的不良事件。发现患有发热的患者在血清和骨髓中检测到腺病毒DNA，并在四个月后的重复检测中得以解决。这是唯一在血清，痰液或尿液样本中检测到腺病毒DNA的患者。该试验中与DNX-2401不相关的3级以上不良事件包括头痛，语言障碍，偏瘫，抽搐，虚弱和视野缺损。FDA已授予DNX-2401rHGG治疗“快速通道”资格。“快速通道”状态授予开发可治疗严重疾病并满足未满足的医疗需求的药物。此外，该药还获得了FDA的“孤儿药”称号，这使药物开发者可以获得更多的赠款。“孤儿药”是针对那些极为罕见的疾病的治疗，与治疗更常见疾病的药物相比，这些罕见病在发展过程中面临着极为困难的障碍。最后，DNX-2401具有欧洲药品管理局的优先药品名称。
    　　 经过长期而稳健的临床前评估，DNX-2401具有强大的临床前景。通过其对HGG细胞的感染性，它在所有队列中产生了可观的缓解率，非切除组的mOS为9.5个月，而手术切除组的13个月的mOS为9.5个月。与大约9.5个月的rHGG的历史mOS相比，这是一个适度但值得欢迎的改进，并强调了使用DNX-2401治疗rHGG时手术的重要性。这项研究中最令人兴奋的发现是治疗后存活超过两年的应答者数量。该药物的安全性也很有希望，并支持该药物的持续研究。有证据表明对腺病毒具有持久的免疫反应，胶质母细胞瘤和间变性星形细胞瘤已成为近几十年来许多临床试验的目标，但它们仍然是一些最致命的恶性肿瘤。由于它们对大脑的快速破坏性作用，迫切需要对这些肿瘤进行更好的治疗。令人信服的是，药物疗法可以最大程度地治疗这些肿瘤。尽管神经外科手术技术，术中荧光生物标记物和功能性脑部成像技术的进步有助于提供更精确的肿瘤切除，但尽管肿瘤切除率大于95％，这些肿瘤仍迅速进展。在这些情况下，辅助化学疗法有可能消除残留的肿瘤并防止将来复发。
    　　 DNX-2401的这一I期临床试验已显示了极少数患者的有希望的结果，其中一些患者从复发之日起就HGG认为具有长期生存。显然需要更多的工作来确定哪些患者可以接受这种疗法的LTS治疗。该病毒利用直接注射到肿瘤和切除腔中，从而使病毒在整个癌组织中传播。从概念上讲，此病毒使用“脑部宽广”方法靶向HGG，这可能是促进疾病发展的任何类型的持久且具有临床意义的延长所必需的。这与对这种广泛浸润性疾病的理解是一致的。尽管该试验没有提供有关病毒在整个大脑中传播程度的证据，这种病毒可能会被注入大脑各处或脑脊液中，因此可能会采用广泛的方法来靶向远离原发肿瘤部位的浸润性癌细胞。该试验分为两组。仅一组接受了复发性肿瘤的切除。因为该药物显示出它可以在不首先使肿瘤消散的情况下在一些患者中引起明显的肿瘤消退并诱导延长的生存期。据推测，没有减重的患者患有不适合手术的肿瘤，因此使他们处于非常短的生存期的高风险中。该人群有疗效的证据是必要的。对于rHGG而言，微创治疗方案的预后不良是一个令人兴奋的前景，因为许多复发性，KPS评分低或手术候选人差的患者目前尚无选择。希望在将来的试验中，对部分和完全应答者的患者和肿瘤特征进行更可靠的评估，以增强区分度并分类哪些患者将受益最大。
    　　 该临床试验的作者提供的数据表明，DNX-2401除对肿瘤细胞具有直接溶瘤作用外，还可以以对病毒感染的免疫原性应答的形式提供次要益处。DNX-2401的临床前数据表明，该病毒可在体内肿瘤模型中诱导强烈的先天性和适应性免疫反应。这种影响并没有那么强烈地转化为临床背景，CD4+T细胞仅适度增加，而其他免疫细胞群则未观察到增加。DNX-2401的早期研究显示了延长HGG肿瘤患者生存的潜力。尽管有这些令人振奋的早期发现，但是与目前的标准护理治疗相比，很难不怀疑这种疗法能否带来mOS的广泛改善。许多治疗方法已显示出早期有希望的结果，但在II/III期试验中在较大平台上进行测试时失败了。但是，DNX-2401正在与众多有前途的抗肿瘤药物联合测试，以使这些患者的生存结果最大化。这些即将到来的试验的结果是令人期待的。
 
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　　 从中国经济发展水平和消费能力预测，未来10年时间，海外医疗市场及其相关产业的市场的巨大潜力，有可能超过数百亿美元。
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