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胶质瘤原发性脑肿瘤
  • 　　胶质瘤是由脑和脊髓神经胶质细胞的癌发生产生的最常见的原发性脑肿瘤。年发病率约为3-8例/100,000人。胶质母细胞瘤的特征是侵袭性生长，与正常脑组织没有明显的界限。SOCS3参与视网膜神经元和神经胶质细胞的血管生成，SOCS3缺失或下调导致眼底血管增生和病理性血管的形成。尽管222可以下调SOCS3，但它们在胶质母细胞瘤细胞血管生成中的作用机制仍有待阐明。本研究探讨了222簇对胶质母细胞瘤的作用及其潜在的分子机制。
    　　 通过GEO，出国看病网的研究人员从GSE79097数据中筛选出3,011个DEG，其中1,372个基因显示高表达，1,639个基因在胶质母细胞瘤中表达差。GSE79097数据的热图绘制中，这表明SOCS3在胶质母细胞瘤中下调。为了鉴定可能调节SOCS3的潜在miRNA，对生物信息学预测网站的分析结合Venn图谱发现了四种共表达的miRNA，即miR-221-3p，miR-222-3p，miR-339-5p和miR-455-5P。观察到的miR-445和成胶质细胞瘤细胞的血管生成之间的关联。选择miR-221-3p和miR-222-3p用于以下研究。为了选择具有最高表达水平的miR-221和miR-222的胶质母细胞瘤细胞系，利用RT-qPCR测定胶质母细胞瘤细胞系SHG-44，BT-325，T98G中的miR-221和miR-222表达模式，A172和U251和HUVEC细胞。U251在五种细胞系和HUVEC细胞中显示出最高的miR-221和miR-222表达。选择U251细胞系用于随后的实验。miR-221和miR-222分别过表达或沉默或一起沉默，以阐明222簇对胶质母细胞瘤细胞的迁移，侵袭，增殖和血管生成的影响。用miR-221模拟物，miR-222模拟物或222簇感染的U251细胞显示促进的细胞侵袭，迁移，增殖和血管生成。在用222抑制剂感染的U251细胞中发现了相反的结果。通过RT-qPCR和蛋白质印迹分析检测U251细胞中血管生成相关因子的水平。用miR-221模拟物，miR-222模拟物或222簇处理后，MMP-9，MMP-2和VEGF的表达在U251细胞中升高，这些结果提供了通过阻断222簇抑制胶质母细胞瘤细胞的迁移，侵袭，增殖和血管生成的证据。
    　　 从生物信息学网站分析显示了的miR-222和SOCS3之间存在的特异性结合位点。进行双荧光素酶报告基因测定以证实SOCS3和miR-222之间的靶向关联，其显示用miR-221或miR-222处理的U251细胞中SOCS3-WT的荧光素酶活性降低。相对于用NC模拟物共转染的那些。与用NC模拟物处理的U251细胞相比，用miR-221或miR-222处理的U251细胞中SOCS3-MUT的荧光素酶活性没有显着差异。这些数据表明miR-221和miR-222均可特异性结合并直接靶向SOCS3。RT-qPCR和蛋白质印迹分析结果显示，与miR-221模拟物，miR-222模拟物或222簇培养的U251细胞中，SOCS3在mRNA和蛋白水平的表达均明显降低，与NC模拟物培养的细胞相比，这表明的miR-二百二十二分之二百二十一可以下调SOCS3表达。总之，222聚集靶向和负调节胶质母细胞瘤中的SOCS3。用SOCS3引入U251细胞，研究SOCS3对胶质母细胞瘤细胞侵袭，迁移，增殖和血管生成的功能影响。RT-qPCR的和蛋白质印迹分析证实在U251细胞SOCS3的高表达与SOCS3转染后中，SOCS3在U251细胞中的过表达抑制细胞侵入，迁移，增殖和血管生成。RT-qPCR的和免疫印迹分析显示的MMP-2，MMP-9和VEGF的水平过表达SOCS3。为了进一步揭示222簇和SOCS3的关系，用222簇感染U251细胞，并观察到SOCS3的表达降低，证实222簇下调SOCS3。培养的U251细胞与的miR-222分之221簇显示出增强的细胞侵入，迁移，增殖和血管生成，以及升高的MMP-2，MMP-9，和VEGF水平，可以通过共表达SOCS3来拯救。222簇能够通过下调的SOCS3增加胶质母细胞瘤细胞的侵袭，迁移，增殖和血管生成。
    　　 222簇是否可以影响胶质母细胞瘤细胞的致瘤性和血管生成，给小鼠注射感染了222簇，miR-221模拟物，miR-222模拟物或miR-的慢病毒的胶质母细胞瘤细胞。裸鼠异种移植结果显示，注射过量表达222簇，miR-221或miR-222的胶质母细胞瘤细胞后肿瘤较大且较重，而注射胶质母细胞瘤细胞后肿瘤较小且较轻。HE染色用于肿瘤的病理学变化，其显示在用NC处理的小鼠中用222簇，miR-221模拟物和miR-222模拟物处理的小鼠中肿瘤细胞的量升高。大量恶性肿瘤细胞在用222簇，miR-221模拟物和miR-222模拟物处理的小鼠中显示出异型性和核固缩。随着的miR-二百二十二分之二百二十一抑制剂处理的小鼠显示肿瘤细胞的数量的下降，并减少细胞表现出异型性和核固缩。
    　　 为了发现222簇在胶质母细胞瘤中的机制，通过蛋白质印迹分析评估了用222簇或SOCS3感染的U251细胞中JAK途径相关基因的水平。222簇显着上调JAK2和STAT3磷酸化的程度，而SOCS3的过表达显着降低了JAK2和STAT3磷酸化的程度，其在过量表达SOCS3的U251细胞中进一步降低并且与JAK途径抑制剂一起引入AG490。222簇可通过下调SOCS3促进JAK途径的激活。检测了JAK途径对胶质母细胞瘤细胞血管生成的潜在影响。过量表达SOCS3后，胶质母细胞瘤细胞中MMP-2，MMP-9和VEGF水平降低，SO43在用AG490处理后进一步下调。JAK途径的抑制扰乱了胶质母细胞瘤细胞的血管生成。
    　　 血管生成被认为是癌症进展的象征，参与实体肿瘤生长。胶质母细胞瘤伴有强烈和异常的血管生成，维持胶质母细胞瘤恶性肿瘤。大量的miRNA对于血管发育，体内平衡，功能和血管生成至关重要。222簇在胶质母细胞瘤血管生成中的特定功能。该研究表明抑制222簇通过上调SOCS3使JAK通路失活，从而阻碍了胶质母细胞瘤细胞的侵袭，迁移，增殖和血管生成。miR-221和miR-222的增强以及胶质母细胞瘤中SOCS3的低表达。222簇显示乳腺癌中的致癌作用，其中222簇的上调诱导细胞增殖和迁移以及侵袭。在胶质母细胞瘤中鉴定出升高的222簇，其用于减少细胞凋亡并促进细胞生长和侵袭。222簇也被发现通过靶向金属蛋白酶-2组织抑制剂促进胶质瘤细胞的血管生成以及侵袭，恢复TIMP2可以预防血管生成。越来越多的证据表明222聚类靶标并对SOCS3产生负调节作用，通过在线预测在胶质母细胞瘤中得到证实。和双荧光素酶报告基因测定。通过启动子甲基化沉默SOCS3通过影响发病机制和对胶质母细胞瘤的常规治疗的抗性而与胶质母细胞瘤的不令人满意的临床结果相关。SOCS3可作为内源性病理性血管生成抑制因子，SOCS3敲除小鼠在内皮细胞中表现出肿瘤体积和血管密度增加。最近的一份报告还强调，钙蛋白酶抑制剂通过抑制血管内皮细胞中SOCS3的降解来对抗血管生成。总之，上调的222簇和下调的SOCS3与胶质母细胞瘤血管生成的进展有关。222簇的抑制减弱了胶质母细胞瘤细胞的增殖，侵袭，迁移和血管生成能力，同时下调了MMP-9，MMP-2，VEGF和Ki67水平。Ki67被广泛认为是一种增殖生物标志物，被证明与胰腺癌中的miR-222有关。MMP-9和MMP-2是在胶质瘤中测量的两种过表达的MMPs，MMP-9血红素结合蛋白样结构域诱导的MMP-9活性丧失对裸鼠胶质母细胞瘤血管生成和异种移植物的颅内生长有抑制作用。胶质母细胞瘤细胞的侵袭能力被认为与MMP-9和MMP-2有关，PT93可通过抑制MMP-9和MMP-2的活性来抑制胶质母细胞瘤细胞的迁移。miR-21是一种在胶质母细胞瘤细胞中高表达并与胶质母细胞瘤血管生成有关的关键miRNA，之前曾建议通过调节MMP-9和MMP促进HUVECs的血管生成。MMP-9和VEGF的上调被认为是恶性胶质瘤的明显标志，与恶性胶质瘤患者的预后不良相关。VEGF被认为是血管生成，癌发生和转移中的主要调节因子。具体而言，伴有myc相关锌指蛋白失活的VEGF的抑制可以延缓患有胶质母细胞瘤的患者的原发性人脑内皮细胞的小管形成和迁移，提示在胶质母细胞瘤中常规治疗的潜在靶标。
    　　 miR-221簇下调SOCS3以使JAK途径失活，从而抑制VEGF，MMP-9和MMP-2水平。在非小细胞肺癌中，证明JAK途径的激活有助于血管生成。STAT3是一种STAT家族蛋白，其在调节核转录和细胞因子信号传导中起作用，可通过诱导肿瘤侵袭和血管生成来潜在地调节神经胶质瘤的发展和进展。抑制JAK23通路会干扰胶质母细胞瘤细胞的迁移和侵袭。诱导JAK途径可能导致胶质母细胞瘤细胞的异常增殖，侵袭和血管生成行为，并且SOCS家族被指示为JAK途径的主要抑制剂。SOCS家族可通过抑制JAK途径抑制肿瘤进展。在SOCS家族成员中，观察到SOCS3负调节JAK途径，SOCS3的下调与上皮性卵巢癌中STAT3活化水平升高有关。抑制miR-221或恢复SOCS3可显着下调p-JAK2和p-STAT3的水平并抑制胰腺癌细胞增殖，这与本研究相同。
    　　 总而言之，miR-221簇的阻断通过上调SOCS3失活JAK途径破坏胶质母细胞瘤血管生成，这可能有助于阐明有关胶质瘤治疗的进一步研究。越来越清楚的是，具有更大样本量的补充研究对于胶质母细胞瘤的miR靶向治疗的使用是必不可少的。
 
出国看病概况

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　　 从中国经济发展水平和消费能力预测，未来10年时间，海外医疗市场及其相关产业的市场的巨大潜力，有可能超过数百亿美元。
出国看病适应症
靶向药物
 

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