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未来治疗多形性胶质母细胞瘤的办法
  • 　　多形性胶质母细胞瘤是一种快速扩散的脑癌类型，其特征在于高侵袭性和对凋亡的抵抗力。GBM患者可以存活10至14个月。通常，神经胶质瘤被分为四种不同类型，包括少突胶质细胞瘤，星形细胞瘤，少突星形细胞瘤和室管膜瘤。发现GBM型具有高恶性，生存期约为一年。多项研究表明表观遗传畸变是癌症的主要驱动力。因此，对染色质表观遗传状态的研究可能会提供有关GBM起始和进展的有价值的信息，并可能有助于疾病诊断和药物发现的发展。最近的研究已将表观遗传调节剂鉴定为对抗GBM的未来治疗剂。而且表观遗传修饰药物，例如HDAC抑制剂和DNA甲基转移酶抑制剂可以逆转癌细胞中高表达的各种基因的表观遗传状态，从而有助于间质向上皮的转化。
    　　 出国看病网研究发现表观遗传机制和修饰与癌症进展和治疗耐药性密切相关。许多研究发现，组蛋白乙酰转移酶和组蛋白脱乙酰基酶酶决定了癌细胞的表观遗传状态，这将影响癌细胞的基因表达和非编码RNA表达。各种HDAC的活性失调会导致抗增殖基因的抑制并导致癌症。因此，需要鉴定和抑制引起HDAC抑制的小分子，以治疗GBM和其他类型的癌症。HDAC蛋白家族由11种HDAC蛋白组成，其中包括HDAC-1至HDAC-11和Sirtuin1-7。最近的研究显示HDAC蛋白在GBM中起关键作用。小分子HDACi特异性增强涉及DNA复制，DNA修复，自噬和凋亡过程的基因的表达，因此这些分子有望成为不同人类恶性肿瘤的替代治疗方式。I类HDAC在GBM的高级别肿瘤中过表达。用HDACi和丙戊酸）处理胶质母细胞瘤衍生的干细胞会降低癌细胞的增殖速率并导致其分化。研究表明，基于异羟肟酸酯的HDACi，发现可降低胶质母细胞瘤细胞系LN-229中的分子伴侣GRP78和GRP79，并控制癌细胞的增殖。即使发现了许多药物，恶性神经胶质瘤患者的临床结局也有相对适度的改善。目前，Suberoylanilide异羟肟酸和Panobinostat被用于针对复发性胶质母细胞瘤和间变性胶质瘤的临床试验中。
    　　 由于GBM细胞高度增殖并具有抗治疗性，因此诱导细胞死亡是神经胶质瘤研究的主要重点之一。用于GBM治疗的最有效药物是TMZ。但是由于HDAC蛋白，许多患者正在对该药物产生治疗耐药性。在HDAC中，发现HDAC4和HDAC6参与了胶质母细胞瘤的癌症发展，EMT和治疗耐药性。HDAC4和HDAC6的基因沉默影响辐射抗性，从而诱导细胞凋亡，衰老和自噬，还抑制GBM茎干。因此，这些HDAC也可用作GBM癌症进展的预后和诊断标志物。HDAC4在N端包含一个调节域，在C端包含一个催化域，其中锌起着至关重要的作用。HDAC4在细胞核和细胞质之间穿梭，这将由属于14-3-3家族的各种蛋白质的参与来调节。HDAC6在微管蛋白的去乙酰化中起作用。HDAC6蛋白结构由两个脱乙酰基酶结构域组成：DD1和DD2和一个泛素结合结构域。HDAC6的底物是微管蛋白，Hsp90和cortactin。HDAC6导致肿瘤发生，细胞运动和转移。一种有效的HDAC6抑制剂，CAY10603靶向GBM细胞系以及球体，并诱导凋亡。
    　　 最近尝试研究各种组合疗法。由于SAHA是FDA批准的抗癌药物，并且可以轻松穿越血脑屏障，因此研究SAHA的新类似物及其在胶质母细胞瘤中的作用非常重要。SAHA调节癌细胞中编码和非编码基因的表达水平，并调节增殖和凋亡事件。SAHA类似物，例如异羟肟酸酯衍生物;氧结合的SAHA类似物;基于硫醇的SAHA类似物；基于磷的SAHA类似物，发现与SAHA相比，这些类似物可增强细胞凋亡。对EZH2和HDACi等小分子的新兴研究抑制了胶质母细胞瘤脑肿瘤引发细胞的生长。在两种基于U87的异种移植模型中，用两种药物Vorinostat和tranylcypromine处理时，胶质母细胞瘤干细胞均会降低GSC活力并有效地消退肿瘤。这也导致p53和p73表达水平的改变。涉及伏立诺他，TMZ和放射治疗的组合也正在深入研究中。
    　　 研究发现表观遗传修饰与癌症之间的联系。染色质的确证和基因表达受作者和读者蛋白质的调节。读者将识别赖氨酸乙酰化区域。在此，Bromodomains介导对乙酰赖氨酸的识别。
    　　 研究表明，诸如BRD蛋白等染色质表观遗传学的读者是重要的治疗方法。诸如BRD-2、3和4之类的蛋白质参与乙酰化染色质的鉴定，并有助于转录激活。溴末端和末端末端家族的抑制剂通过减少一部分癌基因的表达而伴随着肿瘤抑制蛋白表达的增加和控制GBM癌症的发展而发挥作用。因此，BET溴结构域的小分子抑制剂已从制药工业中引起了很多兴趣。BET溴结构域抑制剂包括JQ-1，I-BET151，I-BET762和I-BET-819。这些被证明可以降低血液恶性肿瘤中的MYC水平和肿瘤生长。这些抑制剂通过JAK/STAT和NF-kB信号传导等起作用。因此，各种研究清楚地表明BET抑制剂，HDACi和DNMT抑制剂对癌症治疗具有潜在的治疗意义。溴和外末端家族包括BRD2，BRD3和BRD4和睾丸特异性BRDT，调节各种转录因子与乙酰化染色质的结合并调节癌细胞中的细胞周期事件。因此，BET蛋白被认为是有吸引力的药物靶标。BET蛋白可调节少量GBM特异性lncRNAs表达。用BET抑制剂处理GBM细胞导致促肿瘤lncRNA水平降低。因此，BET抑制剂正在针对癌症和其他疾病的治疗进行深入的临床研究。
    　　 替莫唑胺是用于治疗GBM的口服烷基化剂。然而，由于O6-甲基鸟嘌呤甲基转移酶基因的过表达或缺乏完美的DNA修复，多达50％的TMZ治疗患者没有反应。因此，对MGMT基因表达水平的分析已成为靶向治疗的标准生物标志物之一。成功开发GBM药物的其他障碍是肿瘤异质性，抗治疗的癌症干细胞以及药物无法穿越血脑屏障的能力。microRNA和小干扰RNA都通过使用RNA诱导的沉默复合物发挥作用。Argonaute蛋白仅使用单链小RNA引起转录产物降解和翻译抑制。通过与靶基因的3'-UTR结合，MiR在转录后调控中起着关键作用。根据细胞类型，MiRs可以起抑癌剂或致癌基因的作用，并调节癌细胞的命运和治疗效果。P53依赖的miRs包括miR-15/16，miR-34miR-200和miR-203在肿瘤抑制中起作用。最近的研究表明，miR-34对神经母细胞瘤的治疗有效性和实用性正在临床试验中。
    　　 研究表明，HDACi在诱导细胞凋亡和细胞毒性中的作用类似于p53。p53突变经常在导致肿瘤进展和转移的癌症中发现。p53和HDAC2蛋白之间的相互作用调节癌细胞中的细胞增殖和凋亡事件。肿瘤抑制因子p53是一种转录因子，可诱导或抑制大量基因和miR。多项研究表明，p53在调控miR生物发生中具有重要作用。在这里，p53与Drosha相互作用并帮助miR加工，从初级miR生成前体miR，因此可以决定miR的产量。p53调节肿瘤抑制因子miR的表达。在胶质母细胞瘤中，p53是无功能的。Drosha和Dicer蛋白可能调节miR成熟，并且在这种类型的癌症中可能存在失调的可能。因此，对于成胶质细胞瘤的治疗，迫切需要抑制HDAC并诱导表观遗传学改变的HDACi，以获得高产量的抑癌miR，其功能类似于p53。研究表明，小分子调节剂可激活诸如miR-15，miR-34等肿瘤抑制因子miR，并抑制与癌细胞增殖有关的致癌miR。
    　　 有趣的是，有许多控制p21表达的独立于p53的途径。用miR-34a转染的癌细胞与HDAC1结合。在不存在TP53的情况下，该事件促进了p21的转录。抑癌基因TP53发生突变，并通过各种信号通路参与肿瘤发生。胶质母细胞瘤还显示出高频率的p53突变。正在重新激活p53中的错义突变并靶向无义突变的小分子。p53还调节干细胞的寿命，其中p53突变导致癌症干细胞的形成和耐药性。还观察到p53的缺失可能不会导致恶性表型，但是突变p53对于恶性肿瘤的表现至关重要。胶质瘤起源于脑室下区的神经元干细胞。发现在胶质母细胞瘤从I期发展到IV期的过程中，一些miR被解除了调控。在GBM中，p53鉴定HDACi的低水平表达可增加起p53作用或抑制致癌miR的抑癌基因miR，并可能具有治疗意义。已知HDAC使肿瘤抑制miR沉默。因此，抑制组蛋白脱乙酰基酶是可以增加肿瘤抑制因子miR表达的有用治疗策略。发现SAHA类似物可增加肿瘤抑制因子miRs，miR-15和miR-16的表达，并降低靶向caspase-3基因的致癌miRs的表达水平。因此，HDACi在控制神经胶质瘤细胞进程中获得了许多启示。MiR-34a是靶向Bcl-2并增强GBM细胞凋亡过程的重要肿瘤抑制因子。
    　　 使用纳米凝胶将miR-34a转染到人胶质母细胞瘤细胞系U-87MG中，导致miR-34a靶基因的表达降低并抑制GBM细胞的增殖，侵袭和迁移。其他miRs如miR-519a以及许多其他关键的肿瘤抑制miRs也受到表观遗传修饰的调控。miR-200家族成员：miR-200b，miR-200c，miR-429，miR-200a和miR-141表现为两个独立的多顺反子pri-miR转录本。这些miR在抑制肿瘤和调节癌症的许多特征方面具有潜在作用。新兴研究表明，miR-200通过与3'-UTR结合而靶向HDAC4mRNA，并降低HDAC蛋白表达。反过来，增加的HDAC4蛋白通过反馈机制降低miR-200转录活性。胶质母细胞瘤干细胞中p53依赖的miR-203表达降低。在GBM癌症干细胞中转染miR-203可抑制自我更新并诱导神经元细胞分化标志物的表达。因此，miR-203对GBM基因治疗具有治疗益处。
    　　 研究表明，与MGMT基因的3'-UTR结合并提高GBM细胞对TMZ的化学敏感性的miR-370-3p的重要性。在胶质母细胞瘤细胞系中转染miR-370模拟物减慢了癌细胞的增殖速度。此外，miR-206通过抑制Bcl2抑制了胶质母细胞瘤的发展。MiR-153导致DNA甲基化的下调，并且还具有抑癌作用。迄今为止，中在了解在HDACi治疗期间针对GBM的miR和lncRNA轴。最近的研究表明HOX转录反义RNA在GBM中的致癌作用，并发现可通过抑制BET来调节，而BET可以诱导GBM细胞的细胞周期停滞。突变特异性抗体的发展促进了脑肿瘤诊断的方法。发现胶质瘤分子标记物，例如异柠檬酸脱氢酶1和2以及α地中海贫血/智力低下综合征X连锁和端粒酶逆转录酶的突变可用于个性化医学中的不同分子亚型。BRAF改变在低级和高级神经胶质瘤中起关键作用。新兴研究强调了H3K27M及其对儿童和年轻人中线神经胶质瘤中染色质调节的影响。GBM中的各种预后标记包括表皮生长因子受体的过表达，EGFR基因的突变，即EGFRVIII，p53，磷酸酶和Tensin同源物可以作为GBM中的预后因子。
    　　 LncRNA占了整个转录组的大部分，并且在化学抗性，细胞周期，癌症的发生，增殖，血管生成，迁移，侵袭，癌变和凋亡方面起着关键作用。母体表达的3和DiGeorge综合征关键区域5lncRNA在GBM中被下调，而HOTAIR和HOXA转录反义RNA，髓样特异性1在同一GBM组织中过表达，表明其流行lncRNA的差异调节的作用以及致癌和抑癌lncRNA之间的平衡决定了癌症的结局。在过去的4至5年中，研究人员一直将研究重点放在lncRNA上，以鉴定各种lncRNA的作用以及它们与其他非编码RNA的相互作用，并调节特定癌症表型的结果。因此，发现lncRNA和miR的领域是用于生物标志物发现以及癌症药物靶标的金矿。LncRNA在动物物种，植物，酵母，原核生物和病毒。LncRNA基因是多外显子，具有5'封端的和3'-聚腺苷酸化的，并且位于两个核[X非活性特异性转录本，例如EZH2，SUZ12和EED，并抑制2q31号染色体上存在的HOXD。HOXD的侧翼区域被CoREST/REST阻遏物复合物结合，该复合物与H3K4me2的去甲基化有关，从而导致HOX基因的适当抑制。同样，HOTAIR的5'末端与PRC2相互作用，而在3'末端它与LSD1蛋白相互作用。因此，HOTAIR充当模块性双功能支架RNA，并充当组蛋白甲基化酶和去甲基化酶之间的连接子。观察到lncRNAPARTICLE的表达在低剂量照射下得到增强，并通过顺式作用模式引起蛋氨酸腺苷转移酶2A基因的抑制。在该lncRNA的反式作用过程中，CpG岛位点的DNA甲基化增加，并促进PRC2复合物的募集以引起组蛋白H3K27甲基化和异染色质化。粒子与G9a和DNMT1相互作用并引起染色质表观遗传变化。因此，Particle在未来的药物发现和基因沉默方面具有很大的范围。其他几种lncRNA，例如XIST，HOTAIR，母亲表达的基因3也募集PRC2复合物至染色质。因此，PRC2在基因沉默期间充当DNA甲基化和组蛋白修饰之间的连接复合物。
    　　 大约有73,370个lncRNA从1239个生物的沉积。根据NONCODEv5数据库，该数目已增加至548640个lncRNA转录本。这些lncRNA从不同的基因组位置转录，并且在聚修饰和活性上具有差异。LncRNA分为五类，包括有义lncRNA，反义lncRNA，内含子，基因间和双向。最重要的是，lncRNA更保守并表现出组织特异性表达。它们通过转录干扰和转录后机制来调节基因转录。在转录后模式期间，这些RNA与翻译因子或剪接因子或核糖体结合。最近的研究表明GBM起始中lncRNA的失调。因此，lncRNA有助于诊断和靶向治疗。研究人员发现，由于涉及BRD4-HOTAIR-B-catenin/PDCD4的lncRNA失调，一些关键的细胞信号通路p53-HIF，B-catenin和mTOR通路被激活。p53-Hif-H19/IGF2；CRNDE/mTOR途径。另外，lncRNALOC441204与B-catenin结合，并通过增强神经胶质瘤而在其中抑制p21和CDK4。
    　　 Cis-lncRNAs是非常有趣的分子，通过与启动子结合，与各种转录因子相互作用并干扰预起始复合物的形成，影响靶基因的转录活性。这些顺式-lncRNA从基因启动子区域转录。例如，从DHFR基因区域转录的lncRNA可以与DHFR启动子结合，形成三螺旋，并通过解离PIC复合物抑制DHFR启动子的活性。同样，其他顺式-lncRNA，如SRG1RNAs也可以抑制SER3的表达。这些反式-lncRNA功能不需要针对靶基因的互补序列。Trans-lncRNAs例如由HOTAIR产生的，位于12号染色体上的HOX-C将被PRC2复合物转运至沉默2号染色体上的HOXD基因。除染色质表观遗传修饰复合物外，trans-lncRNA与转录延伸因子和RNA聚合酶结合以影响转录。
    　　 结直肠瘤形成差异表达的2.0kb启动子区域将被多种转录因子结合。聚梳抑制复合物2通过组蛋白甲基转移酶活性诱导染色质上的组蛋白甲基化变化，被认为是由lncRNA募集和调控的研究最多的关键因素之一。到目前为止，尚无有关lncRNA与PRC2相互作用或结合的序列的信息。环状RNA是一组具有单链共价闭合环状性质的内源性非编码RNA，具有结构稳定性并表现出组织特异性表达。这些RNA已经在几种肿瘤中被表征并且被发现促进癌症进展。CircRNA由外显子，内含子和外显子-内含子序列生成。发现这些RNA参与剪接，miR海绵，转录并引起基因表达的改变。大多数circRNA对RNaseR具有抗性。为了从总RNA-seqdata中有效检测circRNA，开发了一种计算工具/管道“UROBORUS”。为了分离circRNA并合成第一链cDNA，将使用随机引物代替oligo。使用的生物信息学工具是miRanda，TargetScan预测circRNA中的miRs结合位点。CircRNA最近作为一种新型的RNA出现，在大脑中高度富集，可以在细胞，体液等中表现出稳定性。研究人员发现，与正常的脑细胞相比，GBM中circRNA的表达差异被下调了。这些RNA分子在乳腺癌，大肠癌，胃癌，肝癌中被下调，而在肾透明细胞癌中被上调。发现长的非编码RNA与癌症的生长，增殖和转移有关。其他过程，例如对放射线和TMZ的化学抗性，血管生成，缺氧，细胞周期，凋亡和神经胶质瘤干细胞存活，也受到非编码RNA-miR介导的信号网络的调节。因此，了解lncRNA在疾病治疗和未来治疗中至关重要。尽管许多lncRNA尚未完全表征，但迫切需要研究GBM癌症的起源和分子作用方式。
    　　 胶质母细胞瘤是致命性脑癌，生存期短至15个月。表观遗传机制严密调节哺乳动物的正常发育和适当的组织特异性基因表达。表观遗传过程的破坏导致癌症的发展。癌症特异性途径受非编码RNA和表观遗传因子及其相互作用的调控。在人脑中，非编码RNA主要比编码RNA表达。研究揭示了lncRNA与GBM进展之间的关键联系，从而有助于癌症的预后和诊断。GBM中大多数lncRNA的具体作用在很大程度上尚不清楚。LncRNA在GBM癌症的大多数事件中起作用。在耐TMZ的GBM细胞中LncRNA，MALAT1表达水平升高。敲低MALAT1抑制细胞增殖。在GBM细胞中，MALAT1与miR-101结合。MALAT1和miR-101之间的平衡调节GBM细胞的化学耐药性。在GSC中，NOTCH途径的激活会导致表达的增加TUG1lncRNA。TUG1通过募集PRC2复杂蛋白并阻遏负责GBM分化的基因，确实对细胞质中的miR-145产生海绵作用。敲低的XIST提高血脑屏障的渗透性和通过靶向的miR-137抑制了在GBM肿瘤血管生成过程中。因此，lncRNA-miR相互作用组调节癌症进展的结果。许多lncRNA有助于许多癌症的肿瘤抑制。MEG3lncRNA起着抑癌作用，并且与相邻的正常脑组织相比，在神经胶质瘤组织中的表达较少。癌症基因组学研究表明，lncRNAKIAA0495，MIAT，GAS5，PART1，PAR5和MGC21881决定了GBM患者的生存期。发现很少有lncRNAMALAT1，HOXA11-AS和CRNDE具有预后价值。发现LncRNA与许多参与染色质修饰和确认的蛋白质相互作用。其中，关键的蛋白伴侣是组蛋白甲基转移酶和PRC2蛋白。
    　　 表观遗传畸变在癌变的各个阶段起着举足轻重的作用。这表明表观遗传调节剂作为未来治疗药物的重要性。但是可用的表观遗传药物大多是非特异性的。LncRNA充当连接组蛋白甲基化酶和组蛋白脱甲基酶和甲基化组蛋白与甲基化DNA的桥梁。因此，迫切需要使用诸如DNMTi以及HDACi之类的分子文库来调节lncRNA和miR的表达以抑制肿瘤发生并诱导细胞凋亡。由于lncRNA网络的调节控制癌症转移，因此可以认为是一种有效的治疗策略。BET溴结构域抑制剂包括[JQ-1，I-BET151和I-BET762]抑制HOX转录反义RNA的水平并增加几种下调的lncRNA的表达。除了BET抑制剂外，最近的研究还确定了GBM治疗中的反义寡核苷酸。在5'和3'末端添加2'-o-甲基和锁定核酸等基团有助于保护ASO免受生物系统降解的影响，并保持患者血液中的合理浓度。发现使用特定的核酸与具有中性电荷的肽主链结合的“抗ncRNA疗法”对使用体内模型的侵袭性癌症如GBM的疗法具有深远的影响。这篇综述的重点是lncRNA和表观基因组的调节剂，lncRNA在GBM致癌过程中的作用，关键的lncRNA涉及GBM的进展以及lncRNA-miR相互作用在GBM中的重要性。
 
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