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新型抗癌药二氢叶酸还原酶
  • 　　不论诊断技术的重大进展，新细胞靶标的确定，新型治疗剂的开发以及用于癌症治疗的外科实践的进展如何；疾病的死亡率以惊人的速度增加。在2018年的1,810万例新病例和960万例死亡中，亚洲报告了其中一半以上，而欧洲的全球癌症发病率为23.4％，癌症死亡人数为20.3％。仅美国就占全球癌症病例的21％，占全球癌症死亡人数的13.4％。尽管基于目标的新分子设计的不断尝试提供了一些高效的基于合成和天然产物的抗癌药物，但包括疾病早期诊断在内的瓶颈，与化学疗法相关的副作用以及昂贵的化学治疗周期无疑阻碍了药物的研发。癌症治疗的成功实践。由于癌细胞倾向于不受控制的细胞分裂，因此与该细胞过程相关的代谢途径已从战略上成为化学治疗剂的靶标。使用四氢叶酸亚甲基的亚甲基，胸苷酸合酶介导的2-脱氧尿苷-'-单磷酸酯转化为2-脱氧胸苷-5-单磷酸酯DNA复制所需的细胞-细胞分裂的先决条件。在此过程中形成的二氢叶酸通过二氢叶酸还原酶的参与而恢复为四氢叶酸5因此细胞分裂的过程继续进行。TS和DHFR都是用于治疗癌症的化学治疗剂的细胞靶标。甚至细菌的DHFR都是控制传染病的目标。在继续先前针对DHFR的抗癌药的开发工作，报告了一种高效肿瘤生长抑制剂的鉴定。
    　　 基于抗菌药物甲氧苄氨嘧啶抑制细菌DHFR的工作模式以及与该药物相关的副作用，其分子模型驱动修饰导致开发了在多种癌细胞上均表现出肿瘤生长抑制作用的hDHFR抑制剂。进行了分子结构的进一步调整，尤其是在cri啶酮上甲基环氧乙烷和烷基取代基的存在，从而可以提高化合物的功效。由于π-π相互作用，啶酮部分可能将叶酸的蝶啶环和NADPH的烟酰胺夹在中间，因此不允许叶酸-NADPH结合在DHFR的活性位点。OH基团中的负责与酶H-键相互作用的两个杂环之间的烷基链的意义提示化合物的夹杂物，虽然进行了筛选抗-炎症活动。使上吖啶酮的柔性取代基，化合物的羟吲哚部件用对促致另一组化合物的无环取代基所取代。使啶酮与二溴代烷烃反应以制备化合物进一步转化为化合物。反应用甘氨酸甲酯然后进行酯基的水解得到化合物和随后的反应与丙氨酸甲酯提供化合物，这是水解成化合物。化合物也用溴己基衍生化得到化合物，而与-表氯醇的反应得到化合物。借助各种光谱技术对所有化合物进行了表征，并通过qHNMR光谱确定了纯度百分比。
    　　 根据标准程序，在美国贝塞斯达的国家癌症研究所检查了该化合物对人类癌症的60种细胞系的抑制肿瘤生长的活性。以10-5?M的浓度筛选了化合物，并对从第一次筛选中选择的化合物进行了五次剂量测试。在所测试的60种细胞系中的任何一种中具有至少50％抑制肿瘤生长的化合物的数据。尽管化合物是该系列中唯一活跃的游戏，但他们的出色活动使他们进入了下一个调查级别。化合物-2在除肾癌的A498以外的所有60个细胞系中显示出100％的肿瘤生长抑制。类似地，化合物19对人类癌症的所有60种细胞系表现出突出的肿瘤生长抑制作用。化合物5对UO-31具有一定程度的活性。化合物的五剂测试中进行和它们的GI对个别癌细胞系以及平均GI计算在所有的细胞系。化合物微和亚微摩尔范围中具有GI的许多细胞系上显示出显着的肿瘤生长抑制活性。上述细胞系中的所有细胞系均大于100μM，这表明该化合物的治疗指数基本令人满意。化合物的功效也在微摩尔范围内，它对白血病细胞系CCRF-CEM，MOLT-4，SR以及显示相应GI的SW-620，ACHN和MCF7也更有效0.77、0.28、0.30、0.83、0.89和0.38μM。化合物19的LC对于所有细胞系，除黑素瘤癌症细胞外，均大于100，表明该化合物具有理想的安全性。与先前报道的化合物的功效相比，化合物分别在60个癌细胞系1.6μM和0.3μM上获得平均GI，表现出明显更好的肿瘤生长抑制特性。
    　　 通过细胞活力测定，细胞形态变化和细胞周期停滞进一步支持了化合物的肿瘤生长抑制特性。抗增殖活性使用C6胶质瘤细胞通过进行MTT细胞活力测定进行了研究。将细胞暴露于浓度范围为0.01μM至5μM的化合物中48小时。在观察到细胞群体中的剂量依赖性降低IC值范围从0.25μM到1.5μM的已处理细胞。被选定为浓度为0.5μM和0.25μM，分别为较低的浓度被发现具有作为高浓度的类似的效果。相衬显微照片的观察进一步支持了这一推论。当在形态计量分析中用处理C6细胞时，观察到细微和细长过程所指示的分化形态。细胞变圆并且在观察到失真的形态处理过的细胞，因此将细胞导向细胞衰老。观察到处理总长度在化合物处理的细胞中显着增加了85.53％，在处理的细胞中显着增加了16％至18％。用测试化合物处理后，进行细胞周期分析以评估细胞在不同阶段的分布。用表柔比星处理后，在亚期细胞数量显着增加。在细胞群显著下降主要出现在S期表柔比星的治疗和后而在G中的情况下，2/M期显着降低与表柔比星，处理后的细胞群发生。这些观察结果表明化合物在分裂期明显减少了细胞数量，因此可能被证明是潜在的抗增殖候选物。与对60多个细胞系的肿瘤生长抑制活性以及在C6胶质瘤细胞中观察到的分化的结果相吻合，可能表明化合物是进一步机理研究的主要候选物，以解释其作为抗肿瘤药的潜力。
    　　 考虑到分子的设计，用选择的化合物进行酶免疫测定以确认二氢叶酸还原酶为细胞靶标。使用酶联免疫检测试剂盒可用的方案，该方案涉及DHFR介导的二氢叶酸还原为四氢叶酸，同时将NADH氧化为NAD+，观察到所研究的化合物在微环境中表现出竞争性DHFR抑制。至亚微摩尔浓度。与它们的肿瘤生长抑制活性相似，发现化合物对DHFR的IC20nM和10nM。关联常数和化合物的一半最大抑制常数用Benesi-Hilebrand方程计算。
    　　 为了支持实验结果，通过分子建模研究，通过将DHFR与TMP-NADPH以及叶酸-NADPH结合的晶体坐标，通过分子建模研究来分析化合物在DHFR的活性位点袋中的位置和相互作用。在TMP位点中，将化合物的cri啶酮部分置于由，A9，V10，L22和Y121构成的酶的疏水口袋中。化合物的cri啶酮部分占据了酶的疏水口袋，更适当地显示出与F34的π-π相互作用。环氧环与A9。甚至当停靠在NADPH位点时，化合物的cri啶酮部分也优选由F34，F31和取代基构成的疏水亚口袋，向NADPH的烟酰胺部分延伸。根据NADPH介导的二氢叶酸还原的机理，THF的蝶啶环以其与DHFR的晶体结构置于NADPH的烟酰胺单元附近。当将其停靠在DHFR的叶酸或NADPH口袋中时，化合物被夹在叶酸和NADPH之间。理想的位置类似于NMP的作用方式，否认NADPH的烟酰胺部分与叶酸的蝶啶环之间的相互作用可能是该化合物的DHFR抑制活性的原因。从分子动力学研究中可以明显看出，参与了通过水分子与DHFR的许多其他相互作用。化合物遵循Lipinski定律，并且表现出期望的ADME分布。分子建模研究的结果有助于合理化化合物的作用方式，尽管出国看病网的研究人员尚未尝试过DHFR和化合物的共晶结构。
    　　 分子的基于结构的设计使研究人员鉴定出在60个癌细胞系中显示平均GI0.3μM且在nM范围内对白血病细胞系特别有效的高效化合物。该化合物的抗增殖活性归因于将C6胶质瘤细胞群阻滞在G2期。基于酶免疫分析的DHFR的IC0.01μM以及UV-vis和分子动力学实验支持DHFR作为化合物的细胞靶标。该分子将叶酸和NADPH夹在中间，通过through啶酮部分表现出π-π相互作用，通过环氧化物氧，NH基和羰基氧表现出极性相互作用。
 
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　　 从中国经济发展水平和消费能力预测，未来10年时间，海外医疗市场及其相关产业的市场的巨大潜力，有可能超过数百亿美元。
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靶向药物
 

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