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小儿胶质瘤患者复发中的变异
  • 　　癌症易感综合症在许多小儿癌症的病因学中越来越得到认可。据估计，至少有8％-10％的被诊断患有癌症的儿童患有CPS。大约10％的儿童具有目前可鉴定的种系致病性变异体，这些变异体是父母遗传的或从头发生的。基因测试可用于许多CPS，但都被传统上只有一个或几个根据临床怀疑选择的基因进行。最近，下一代测序的应用提高了诊断率。这项研究的主要目的是通过根据表型和家族史提出候选基因分析或基因组测试作为第一级验证儿童癌症患者遗传诊断的集成工作流程。从2016年到2018年，一百四十四名肿瘤科患者被转诊到儿科肿瘤科。在这些患者中，有73名被转诊到医学遗传学部门。经过遗传咨询后，选择了54.8％的患者进行了基因检测。一线基因检测的选择标准基于以下指标的存在：癌症家族史罕见肿瘤多种原发癌先天性发育异常和过度的治疗毒性）。参加者由当地大学伦理委员会招募，批准了该研究。
    　　出国看病网通过患者的个人和家族史。经过遗传咨询后，将40名接受基因检测的患者分为三组：肿瘤，其治疗策略和预后根据世界卫生组织等级，组织病理学分类和分子信息确定。肿瘤增殖活性通常通过Ki-67的，由所述编码的蛋白质的表达测定MKI67用作有丝分裂染色体周边的元件，并防止染色体塌陷基因。由于Ki-67在有丝分裂的G1，S，G2和M阶段持续表达，Ki-67免疫染色是一种定量评估肿瘤增殖活性的可靠方法，已被广泛用于评估神经胶质瘤。Ki-67的已被用于肿瘤分级的协助下，发现与神经胶质瘤患者的预后相关联;目前对肿瘤增殖活性的测量主要是根据肿瘤样品中Ki-67蛋白的免疫组织化学确定的，需要在手术或活检时进行收集；因此，Ki-67指数的无创测量可能对治疗计划和预后预测有很大影响。放射学的最新进展为探索隐藏在成像数据中的大量信息提供了强大的工具。通过提取和选择高通量放射学特征，可以定量描述肿瘤特征，并且可以通过建立具有选定相关放射学特征的预测数学模型来预测特定的肿瘤表型。在神经胶质瘤研究领域，磁共振成像基radiomics在预测WHO分级，分子特性，和病人的预后已经显示出有希望的结果。MRI放射学特征与神经胶质瘤Ki-67表达水平之间的相关性，特别着重于预测WHO II级和III级神经胶质瘤中Ki-67的表达。
    　　 葡萄糖正电子发射断层扫描是一种成熟的分子成像技术，其中F-FDG被细胞吸收为葡萄糖，但不能进一步分解代谢，其积累速率反映了葡萄糖代谢的状态。F-FDG-PET已被用于肿瘤分级，复发识别和预后预测在神经胶质瘤研究领域，发现与在大鼠和人神经胶质瘤Ki-67的表达水平有所相关。基于F-FDG-PET radiomics已成功地应用于多种癌症类型，可选的PET示踪剂已经发展为神经胶质瘤增殖的成像标记物;由于标准摄取值和肿瘤与正常摄取率的关系，尚无研究证明具有不同Ki-67表达水平的神经胶质瘤的F-FDG-PET特征，这些参数是应用最广泛的PET参数，但可能无法呈现整个肿瘤的特征。本研究使用放射组学方法回顾性研究了神经胶质瘤的F-FDG-PET成像特征，以建立可靠的模型来预测Ki-67表达水平和患者的非侵入性预后。这项研究回顾性评估了123例经病理组织学证实的神经胶质瘤患者。纳入标准如下：2010年3月至20年5月，经组织病理学诊断为原发性WHO WHO IV级脑胶质瘤的成年人检查或外科手术之前未提供抗癌治疗没有中枢神经系统肿瘤的既往史。研究设计和方案已获得机构审查委员会的批准，并且前瞻性地获得了所有患者的知情同意。将患者按2：1的比例随机分为一个训练队列和验证队列。
    　　 Ki-67指数通过免疫组织化学测定，将福尔马林固定石蜡包埋的肿瘤组织切成4um切片，然后将其脱蜡并重新水化。用H2O2进行内源酶的灭活，并用柠檬酸钠溶液完成抗原回收。用牛血清白蛋白封闭无关抗原后，将切片与抗人Ki-67抗体在4°C孵育过夜。随后将切片与抗兔抗体孵育，将二氨基联苯胺染色以形成免疫信号，最后用苏木精染色。两位神经病理学家在神经肿瘤学领域拥有11年和16年的临床经验，对每个部分进行了回顾，并计算了表达Ki-67的细胞的百分比。如果阳性染色细胞＜10％，则认为Ki-67为“低表达”，如果阳性染色细胞≥10％，则为“高表达”。 在进行CT检查之前，患者必须禁食至少4小时，并且确认血糖未超过正常限值。由两名经验丰富的神经外科医生对肿瘤进行细分，他们不了解患者信息，并使用ITK-SNAP软件在F-FDG-PET数据上划定了三维关注区域。两名神经外科医生在神经肿瘤学方面拥有14年和29年的临床经验，并且他们在F-FDG-PET中均具有≥10年的经验。然后由具有19年神经肿瘤临床经验的资深核医学医师对ROI进行评估。如果两个神经外科医生的ROI差异小于5％，则将重叠区域定义为最终ROI。如果差异≥5％，则由高级核医学科学家做出最终决定。
    　　 依次采用三个步骤的特征选择，以减少放射线学特征集的复杂性或偏倚：Wilcoxon秩和检验用于对主要队列中Ki-67低表达和高表达病例之间的特征差异进行单变量分析；进行多元线性对数回归，对回归系数施加L1惩罚，以进一步减小特征集的大小；最终特征通过具有五重交叉验证的递归特征消除算法进行选择。在主要队列中，使用基于内核的支持向量机使用选定的radiomics功能构建了radiomics签名。利用Logistic方法，利用年龄，性别，代谢模式，最大标准摄取值和平均标准摄取值的五种临床和临床相关影像学特征来建立临床特征通过Akaike信息标准选择后进行回归。的五个临床特征和选定radiomics特征合并，并通过进一步AIC选择以产生融合签名。在独立的验证队列中验证了签名。生成受试者工作特征曲线，并使用主要队列和验证队列来计算灵敏度，特异性，准确性，阳性预测值，阴性预测值和曲线下面积，以评估每个放射性标记。使用Delong检验测量特征之间的差异，并进行决策曲线分析以证明预测模型的临床实用性。生存数据的收集于20年5月31日终止。Kaplan–Meier曲线是根据真实的Ki-67指数和在验证队列中表现最佳的放射学特征对患者预后进行分层而生成的。进行对数秩检验以鉴定组之间生存的显着差异。
    　　 123名患者的特征。在原发和验证队列中分别有54.9％和61％病例显示出高的Ki-67表达水平。在特征选择的第一步之后，保留了1,561个放射线特征中的1,071个，之后使用具有L1罚分的逻辑回归模型将该数目减少为11个具有非零系数的潜在特征。最后，选择了九个特征来构建放射学特征，该特征的AUC为0.88，预测主要队列中Ki-67表达水平的准确度为81.7％。在验证队列中进一步验证了放射学特征，显示的AUC为0.76，准确度为73.2％。通过AIC从五个临床特征中选择性别和代谢模式以建立临床特征，并且在主要队列中AUC达到0.84，准确度达到75.6％；在验证队列中，临床特征的表现降低到AUC为0.67，准确度为65.9％。通过AIC选择性别，代谢模式，SUVmean以及选择的9种放射学特征来建立融合特征，并证明AUC为0.92和0.73，在主要人群和验证人群中的准确度分别为81.7％和78％。Delong测试显示融合签名的性能明显优于放射性化合物签名和临床签名，在验证队列中的特征之间的差异未达到统计学显着性如果阈值概率在主要队列中> 10％，在验证队列中> 30％，则表明使用放射线学签名使患者受益的决策曲线显示出相对于两种方案都有净收益。主要队列和验证队列中的决策曲线预测类似临床特征下的Ki-67表达水平和 F-FDG-PET图像的放射学标志实例。可以提供确切死亡时间或已知在截止日期之前可以存活的123例患者中有117例纳入了预后分析。无论是Ki-67的表达水平与radiomics签名可以分层胶质瘤患者为长期生存组和短生存组，组间差异无统计学意义。
    　　 在这项研究中，选择和分析了Ki-67表达水平相关的F-FDG-PET放射学特征，并构建了结合放射学和临床特征的放射学特征，临床特征和融合特征，以确定其增殖活性。神经胶质瘤。放射性化合物的签名显示出稳定而可靠的性能，在主要和验证队列中分别达到81.7％和73.2％的准确度以及0.88和0.76的AUC，这表明F-FDG-PET基放射性化合物对非放射性同位素的可靠性侵袭性地预测神经胶质瘤中的Ki-67表达。Ki-67指数和放射学特征均将患者分为两个不同的预后组，表明了预测模型的临床价值。Ki-67在神经胶质瘤的非侵入性的替代测量以前的研究中进行了主要基于的传统的或先进的MRI系列，定量参数或radiomics特征和这些模型的预测性能显示的准确度在0.76-0.88之间，而AUC的准确度在0.78-0.93之间。本研究中的放射性化合物签名显示出相当的准确性和AUC值，证明了通过年龄预测增殖活性的能力基于F-FDG-PET的放射学功能。肿瘤侵袭性和侵袭性的非侵入性测量不仅对于确定肿瘤发生的持续时间，而且对于预测肿瘤行为和指导治疗策略以及做出最合适的治疗决策至关重要。尽管具有不同WHO等级和病理亚型的肿瘤的影像学特征可能存在差异，但目前的放射学特征已显示出无需侵入信息即可预测肿瘤增殖活性的能力，从而证明了预测模型的通用性。Ki-67是增殖活动的半定量标记，经常会遇到观察者内部和观察者之间的差异。尽管两位神经病理学家在本研究中分别回顾了Ki-67指数，但在4.1％的患者中，他们在最初的分类中并未达成共识，因此对这些患者进行了重新评估。预测Ki-67水平的放射学特征可能无法完全反映神经胶质瘤的增殖活性。
    　　 与CT和MRI等结构成像方法相比，PET是另一种成像技术，可通过低浓度的放射性标记底物来测量肿瘤的代谢。由于肿瘤常表现出改变的葡萄糖代谢，葡萄糖类似物已成为癌症评估中最常见的放射性示踪剂; Ki-67表达证明与 F-FDG-PET的常规定量参数仅中等相关。考虑到几种致癌途径对葡萄糖代谢的调节，利用放射基因组学方法评估神经胶质瘤的增殖活性具有巨大潜力。本研究是首次使用放射组学方法基于F-FDG-PET数据探索神经胶质瘤的增殖状态并产生可接受的结果，表明该理论和技术的可靠性。另外，PET图像的重建技术不同于MRI图像，这导致相对较低的空间分辨率F-FDG-PET比结构图像要好，并可能影响某些放射组学特征的稳定性。因此，选择合适的放射学特征已成为PET放射学研究的关键步骤。
    　　 依次使用了三种算法来减少冗余特征并选择适当的特征来构造放射性标记。排除不相关的特征至关重要，因为这些特征可能会掩盖相关特征的价值并影响预测模型的性能。在Wilcoxon秩和检验之后，仍然保留了68.6％的特征，这表明大多数基于F-FDG-PET的放射学特征与肿瘤的增殖活性有关。进一步简化功能，以在不合身和过合之间取得平衡。由于放射性组学研究在相对有限的队列中提取了许多特征，在预测模型中包含过多的特征可能会提高主要队列的性能，但会在验证队列中降低性能，并进一步降低模型的通用性。
    　　 AIC选择患者性别和代谢模式来建立临床特征，但是患者年龄和常用定量参数被排除在外，因为它们不能对预测模型产生重大影响。尽管临床特征在主要队列中显示出与Radiomics模型相似的AUC，但与主要队列相比，验证队列中临床特征的AUC降低了0.17，这表明在临床模型中发生了过度拟合。尽管临床特征和放射学特征的组合在主要队列中表现出比放射学模型明显更好的性能，但从验证队列的AUC值来看，融合模型也可能过拟合。尽管临床特征可能与肿瘤的增殖活性有关，但放射学特征仍然是最稳定的，应被用作评估肿瘤增殖活性和患者预后的非侵入性工具。尽管大多数选定的放射学特征均经过了过滤，医生在视觉上无法识别，但放射学方法确实将患者分为高增生组和低增生组，从而帮助核内科医师以非侵入性的方式确定肿瘤的增殖活性。
    　　 Ki-67的在胶质瘤预后价值已在几个回顾性研究先前调查，其中包括从51个研究4307名胶质瘤患者表现出高Ki-67的表达的相关性与总体生存率较差和无进展生存期较差。目前的结果与以前的发现一致，其中Ki-67表达水平根据神经胶质瘤的预后将其分为两个明显不同的组。如果Radimics签名不仅可以预测肿瘤的增殖活性，还可以预测患者的预后，那么它们将提供巨大的价值。放射学特征可将患者分为两个不同的预后组，表明签名在手术或治疗前预测预后的能力。尽管根据Ki-67指数和放射学特征分层的预后组之间的人群有所不同，但对数秩检验的结果显示各组之间无显着差异Ki-67指数和放射线学签名确定的组几乎重合，并且差异无统计学意义，这表明放射线学签名对预后的准确性。许多患者在收集预后数据时仍未达到终点，这可能导致预后分层方面存在偏差。
    　　 这是一项基于单个中心相对较少的患者的回顾性研究，这可能导致患者选择方面的偏见，从而阻止了预测模型的推广。在F-FDG-PET图像是在单个PET系统上获取的，并且与扫描仪或扫描协议相关的因素可能已经影响了放射学签名的稳定性。可能需要使用多中心数据进行进一步的大规模前瞻性研究，以提高预测模型的性能和通用性。其次，仅对肿瘤区域进行了分割，而不对周围的水肿进行了分割，这可能导致某些增殖功能丧失，因为神经胶质瘤以浸润性方式生长。第三，可能无法从F-FDG狂热区域计算出Ki-67指数，进一步的活检指导的区域图像研究可能会更好地反映和预测神经胶质瘤的局部增殖活性。第四，预后分析是在不了解治疗策略的情况下进行的，不能排除一些影响因素。因此可以整合有关治疗和无进展生存期的更全面的数据。最终，该放射学研究仅使用了F-FDG-PET图像。替代性的基于氨基酸或胆碱的PET图像和多模态成像数据可以进一步整合到神经胶质瘤增殖的预测中。
    　　 总之，基于F-FDG-PET的放射学签名是一种很有前途的工具，类似于MRI放射学，可用于无创检测神经胶质瘤的增殖活性，并可以在治疗开始之前促进神经胶质瘤患者的预后预测。进一步的具有多峰成像数据的大规模前瞻性放射学研究可以促进研究结果的预测性能和临床翻译。
 
出国看病概况

海外医疗在国外发展较为成熟，比如在欧美等医疗技术发达国家，很多医院都设有国际病人办公室并配备多语种医学专业翻译人员，就医流程和模式都已相对成熟。在国内，海外医疗虽然还属于新兴行业，但发展势头迅猛，发展潜力巨大，市场前景广阔。
　　 从中国经济发展水平和消费能力预测，未来10年时间，海外医疗市场及其相关产业的市场的巨大潜力，有可能超过数百亿美元。
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