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野生型弥漫性星形胶质细胞瘤
  • 　　神经胶质瘤约占恶性中枢神经系统肿瘤的80％。世界卫生组织的分类系统根据组织病理学发现将弥漫性星形细胞胶质瘤和少突胶质细胞瘤细分为II级至IV级。最近的综合研究表明，WHOII级和III级DAG和少突胶质细胞瘤）通过结合组织病理学和分子特征）进行分类。在大约80％的LGG中发现了IDH基因突变，这表明预后相对较好，而IDH野生型LGG则表现出侵袭性表型。在LGG中，所有少突胶质细胞瘤病例均显示IDH基因突变，而DAG则显示野生型或突变型IDH基因状态。因此，将LGG分为IDH突变型DAG或少突胶质瘤或IDH野生型DAG。
    　　 突变IDH诱导特征性的表观遗传学改变，例如广泛的DNA高甲基化，这可能有助于神经胶质瘤肿瘤发生的初始步骤。相反，分子机制伏地层IDH-wild型的DAG似乎是多相的。最近，在IDH野生型DAG中，具有EGFR扩增或全染色体7增益和全染色体10缺失或TERT启动子突变组合的肿瘤，是IDH野生型IV级胶质母细胞瘤的常见特征分子特征。其预后较GBM差。这种DAG被称为IDH野生型弥漫性星形细胞胶质瘤，具有世界卫生组织IV级胶质母细胞瘤的分子特征。然而，与相关分子驱动的基本分子机制IDH-wild型DAG没有这些功能知之甚少。开发专门针对这类神经胶质瘤的药物是一项重大挑战。
    　　 带有双标记系统的小鼠模型镶嵌分析是一项有用的技术，可用于研究早期到晚期的肿瘤发生过程。来自杂合，无色鼠标开始，MADM系统生成少数经由染色体间有丝分裂重组的纯合突变的细胞，并用绿色荧光蛋白和野生型细胞与红色荧光蛋白。除了模仿肿瘤发生的生理环境外，突变细胞的明确标记还可以研究整个致瘤过程。在这项研究中，出国看病网研究人员使用具有MADM系统中的神经胶质瘤小鼠模型采用并发敲除的的p53基因和NF1基因，这两者都是最频繁突变的人类IDH-wild型DAG-nonMF。值得注意的是，该MADM肿瘤的病理特征，遗传和基因表达谱与人IDH非常匹配-野生型DAG-nonMF。产生的肿瘤显示zeste同源物增强子上调，同时靶基因上的H3K27三甲基化增强，包括干细胞重编程相关基因，例如Wnt途径基因。此外，抑制EZH2活性在体外和体内均有效地抑制了肿瘤的生长。研究阐明病原分子途径，这依赖于EZH2活动，并部分参与的代IDH型DAF。
    　　 使用TCGA的公共数据库中，研究人员调查的分子概况IDH。虽然显著更多的基因突变在IDH-wild型的DAG-MF比的DAG-nonMF，EGFR，PTEN，NF1，TTN和P53通常在两者的10％以上突变IDH-wild型的DAG-MF和-nonMF。值得注意的是，EGFR是具有最高突变频率和变异等位基因馏分中最常用的突变基因IDH-wild型的DAG-MF，而P53和NF1用在高突变频率和VAF基因IDH。GSEA表明高度表达RAS-MAPK信号转导途径基因在富集IDH-wild型DAG-nonMFs相比IDH-wild型DAG-的MF。在两个并行的遗传改变的p53和RAS-MAPK信号传导途径相关的基因，包括NF1，的RAS-MAPK信号传导的负调节物，更加频繁在IDH-wild型的DAG-nonMF比IDH-wild型的DAG-MF。数据表明，p53和NF1基因的遗传改变在IDH野生型DAG，特别是nonMF的形成中起重要作用。
    　　 为了阐明IDH野生型DAG的分子重要性，研究了MADM神经胶质瘤小鼠模型系统。MADM系统产生具有p53和NF1基因纯合缺失的细胞，MADM小鼠自发发展IDH野生型间变性胶质瘤，其表达谱与出生后几天的前神经细胞类型一致90和120。病理结果表明MADM肿瘤与间变性星形细胞胶质瘤相容，没有明显的坏死和微血管增生，这与以前的研究一致。研究人员鉴定出与正常脑组织相比，在DMDM肿瘤组织中具有一致且明显更高的表达水平的401个转录物。TCGA数据显示的是对应于所识别的401个小鼠转录物的353个人的基因的表达水平在显著更高IDH-wild型DAG和GBM的与IDH的比较-突变LGG。K-均值聚类分析和共识累积分布函数分析表明，这些基因的表达谱可以用来划分依赖于它们的组织为两组IDH-mutant或IDH-wild型状态。此外，使用高表达的转录本的前10％的表达谱。
    　　 鉴于IDH-wild型的DAG包含具有特征的分子特征，研究人员研究MADM肿瘤的遗传和基因表达谱进一步确定哪些IDH野生型DAG亚组与MADM肿瘤高度可比。全面的遗传分析显示，除了10q染色体部分丢失外，MADM肿瘤没有EGFR扩增，也没有合并的7号整个染色体增长和10号整个染色体丢失。Sanger测序显示没有TERT转录起始位点内±1kb内的启动子突变。表明MADM肿瘤与IDH野生型DAG-MF在遗传上不相容。接下来选择了544个基因，表达其水平在MADM肿瘤细胞中特异性上调，而在小鼠GBM细胞系GL261中却没有上调，该基因与人类IDH野生型GBM相当。相应的544个的基因的表达状态可以用来清楚地划分IDH-wild型DAG分成两组。基因的表达水平在人显著更高IDH-wild型的DAG-nonMFIDH-野生型DAGs-MF。数据表明，在小鼠MADM胶质瘤是可比与人类IDH-wild型DAG-nonMF通过组织病理学和分子特征的手段和分析该小鼠模型可能提供线索的基本致瘤过程IDH-wild型DAG-nonMF。
    　　 遗传失调发生在肿瘤发生的早期阶段，并导致整个肿瘤演变过程中增殖和分化的改变，包括神经胶质瘤病例。考虑到IDH-wild型的DAG-nonMF表现出较少的遗传改变与比较IDH-wild型的DAG-MF中，集中在随后的外遗传改变的p53和NF1期间MADM肿瘤地层基因的改变。检查表观基因组相关基因在MADM肿瘤中的表达水平。在162个与表观基因组相关的基因中，先前在人类神经胶质瘤中按功能分类，确定116被大致表示在上述任何一种人类LGGs或IV级的GBM。在116个表观基因组相关基因中，Ezh2是MADM肿瘤中上调程度最高的基因。
    　　 EZH2是PRC2的成分，因为它与SUZ12和EED一起具有H3K27me3修饰的催化活性。与正常NSC或星形胶质细胞中的EZH2相比，MADM肿瘤细胞中的EZH2高度上调。评估在不同时间点通过FACS排序收集的GFP阳性癌前细胞和神经胶质瘤细胞中Ezh2，Suz12和Eed表达的顺序变化。从癌前早期到神经胶质瘤，Ezh2，Suz12和Eed的表达水平一直高度上调，导致GFP阳性细胞中H3K27me3的水平逐渐升高。MADM小鼠脑组织的免疫组织化学分析显示，即使在P20突变小鼠的大脑和P120小鼠的肿瘤组织中，GFP阳性的癌前细胞中EZH2的高表达也比GFP-阴性细胞。接下来检查116表观基因相关基因的表达状态在人类IDH-wild型的DAG-MF和nonMF与正常脑相比。与正常的大脑相比，它也是上调程度最高的基因。此外，所有的人神经胶质瘤细胞系中检测，如TM31，Onda10，Onda11，KINGS1，T98，U251，U87和显示EZH2的高蛋白质水平。
    　　 最近分析揭示的非同时表达EZH2，EED，和SUZ12在人脑胶质瘤：频繁过表达EZH2和相对较低的频率EED和SUZ12过表达中观察到，这表明特定EZH2的功能独立于PRC2压抑功能的在一定的神经胶质瘤人群中。值得注意的是表达水平EZH2，SUZ12，和EED是彼此在高度一致IDH-wild型DAG-nonMF相比IDH。公知的PRC2靶基因的表达水平较低在观察IDH-wild型DAG-nonMF相比IDH-wild型DAG-MF。数据表明，对遗传改变之后的PRC2失调p53和NF1基因在MADM肿瘤和发挥关键作用IDH-wild型的DAG-nonMF形成为好。
    　　 在MADM小鼠模型的表观分析肿瘤发生过程中建议EZH2重要作用IDH-wild型DAG-nonMF肿瘤。生成Ezh2小鼠，其中Ezh2催化SET结构域被Cre系统杂合删除。在MADM小鼠中，GFAP启动子在E13.5天时在NSC中变得活跃，并调节Cre表达。在Ezh肿瘤中，与Ezh2野生型MADM肿瘤相比，Ezh2SET结构域区域的mRNA表达水平显着降低。与Ezh2野生型MADM肿瘤相比，在Ezh肿瘤中H3K27me3水平显着降低。与在Ezh2野生型MADM小鼠中观察到的相比，在Ezh2小鼠中的肿瘤生长被显着抑制，从而显着延长了生存期。
    　　 基因表达分析表明，175个基因和261个基因上调显著和下调，分别在EZH小鼠相比EZH2野生型小鼠MADM。175种上调基因的表达水平在Ezh2野生型MADM肿瘤中明显低于正常脑组织。杂合Ezh2催化失活使这些基因的表达恢复到几乎正常水平。鉴定在Ezh2中用H3K4me3，H3K27me3或H3K4me3和H3K27me3二价修饰修饰的基因具有ChIP芯片的野生型MADM肿瘤细胞。这些基因的组蛋白修饰状态反映了Ezh2野生型MADM肿瘤中的基因表达水平。另外，在Ezh2小鼠中，Ezh2野生型MADM小鼠中具有H3K27me3和二价H3K4me3和H3K27me3修饰的阻抑基因显着上调。进一步在NSC，AST，P8癌前细胞和P120MADM肿瘤细胞中进行了ChIP-seq分析。在重复分析的所有细胞类型中，每种修饰与相应基因表达之间的关系显示，H3K4me3和H3K27me3分别与mRNA表达有显着正相关和负相关。GO分析显示175个上调基因包括许多神经分化相关基因，而在261个下调基因中未发现明显的GO项。
    　　 在由Ezh2基因耗竭引起的175个显着上调的基因中，Fzd8在MADM肿瘤中经二价修饰修饰但在P8细胞中具有活性的基因中表达最低。FZD8是参与Wnt信号转导的G蛋白偶联受体的卷曲蛋白家族的成员，它使B-catenin功能失活。IHC分析表明，与Ezh2肿瘤相比，Ezh2野生型MADM肿瘤中的FZD8蛋白表达水平显着降低。在MADM小鼠中，Fzd8基因启动子在P8细胞中始终被H3K4me3标记修饰，而它获得了H3K27me3并在MADM肿瘤细胞中被二价修饰修饰。FZD8的mRNA和蛋白表达水平在肿瘤形成过程中被下调。Ccnd1是B-catenin反式激活最受研究的下游基因之一，可促进细胞增殖。在MADM肿瘤形成期间，Ccnd1基因的RNA表达水平被上调。siRNA消耗Fzd8会增加P20GFP阳性的癌前细胞的增殖，而在已被Fzd8抑制的MADM肿瘤细胞中观察到的影响最小。相比之下，Fzd8的过表达降低了MADM肿瘤细胞的增殖，而在P20GFP阳性的癌前细胞中未见作用。人胶质瘤中FZD8mRNA的表达水平低于正常脑中的表达水平。综上所述，EZH的失调会引起异常的组蛋白修饰，并可能通过破坏重要的介体途径而废除正常的分化程序。
    　　 选择性EZH2催化抑制剂可有效对抗造血系统恶性肿瘤。因此，通过口服施用EZH2的选择性小分子抑制剂EPZ6438，研究了药理性EZH2抑制作用对MADM肿瘤的作用。EPZ6438显着抑制体外MADM肿瘤细胞的生长。EPZ6438通过降低MADM肿瘤细胞中H3K27me3水平在转录上下调Ccnd1表达，同时上调FZD8表达。EPZ6438显着抑制了TM31的细胞生长，TM31是代表人类IDH的野生型DAG-nonMF细胞系，不含EGFR扩增，没有合并的整个7号染色体增益和整个10号染色体丢失，并且没有TERT启动子突变。在TM31细胞中，EPZ6438通过降低H3K27me3水平来下调B-catenin表达以及上调FZD8表达。相比之下，EPZ6438对人类IDH野生型DAG-MF细胞系和人类IDH野生型GBM的生长影响最小。细胞系，尽管EPZ6438将这些细胞和TM31中的H3K27me3水平降低了可比水平。EPZ6438对小鼠GBM细胞系GL261的生长影响最小。在MADM小鼠中，可以通过P90的MRI成像检测到实质性肿瘤。因此从P90开始治疗MADM小鼠，治疗组是以160mg/kg的剂量或以PBS作为对照的PO给药，每天两次，共20天。与Ezh2的遗传抑制相一致，EPZ6438处理与对照组相比显着抑制了肿瘤的生长，同时在肿瘤组织中下调了H3K27me3和上调了FZD8的表达。
    　　 需要基于每种癌症类型的特征的精密药物来提供最适当的治疗。最近的研究，已广泛证明了神经胶质瘤形成的多种遗传和表观遗传学改变。虽然G-CIMP是的特性后生特征IDH-mutantLGG时，经常毁灭性的肿瘤发生的基础的分子基础IDH-wild型DAG在很大程度上仍是不清楚的。在这项研究中，确定人类IDH野生型DAG-nonMF和MADM胶质瘤小鼠模型中EZH的异常，其中遗传和基因表达谱以及组织病理学发现与这种胶质瘤相似。在小鼠模型中，p53和NF1基因的缺失可能会在恶性肿瘤的早期阶段影响PRC依赖的表观遗传机制。单独具有p53纯合缺失的小鼠中，Ezh2表达不受影响。鉴于先前的证据表明NF1的遗传丧失激活了RAS信号传导，并且RAS信号的激活上调了EZH2表达，NF1的缺失可能有助于在研究人员的MADM小鼠模型中EZH2的上调。
    　　 Wnt途径的异常激活通过多种机制参与神经胶质瘤的发生。在神经胶质瘤中，Wnt途径的各种负调节剂，例如FAT非典型钙黏着蛋白1和卷曲相关蛋白，例如Dickkopf，均被下调。WNT5A是非经典Wnt信号传导的经典成分，通常在神经胶质瘤中被上调，有时会促进其侵袭性。在这项研究中通过PRC介导的FZD8表观遗传抑制Wnt途径的异常激活。人FZD8在脑，胰腺，肾脏，心脏和肌肉中表达。它还通过激活非经典的Wnt途径参与造血干细胞的维持。胰腺腺癌中正常胰腺组织中丰富的FZD8表达经常丢失。小鼠模型分析显示，致癌性K-Ras通过抑制FZD8导致非经典Wnt信号传导下调，从而导致致瘤表型。在K-Ras突变的胰腺细胞中恢复FZD8可以抑制恶性肿瘤，这表明FZD8介导的Wnt信号的抑制对于K-Ras恶性肿瘤是必不可少的。因为在MADM小鼠模型中删除了RAS信号抑制因子NF1，所以抑制了Fzd8通过异常的二价修饰，也可能通过激活Wnt信号在胶质瘤发生中起关键作用。实际上，GFP阳性MADM细胞中FZD8的抑制或过表达显着改变了细胞的生长。
    　　 H3K4me3和H3K27me3修饰水平之间的平衡对于正确调节分化至关重要。众所周知，多能胚胎干细胞和多能NSC在同时存在的活性H3K4me3和抑制性H3K27me3上均表现出特征性的二价修饰，这是一组重要的分化相关基因上抑制性和平衡转录的特征性修饰。这些修饰的失调，例如通过去除H3K27me3引起的不适当激活或通过去除H3K4me3引起的组成性抑制，可能会促进肿瘤的发生和发展。Fzd8基因在ES细胞中被二价修饰，并被NSC中的H3K27me3去除而被激活。在神经胶质瘤的肿瘤发生过程中，异常的二价修饰对Fzd8的抑制可能通过神经分化的失调以及促进细胞增殖而在神经胶质瘤的发生中发挥关键作用。先前的研究表明，少突胶质细胞前体细胞是MADM小鼠模型中神经胶质瘤的起源细胞。NF1的缺失通过增加增殖和减少分化而导致突变型OPC扩增，而p53的缺失则损害了OPC衰老，表明在胶质瘤形成过程中的特定时间会发生由个别基因突变和信号传导事件引起的特定畸变。关键证据，即由某些肿瘤相关基因诱导的异常表观遗传现象影响神经胶质瘤发生过程中与重编程相关基因的激活。最近，提出了一种概念框架，通过该框架，可以通过表观遗传调节剂，表观遗传修饰剂和表观遗传介体来驱动癌症中的表观遗传功能障碍。表观遗传调节剂调节表观遗传修饰剂的功能，并导致表观遗传介体的调节，其基因产物调节增殖，发育和细胞可塑性。通常在癌症发生期间选择调节剂和修饰剂的突变。数据显示异常的组蛋白修饰是伴随产生的在单个MADM小鼠体内从癌前细胞到MADM肿瘤的致癌过程中，p53和NF1的遗传丧失。
    　　 尽管EZH2在恶性神经胶质瘤中被上调，但靶向EZH2作为神经胶质瘤的新疗法的治疗益处仍在研究中。延长的EZH2耗竭会导致神经胶质瘤的更具攻击性的表型。相反，EZH2抑制剂似乎对某些类型的神经胶质瘤有效，例如弥漫性桥脑神经胶质瘤，这是小儿神经胶质瘤最致命的形式。EZH2独立PRC2活性和其它PRC2组分的非经典的角色，应该靶向EZH2作为治疗之前加以处理。在IDH-wild型的DAG-nonMF，PRC2的三个核心部件被更紧密地与比在彼此相关联的IDH-wild型的DAG-MF，表明PRC2活动的这种类型的神经胶质瘤的重要性。
    　　 全面的mRNA分析还显示，根据基因表达谱，神经胶质瘤可分为四种亚型，即经典亚型，神经亚型，间充质亚型和proneural亚型。在神经元型神经胶质瘤干细胞中优先发现了EZH2的高表达，而对EZH2的抑制则优先抑制了这类细胞的生长。在MADM肿瘤中，基因表达谱与前体细胞类型一致。鉴于EZH2的遗传和药理抑制作用可有效抑制MADM小鼠和人IDH野生型DAG-nonMF细胞系中的神经胶质瘤，因此EZH2化学抑制剂可能适用于治疗IDH野生型DAG-nonMF。相反，EZH2催化活性的化学抑制剂对IDH野生型DAGs-MF细胞系和IDH野生型IV级GBM细胞系的细胞增殖影响最小。尽管它以与TM31相当的水平降低了这些细胞中的H3K27me3水平。这可以用IDH野生型DAGs-MF和GBM中其他遗传和表观遗传学改变的积累来解释。独立于PRC2抑制功能的特定EZH2功能可能有助于IDH野生型DAGs-MF和GBM的胶质瘤发生。需要进一步的临床试验来检验这种可能性。
    　　 为了达到精准医学对患者特异性疗法的基本要求，研究人员对人IDH野生型DAG和MADM小鼠系统的综合分析将通过利用生物生物标记物和有效治疗策略的开发，帮助改善癌症的分层。研究人员的数据清楚的致病分子途径IDH-wild型DAG-nonMF，它提供了用于靶向EZH2治疗神经胶质瘤的该亚型一个强有力的理由。
 
出国看病概况

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　　 从中国经济发展水平和消费能力预测，未来10年时间，海外医疗市场及其相关产业的市场的巨大潜力，有可能超过数百亿美元。
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