出国看病
 
突变星形细胞瘤的临床结果
  • 　　世界卫生组织在2016年引入了弥散性神经胶质瘤分类系统，该系统将传统的组织病理学特征与特定的分子改变相结合，以定义“整合的”诊断实体。该弥散性神经胶质瘤分类系统的分子驱动因子广泛地由异柠檬酸脱氢酶1/2外显子4的点突变以及整个染色体臂1p和19q的代码缺失驱动。集成这些2点分子改变成弥散性神经胶质瘤的历史分类系统已经产生了的临床结果比单独的传统的组织病理学。尽管这种集成的分类系统在整个诊断医师中具有更高的可重复性和并发性，但在IDH突变状态的背景下鉴定具有侵袭性或恶性潜能的肿瘤仍然具有挑战性，尤其是对于IDH突变的星形胶质细胞瘤。这种用于区分弥漫性星形细胞瘤和间变性星形细胞瘤的组织病理学分级方案未使用集成分类系统进行更新，并且未考虑IDH突变状态。
    　　 对于IDH突变的星形细胞胶质瘤，根据组织学特征区分弥漫性星形细胞瘤和间变性星形细胞瘤似乎在鉴别这些肿瘤的结局方面作用有限。当前的组织学分级方法在历史上的实用性很可能是由于纳入了存活率较低的IDH野生型星形细胞瘤，往往具有较高的组织学等级。通过新的集成方法，IDH突变状态可以有效区分通常更多或更少的侵袭性星形细胞瘤，每组中的组织学分级可以提供额外的预测价值。但是，目前尚无诊断标准可将IDH突变型或IDH野生型肿瘤明确地分为具有预测生存期的亚组，广泛应用的标准通常无济于事。与组织学特征相比，新兴研究表明某些分子标记物可反映IDH突变型星形细胞瘤内的攻击行为。分子的体细胞拷贝数变化一小撮预示IDH突变星形细胞瘤内生存。这些的SCNA包括CDKN2A缺失，总拷贝数负载，染色体12P增益/CDK4的扩增和14号染色体损失。然而，这些SCNA或其他分子标记物尚未广泛用于诊断神经病理学实践，因此，除IDH突变型星形细胞瘤分级外，仍迫切需要除“有丝分裂活性增加”以外的预测组织学变量。
    　　 如已被证明在一些其它肿瘤类型，用于分级IDH突变星形细胞瘤可能是有效的患者的风险分层合理和实用有丝分裂指数的阈值。明确的有丝分裂指数截止值可预测IDH突变型星形细胞瘤的生存，将指导可再现的组织学分级并改善诊断方法，从而改善患者护理，尤其是在资源有限的环境中。此外，明确的组织学指南可能有助于减少病理学家之间的星形细胞瘤分级变异。假设有丝分裂活动的定量阈值将提高预测的准确性，因此可用于IDH突变星形细胞瘤的组织病理学分级。为了检验该假设，回顾连续的新诊断为切除的IDH突变星形细胞瘤的机构队列，并系统地评估了各种定量的有丝分裂指数，以确定特定的阈值是否可以预测临床结果，从而帮助建立实用的常规外科手术神经病理学实践指南。根据赫尔辛基世界医学会宣言和华盛顿大学机构审查委员会的批准，使用了人类主题材料。需要查询机构记录以鉴定2000年至2010年之间新诊断的WHO和III级弥漫性神经胶质瘤。该研究中包括的病例至少要进行5年的临床随访，否则如果复发或死亡则要尽快。世卫组织II级或III级弥漫性神经胶质瘤的诊断通过董事会认证的神经病理学家的幻灯片复查得以证实。根据世卫组织现行指南，对具有其他组织材料的病例进行分子分析以进行分类。
    　　 使用QIAampDNAFFPE组织试剂盒从福尔马林固定石蜡包埋的组织块中提取DNA，然后进行Qubit荧光定量分析。所测试的每个组织块的肿瘤至少占存在的组织的70％。使用InfiniumFFPEQC试剂盒对DNA进行质量控制。使用EZ-DNA甲基化试剂盒对DNA进行双硫酸盐转化，然后根据制造商的规程使用FFPERestorationKit，包括对转化的Illumina“替代孵育条件”修饰协议。然后使用InfiniumREPIC甲基化阵列处理DNA，以进行全基因组甲基化分析。将弥漫性胶质瘤分为以下3种类别中的1种：星形细胞瘤IDH突变型，星形细胞瘤IDH突变型和少突胶质细胞瘤IDH突变型和1p/19q-小码。此外，此分析用于确定O-6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶启动子的甲基化状态。
    　　 分别通过RAY，TM或LL对每个分子分类IDH突变星形细胞瘤的常规诊断性苏木精和曙红染色玻片进行了有丝分裂图检查。每个切除标本的每张玻片上的所有组织均用40倍物镜扫描，以量化总有丝分裂计数和每10个连续高倍视野的最大有丝分裂。在此研究中，单个HPF被定义为具有0.55mm的视场直径和0.24mm2的面积。总有丝分裂图的上限是评论者停止计算每个标本的有丝分裂图的点。对于幻灯片复查，没有每10HPF计数有丝分裂的上限。评论者对最初的神经病理学诊断视而不见。至少有2位审稿人独立评估了34个星形细胞瘤中9个的所有载玻片，以确定观察者之间的可靠性。Interreviewer有丝分裂阈值的协议被计算以确定科恩kappa系数：每10HPF总核分裂，最大核分裂，并且最大每10HPF有丝分裂数。使用GraphPadPrism软件执行Cohen的kappa系数确定和无进展生存期和总体生存期的Kaplan-Meier分析。通过Cox比例风险回归确定P值。使用R软件和“survivalROC”软件包；中位生存时间用作临界值。使用SPSS统计软件25.0版应用具有指示变量的多变量Cox比例风险模型。
    　　 回顾机构档案，初步确定了178例在2000年至2010年间切除的新诊断的WHOII和III级成人弥漫性神经胶质瘤。在这178例患者中，有109例记录了至少5年的临床随访。在此时间点之前。对这109名患者的病理切片进行了复查，以确认诊断为WHOII级或III级弥漫性神经胶质瘤。这些案例中有95种具有足够的材料用于分子表征的组织块。从这些组织块中提取DNA，进行DNA质量测试，并根据2016年WHO指南进行全基因组甲基化分析以进行神经胶质瘤分类。共有66个WHOII级和III级弥漫性神经胶质瘤的DNA通过了质量控制，并成功地分为以下3个主要综合类别：星形细胞瘤IDH野生型，WHOII/III级；星形细胞瘤IDH突变，WHOII/III级；和IDH突变型少突胶质细胞瘤，WHOII/III级。类似WHOII级和III弥漫性脑胶质瘤其它研究，IDH，野生型星形细胞瘤有预后差，其随后IDH突变星形细胞瘤。少突胶质细胞瘤IDH突变和1p/19q小细胞编码的患者预后最佳。
    　　 出国看病服务机构选择评估与IDH突变亚组的临床结局相关的定量有丝分裂阈值，以尝试根据IDH突变星形细胞瘤的组织学分级来阐明当前的“灰色地带”“增加了有丝分裂活性。”该IDH突变星形细胞瘤队列的代表性组织学特征。对IDH突变型星形细胞瘤有丝分裂活动的所有原始H＆E切除玻片进行了量化，观察者之间的信度中等至非常好；科恩的kappa系数：k=0.546，k=1.000，k=0.571。每个切除标本确定的总有丝分裂数据不能预测无进展生存期或OS的临床结果Kaplan-Meier分析。由于理论上总的有丝分裂活动可能是切除大小的函数，因此出国看病服务机构通过量化每10HPF的最大有丝分裂图来解释这一点。通过Kaplan-Meier分析，对于PFS或OS，最大有丝分裂图未反映IDH突变星形细胞瘤的攻击性临床行为。同样，针对每例的总有丝分裂图和每10HPF的最大有丝分裂图的ROC曲线分析未能确定有丝分裂活动与PFS或OS之间的关联。
    　　 除了有丝分裂指数阈值外，出国看病服务机构试图确定在该机构队列中可能与PFS和OS降低独立相关的分子或临床特征。在劣等PFS的Cox回归模型中，确定了MGMT启动子甲基化状态和14号染色体丢失的相关关联。：HR=8.00，95％CI=1.99–32.26，p=0.003）。也有与切除范围相关的趋势。未发现有丝分裂总数CDKN2A的关联纯合子缺失状态，患者年龄或Karnofsky绩效评分。应用类似的Cox回归模型探索下位OS的预测因素，发现CDKN2A缺失是结果最相关的预测因子。利用总有丝分裂指标的截止值有劣于结果的趋势，而MGMT未发现与OS相关启动子甲基化状态，14号染色体丢失，患者年龄，KPS或切除范围。在Cox比例风险模型中，将40岁作为临界值，因为它已被用作低度弥漫性神经胶质瘤患者的既定预后标志物，可指导风险管理以及注意等待与早期治疗策略的决定。尽管这些先前发表的研究可能无法与出国看病服务机构当前的研究完全相提并论，目前的研究仅侧重于IDH突变的星形细胞瘤，但出国看病服务机构40岁的年龄允许对这些历史性已发表的报告进行一些有意义的比较。除了使用40岁作为临界值之外，还评估了Cox模型与队列中位年龄的关系。在出国看病服务机构的Cox模型中，将中位年龄的40年临界值替换不会改变任何检查参数的显着性，并且它本身与PFS也无关或OS。
    　　 目前的方法WHOII级和IIIIDH突变区分弥漫性星形细胞瘤的临床危险分层没有真正的预后。鉴于WHO的组织学分级方案仅基于定义不明确的“有丝分裂活动增加”，这反过来又导致观察者间变异性增加，出国看病服务机构试图确定是否可以确定由临床结果告知的定量有丝分裂阈值，以对IDH突变星形细胞瘤进行分级分类。如果可以建立这样的标准，也许可以将它们应用到未来的研究中，并弥补先前描述的组织学分级策略的不足。但是，在出国看病服务机构的队列中，无法为总有丝分裂活动或每10HPF的最大有丝分裂活动确定预测阈值。出国看病服务机构的总有丝分裂活动阈值上限可能太低，而更高的阈值将提供具有统计学意义的组预测分离。然而，出国看病服务机构评估了相对于10HPF的每个有丝分裂活性水平，并没有发现随着有丝分裂活性增加而通过PFS或OS分离组的明显趋势。出国看病服务机构解释这些结果，以暗示对有丝分裂活动的定性或定量表征可能是错误的对IDH突变型星形细胞瘤的方法。
    　　 在该IDH突变的星形细胞瘤队列中，染色体14丢失是PFS的单变量不良预后指标。在出国看病服务机构当前的多变量模型中，第14号染色体丢失再次被确定为PFS的攻击分子标记，并且出国看病服务机构已将未甲基化的MGMT启动子状态确定为不良PFS的另一个独立相关因素。与先前关于CDKN2A纯合缺失作为与OS较差相关的单变量标记的先前报道一致，确定CDKN2A纯合缺失是当前多变量模型中研究的肿瘤特征中OS较差的最相关预测因子。
    　　 在IDH野生型星形胶质细胞瘤中，更好地理解了赋予临床行为更具侵略性的分子变化。IDH野生型弥漫性星形细胞瘤和间变性星形细胞瘤，具有某些分子改变：1—EGFR扩增；2—TERT启动子突变；3—7号多体染色体与即使没有胶质母细胞瘤分类所需的传统组织学特征，也可以将“10号染色体单染色体染色体”视为“WHOIV级分子胶质母细胞瘤”。虽然胶质瘤中导致非整倍性的分子途径尚不完全清楚，但有证据表明PDGFA和HOXA5驱动多体染色体7在IDH-野生型星形细胞瘤。内组织学的指定定义IDH-野生型成胶质细胞瘤，的SCNA屈指可数，包括CDK4/MDM2共扩增，多体1号染色体，并多体性19号染色体，已被证实为具有超出胶质瘤组织学分级附加预后值。对IDH突变型星形细胞瘤中基因和染色体水平的改变了解得很少，但可以预期，与其IDH野生型对应物一样，分级可能会演变并纳入分子特征，尤其是SCNA，而不是IDH突变状态分级。新出现的证据表明，分层WHOII级和IIIIDH突变星形细胞瘤通过的SCNA，如CDKN2A缺失，在预测患者存活有用，并且可以代替组织学分级。与仅通过有丝分裂活动进行的当前组织病理学分级相比，确定SCNA来确定侵袭性IDH突变的弥漫性星形细胞性神经胶质瘤也可能更加一致和可重复，从而降低了观察者之间的变异性和在神经病理学诊断和临床风险分层增加均匀性。
 
出国看病概况

海外医疗在国外发展较为成熟，比如在欧美等医疗技术发达国家，很多医院都设有国际病人办公室并配备多语种医学专业翻译人员，就医流程和模式都已相对成熟。在国内，海外医疗虽然还属于新兴行业，但发展势头迅猛，发展潜力巨大，市场前景广阔。
　　 从中国经济发展水平和消费能力预测，未来10年时间，海外医疗市场及其相关产业的市场的巨大潜力，有可能超过数百亿美元。
出国看病适应症
靶向药物
 

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