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胶质母细胞瘤细胞中神经胶质瘤炎症
  • 　　2017年，原发性脑肿瘤等中枢神经系统癌症，仅在美国占估计有16700人死亡。所有脑和中枢神经系统的恶性肿瘤，30％是神经胶质瘤。在这些神经胶质瘤中，多形胶质母细胞瘤是最具侵袭性和致死性的亚型。GBM主要在脑半球中发现，GBM可能来自星形胶质细胞，但其他类型的细胞也可能有贡献，包括神经元和少突胶质细胞前体，它们可能决定神经胶质瘤的起源和性质。GBM可以转移到大脑或脊髓的任何区域，中枢神经系统外转移极少见，但已有少数病例报道。到诊断时，高度恶性肿块可能会变大，引起头痛，恶心，呕吐，嗜睡，认知和性格改变以及癫痫发作等症状。治疗的中位生存期仅为14.6个月；患者少于30％存活2年。
    　　 胶质瘤细胞表达高水平的吲哚胺2，3-脱氧酶，其将色氨酸代谢成犬尿氨酸，从而驱动T细胞抑制和免疫耐受。此外，犬尿氨酸是芳烃受体的有效配体，当激活时，它会上调具有免疫抑制作用的TGF-B的表达。AHR是蛋白质基本螺旋-环-螺旋超家族的成员，并充当多种反应性基因产物的配体激活转录因子。这些基因中最著名的包括I和II期药物代谢酶和转运蛋白。其他基因产物包括与细胞周期停滞有关的蛋白质，例如p21，p57和p27。AHR还参与了T细胞向T-regs的极化，进一步促进了免疫抑制肿瘤的微环境，并影响了巨噬细胞的极化。肿瘤来源的犬尿氨酸激活AHR还可以抑制神经胶质瘤相关巨噬细胞中的nfkb1激活，并促进ccl2和ccr2表达，从而将这些巨噬细胞推向M2表型。
    　　 从机制上讲，有证据表明信号转导和转录激活因子3可能是神经胶质瘤细胞增殖和对肿瘤微环境的负面影响的关键介质，即抑制GAM，同时促进T-regs和髓样衍生的抑制细胞。Stat3在大多数GBM患者中被组成性激活，其表达水平与组织学分级和预后密切相关。此外，神经胶质瘤细胞会主动分泌生长因子，以激活并维持stat3在神经胶质瘤干细胞中的表达。考虑到STAT3在神经胶质瘤生长中的关键作用以及对微环境的影响，针对STAT3的治疗应成为重中之重。一种小分子，其被连接至骨髓和X连锁非受体酪氨酸激酶的抑制剂STAT3在胶质瘤干细胞的上调已经受到关注。
    　　 自然靛玉红及其衍生物已被开发作为有希望的抗肿瘤和免疫调节剂。最初用于治疗慢性粒细胞白血病的中药，靛蓝植物的活性化合物此后被鉴定为靛玉红，并已在实验室中合成以产生越来越多的可生物利用的衍生物，例如靛玉红-肟醚和7-溴二异丁星3'-肟。靛玉红是衍生自色氨酸前体的双吲哚生物碱。靛玉红已显示通过VEGFR2介导的JAK途径破坏来抑制前列腺癌中的血管生成，减少炎性细胞因子信号传导，和通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶的诱导癌细胞凋亡。E804还显示出抑制血管生成的人脐静脉内皮细胞在体内，具有强效的抗炎特性，并抑制STAT3。已发现溴取代的靛玉红7BIO可以在乳腺癌和甲状腺癌细胞系中诱导凋亡。
    　　 除了对CDK活性的影响外，靛玉红还结合并激活AHR，尽管通过AHR激活诱导的I期酶代谢非常迅速。但是，AHR拮抗剂可以抑制新陈代谢，并保留这些化合物的其他所需功能。在本文描述的，靛玉红衍生物和E804的7BIO研究被选择用于它们的已知抗炎和潜在的抗肿瘤特性。检查了每种化合物的单独存在和TMF的存在对两种人胶质母细胞瘤细胞系LN-18和T98G炎症状况的影响，每种细胞系的患者来源和AHR的基础表达水平均不同。靛玉红E804作为抗炎药优于7BIO，并且被证明是AHR的有效配体，尽管TMF能够抑制这种作用。尽管不应放弃GBM的传统治疗方案，但需要GBM的其他补充治疗方案。毒性较低的化合物可以调节肿瘤的免疫和炎性环境，是有前途的候选药物，可以取代目前的策略，如卡莫司汀片。
    　　 与许多其他靛玉红素一样，E804和7BIO是AHR的配体，在6-24小时的过程中，LN-18和T98G胶质瘤细胞中cyp1b1的诱导证明了这一点。此外，取决于时间进程和细胞系，该活性可以被AHR拮抗作用抑制。尽管使用TMF拮抗E804和7BIO的活性，但该类黄酮在早期时间点还是部分激动剂，如本文在LN-18细胞及其他研究中所证明的。作为部分激动剂，它诱导cyp1b1最少并持续阻止E804的活性，至少持续24小时。根据对LN-18细胞的观察，TMF并不是7BIO活性的拮抗剂。两种细胞系之间AHR活性的根本差异可能是由于观察到LN-18细胞中的基础AHR蛋白水平低于T98G细胞，但是典型的AHR配体对CYP的诱导在前者中更高。
    　　 在用E804处理后，在这两种神经胶质瘤细胞系中TMF对AHR的拮抗作用可能预示着临床应用会阻碍由神经胶质瘤相关的TDO2和IDO1色氨酸代谢过程中产生的内源性配体即犬尿氨酸的活性。AHR活化在神经胶质瘤的犬尿氨酸与朝向M2表型神经胶质瘤相关巨噬细胞的T细胞抑制和在肿瘤微环境的免疫耐受，和偏振，并因此促进肿瘤的环境相关。类黄酮化合物是用作健康饮食的植物中的常见成分，对人体没有毒性威胁。以前的研究已经证明E804的抗炎性质，并且已经表明，这种化合物靶向STAT3信号。靛玉红7BIO已经显示出诱导既胱天蛋白酶依赖的和在几种癌细胞系独立的细胞死亡，但据出国看病网研究人员所知尚未检查抗炎或抗STAT3信号传导活性。在本文中证明7BIO可以诱导LN-18和T98G细胞中stat3基因表达，因此可能不适合神经胶质瘤治疗，因为STAT3信号在脑癌中具有已知的促肿瘤作用。另一方面，E804不会诱导stat3在本文检查的条件下的基因表达。结合上述研究表明其具有抗STAT3信号的特性，该化合物可能更适合于未来的抗神经胶质瘤研究。
    　　 神经胶质瘤包括高度促炎性瘤形成，在人GBM细胞系和培养的原发性肿瘤细胞中分泌大量IL-1B，IL-6和IL-8。这些细胞因子的驱动因子通常是NF-κB，在某些神经胶质瘤中高水平表达，并且可能是从前神经型转变为间充质状态的原因。有人认为IL-6是神经胶质瘤分泌的自分泌生长因子，这可能是由于NF-κB的持续活化所致。然而，神经胶质瘤细胞也分泌高水平的TGF-B，这有助于T-REG活化和免疫抑制的患者局部和全身环境看到的。TGF-B和NF-κB之间的联系，以及IL-6在神经胶质瘤-炎症串扰中的作用一直是研究的重点。TGF-B诱导miR-182，从而抑制cyld基因，一种去泛化酶和NF-κB信号传导成分的负调节剂。这导致NFK–B的上调和持续表达。神经胶质瘤分泌的IL-6通过自分泌方式激活IL-6信号通路。该途径进一步激活NF-κB信号传导，导致持续的IL-6分泌。这可以解释研究人员在不进行治疗的情况下观察到的神经胶质瘤细胞分泌的IL-6的高本底水平，LN-18细胞在3000–4000pg/ml范围内，T98G细胞在1000pg/ml范围内。相比之下，LPS活化的巨噬细胞通常分泌的IL-6范围为300-400pg/ml。
    　　 因此，鉴定抑制神经胶质瘤中这种促炎性串扰的小分子似乎至关重要。研究人员之前使用小鼠巨噬细胞RAW264.7进行的研究表明，E804抑制LPS刺激的NF-κB表达以及il6，il1，nos2和csf2的表达。在研究中发现E804会稍微降低IL-6蛋白的分泌，而其他治疗方法会增加产量和分泌，尤其是在24小时内结合7BIO和TMF。看来，AHR拮抗作用在LN-18细胞中进行早期治疗后具有抗炎作用，而在同一时间点在T98G细胞中则具有轻微的促炎作用。E804和TMF对IL-6蛋白产生和分泌的有效作用在LN-18细胞中是短暂的。目前尚不清楚这些观察是否是由于两种细胞系之间的AHR基础水平不同所致。
    　　 不能仅基于IL-6分泌来确定研究人员在神经胶质瘤细胞中治疗的总抗炎特性。至此，本研究中使用的癌症-炎症串扰基因阵列在LN-18和T98G细胞之间产生了更多差异，并且在两种靛玉红的作用以及AHR拮抗作用之间产生了更多差异。实验设计使研究人员能够观察到TMF单独对先前确定在癌症-炎症串扰中起作用的特定基因表达的影响。从阵列中可以推断出LN-18细胞中的AHR参与了ifng，ptsg2，il12b，tnfa，il10，il13的表达以及pd1之间的平衡和pdl1，甚至是mhc1的表达。这项研究尚不清楚与这些基因表达变化有关的机制，但LN-18细胞可能为此类未来研究提供重要平台。总体而言，AHR在T98G细胞中阵列基因表达中的作用不同于LN-18细胞。AHR拮抗作用对ptsg2，il12b，mhc1尤其是igf1的表达具有相反的作用，同时保持pdl1的高表达。神经胶质瘤细胞表面MHC-1分子的下调可能有益于自然杀伤细胞，因为这是自然杀伤剂激活和靶标杀伤的主要触发因素。
    　　 7BIO诱导stat3表达的观察结果，它是一种有效的AHR激动剂，不与TMF拮抗，并能高度促进IL-6和VEGF-A的分泌，因此7BIO不太可能被用于调节神经胶质瘤细胞。另一方面，E804具有广泛的抗炎特性，是一种AHR配体，可以对抗AHR活性，并且不仅可以靶向炎症基因，而且可以靶向与生长因子及其受体相关的基因，包括抗VEGF-A分泌。对于神经胶质瘤研究而言，重要的是E804不会诱导stat3基因表达。此外，基于其他已发表的有关E804和其他癌细胞类型的研究，支持E804在临床应用方面的未来研究。还指出了胶质瘤细胞系之间对治疗反应的明显差异，并建议未来的研究需要考虑不同胶质瘤细胞系之间AHR活性的差异。
    　　 本文所述研究的最终目标是取代目前的GBM术后做法，将载有卡莫司汀的晶片植入通过消肿肿瘤块而产生的腔中。卡马斯汀不仅对神经胶质瘤细胞具有毒性，而且对正常组织也具有极大的毒性，对患者产生严重的负面影响。作为替代方案，这项研究支持使用带有E804的华夫饼和TMF来拮抗化合物与AHR相关的反应。E804可能具有抗炎作用，因此可以抑制自分泌生长因子和细胞因子或其受体，阻断STAT3信号传导并抑制细胞周期蛋白依赖性激酶。E804也是一种AHR配体，它诱导了与AHR激活相关的一系列基因的表达，包括额外的AHR表达，这与神经胶质瘤衍生的犬尿氨酸产生有关，从而具有促肿瘤作用。用TMF同时处理可能会减轻这种特殊性能，并为载有卡莫司汀的威化饼提供无毒替代品。
 
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