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突变型弥漫性中线神经胶质瘤
  • 　　2016年世界卫生组织对中枢神经系统肿瘤的分类将具有组蛋白H3K27M突变的弥散中线神经胶质瘤定义为不同的IV级神经胶质瘤，无论其组织学特征如何，并与临床预后不良相关。H3K27M杂合体细胞突变发生在小儿弥散性桥脑神经胶质瘤中，约占75％的发生率，约50％的其他中线神经胶质瘤主要在年轻的成年患者中发生。H3K27突变中线神经胶质瘤的标准疗法包括分步外束放射疗法，剂量范围为54至60Gy。由于中线神经胶质瘤的位置，手术切除通常不可行。对于成人胶质母细胞瘤而言，替莫唑胺的益处尚不清楚，因为H3K27M突变型神经胶质瘤是MGMT未甲基化的，因此很可能仅限于无价值。数十年的DIPG临床试验未能改善超过9到11个月的中位总体生存期和2年生存率小于10％。
    　　 出国看病网发现，DRD2是G蛋白偶联受体，促进肿瘤的生长和已作为神经胶质瘤和其他肿瘤过表达该受体治疗靶。ONC201是跨越在高级别胶质瘤的临床前模型中的血-脑屏障和展品依赖p53的抗癌功效多巴胺受体D2的选择性拮抗物。下游DRD2拮抗作用，ONC201导致与AKT和其他促存活信号传导途径失活相结合的综合应激反应的活化。从口服ONC201在复发，贝伐单抗幼稚成胶质细胞瘤的分子未选定成人第一II期临床试验结果进行了先前报道的使用推荐的II期剂量的625mg口服给药一次，每三周。在最初的17例患者中，一名22岁的丘脑神经胶质瘤患者，经活检证实为H3K27M突变，经历了近乎完全的客观反应，包括原发性丘脑病变的完全消退。当她继续使用单一药物ONC201超过3年时，这种反应一直持续。基于这种异常反应和新出现的临床前数据表明，在H3K27M突变型神经胶质瘤中DRD2表达升高且ONC201敏感性增强，研究机构使用每周一次的RP2D对该亚群进行了一系列临床研究，随后发现其耐受性相同。已启动两项采用单一药物ONC201的成人复发性H3K27M突变弥漫性中线神经胶质瘤的II期临床试验，以及一项作为单一药物的难治性H3K27M突变性弥漫性中线神经胶质瘤的I期临床试验。新诊断的DIPG与放射治疗相结合。在启动这些临床试验时，少数患有难治性H3K27M突变弥漫性中线神经胶质瘤的儿科和成年患者接受了单人扩展访问方案的单药ONC201。
    　　 ONC201dihydrochloride是由Oncoceutics根据单一患者扩展访问方案提供的，该方案已得到相应机构IRB和FDA的批准。患者或患者监护人提供了书面知情同意书。大于等于18岁的患者每周口服一次开放标签的ONC201，剂量为625mg，而18岁以下的患者按体重分级。除一名患者同时接受贝伐单抗治疗5个月以使类固醇逐渐减少外，所有患者均接受单药ONC201直至疾病进展。在疾病进展中停止治疗，但一名DIPG远距离放射学进展具有临床益处的患者除外。
    　　 该报告的数据截止日期为2019年4月25日。每3或4周进行一次历史和体格检查，全血细胞计数，全面的代谢检查，镁，磷和尿液分析。baseline增强的MRI和ECG在基线进行，随后每6或8周进行一次。MRI协议包括带有冠状面FLAIR的轴向和矢状面T1加权图像，轴向双回波，冠状面倒置恢复T2以及带有g序列的轴向，矢状面和冠状面T1。无进展生存期定义为从首次服用ONC201到放射学或临床进展或死亡的时间。神经肿瘤反应评估标准用于未患有DIPG的患者的肿瘤评估。对于DIPG：放射学进展定义为大于增强病灶，新病灶出现，软脑膜扩散的垂直直径乘积的总和增加25％；临床进展被定义为需要类固醇剂量升高的神经系统恶化。根据法规指南报告了严重的不良事件，但是由于按照个体扩展访问方案治疗患者，因此未收集所有不良事件。研究者报告了毒性和功效评估。
    　　 在2017年6月至2018年8月间，共有18例H3K27M突变型弥漫性中线神经胶质瘤或DIPG患者入选了单人扩展访问ONC201方案。除一名患有DIPG的患者外，所有患者均通过免疫组织化学或基因测序方法确认了H3K27M突变。根据中线神经胶质瘤中H3K27M突变的患病率，尤其是儿童和年轻人，相对于典型的高级别神经胶质瘤人群，患者年龄相对较小，中位年龄为16岁。入组时有7例成年人患有复发性疾病。11名儿科患者：ONC201启动时放疗后复发的患者7例，病情稳定的4例。男性11例，女性7例。主要病变分布在整个中线，主要是丘脑和脑桥位置：8个脑桥，6丘脑，1脊髓，1基底神经节，1松果体腺体，诊断时有1个多灶。先前治疗的中位数为2。所有患者至少接受过放射治疗。年龄大于20岁的7名患者中有6名接受过替莫唑胺治疗，年龄小于20岁的11名患者中有3名接受了成人恶性神经胶质瘤和DIPG的标准治疗。
    　　 每周服用625毫克ONC201，平均剂量为16周口服ONC201，对于18岁以下的患者，ONC201按体重分级。18名患者中有5名每周一次继续接受ONC201治疗，平均中位53周：3名因复发性疾病而开始ONC201的成人和2名因放疗而引起佐剂ONC201的儿科患者。在任何患者中均未发生因药物相关毒性引起的剂量限制性毒性，剂量修改或治疗中断。先前已报道患有晚期实体瘤的成年人的药代动力学曲线为625mgONC201，包括Cmax为1.5–7.5ug/mL，平均半衰期为11.3h。在三个DIPG儿童中，在服药后24小时内获得了有限的药代动力学采样：一个3岁的女孩，一个8岁的男孩和一个10岁的女孩。虽然有限的采样排除了完整的PK药代动力学表征，但Cmax值在预期范围内，并超过了600nM的目标治疗阈值。
    　　 18例患者中有5例继续进行ONC201无进展治疗，中位数为53.14周。13名患者因临床或影像学疾病进展而中断了ONC201的治疗，并因其疾病死亡。从ONC201停药到死亡的平均时间为3.9周。在这14例复发性疾病患者中，无进展生存期的中位数为14周：7名成人为15周，而7名儿科患者为13周。14名复发患者中的3名成年人仍保持无进展治疗，中位随访49.6周。对于4名在放疗后但复发之前开始使用佐剂ONC201的儿科患者，一名DIPG和一名丘脑患者在超过53周和大于81周的时间内无进展。两名进展的患者均患有DIPG。一名患者在开始ONC201后的46.3周时进展，并在进展过程中继续进行了另外的41.9周的治疗，直到诊断出25.2个月死亡。另一例患者无进展28.4周，根据影像学和临床进展终止治疗，并自诊断后14.1个月到期。两名成人丘脑疾病患者的影像学，临床症状和生活质量得到改善，而两名DIPG患者在放疗后接受辅助治疗。
    　　 一名患有H3K27M突变的弥漫性中线神经胶质瘤复发的成年人表现出其疾病完全涉及丘脑和其他部位的反应。该38岁患者被诊断患有左丘脑WHOIII级间变性星形细胞瘤，随后被修订为WHOIV级H3K27M突变型弥漫性中线神经胶质瘤。诊断后不久，患者开始接受替莫唑胺和放疗。由于临床和神经病学进展，他的放射疗法处方在15份中接受30Gy后被修改为每份2.5Gy。然后，他接受了5个周期的替莫唑胺辅助治疗，直到在脑部MRI上观察到放射学进展为止。患者每6周以110mg/m剂量开始CCNU，持续2个周期，直到在脑部MRI上观察到进一步的影像学进展。进展涉及造影剂增强的病变，具有肿瘤特征的MR光谱学和MR灌注模式，而不是假进展。患者在CCNU完成后一个月通过有同情心的紧急使用方案开始使用ONC201，每周口服一次625毫克ONC201。在基线时，患者每天服用60mg氢化可的松加10mg泼尼松，并根据需要服用地塞米松以治疗头痛，每天最多8mg。在开始ONC201后6周，他首次进行了脑部MRI检查，发现左侧侧壁顶叶增强型肿瘤整体消退了34％，并改善了相关的水肿。随后的多次间隔MRI证实大于50％的消退，代表RANO标准的部分反应，持续加深直至ONC201服用10个月后达到完全反应。该患者报告了与疾病相关的症状的临床改善。患者继续使用ONC201超过17个月。
    　　 在ONC201上，另一名患有复发性H3K27M突变的弥漫性中线神经胶质瘤的成年人表现出稳定，随后肿瘤大小按RANO标准降低。该患者被诊断出世卫组织IV级弥漫性中线神经胶质瘤，以60Gy分30次与替莫唑胺75千克每平方米诊断后1个月开始。MRI评估表明肿瘤负荷持续增加。诊断后4个月和复发时放疗完成后1.5个月，每周一次口服625mgONC201。区分假进展与真实进展始终是放射后的挑战，但是由于进展的放射照相和临床发现对高剂量类固醇无反应，因此怀疑真实进展。开始ONC201治疗后6周的第一次治疗时扫描是表明病情稳定的第一次扫描。由于持续需要类固醇，患者每三周开始服用贝伐单抗15mg/kg。由于贝伐单抗缺乏证据可延长IV级神经胶质瘤的总体存活率，患者成功地地塞米松消退后，停用贝伐单抗。该患者在5个月内共接受7剂贝伐单抗。自开始使用ONC201以来，患者继续服用ONC201超过12个月，参与日常活动的能力有了显着改善，并且在临床和影像学上较基线水平有所改善。虽然不能明确地排除基线时的假性进展，但对于未切除的H3K27M突变中线恶性神经胶质瘤患者，临床改善和持续超过12个月的反应更可能与治疗效果相关，而不是假性稳定。自启动ONC201以来，参与日常活动的能力有了12个月的显着改善，并且在临床和影像学上较基线水平有所改善。虽然不能明确地排除基线时的假性进展，但对于未切除的H3K27M突变中线恶性神经胶质瘤患者，临床改善和持续超过12个月的反应更可能与治疗效果相关，而不是假性稳定。自启动ONC201以来，参与日常活动的能力有了12个月的显着改善，并且在临床和影像学上较基线水平有所改善。虽然不能明确地排除基线时的假性进展，但对于未切除的H3K27M突变中线恶性神经胶质瘤患者，临床改善和持续超过12个月的反应更可能与治疗效果相关，而不是假性稳定。
    　　 第一名接受ONC201治疗的DIPG患者入组时为10岁。她的活检肿瘤表现出H3K27M突变，并且在放疗完成后大约7周，根据扩展的访问方案用ONC201治疗。相对于ONC201之前的MRI，每8周MRI的肿瘤体积依次减少26％，40％和44％。在开始ONC201后16周，恢复了同侧听力，面瘫从House-BrackmannIV级提高到I级。在启动ONC201之后，患者得以继续上学并参加下一年的正常活动。在ONC201上服药近12个月后，患者出现了新的右偏瘫。MRI显示，原发肿瘤的大小保持相对稳定，但是，从第一个放疗疗程开始，与肿瘤一致的丘脑和小脑中新的病变位于高剂量靶区之外。除地塞米松，贝伐单抗和ONC201的延续外，该患者在这些新病变的13个分数中接受了39Gy的治疗。再照射后，患者继续ONC201持续8个月，然后开始出现症状。MRI证实原发性肿瘤和小脑都有进展。停用ONC201，患者在约1个月后死于疾病。
    　　 一名33个月大的患者出现头痛，右6神经麻痹和MRI表现与DIPG一致。活检显示为H3.3K27M突变弥漫性中线神经胶质瘤。用活检样本在无血清，神经干细胞培养基中创建了患者来源的DIPG肿瘤球细胞系，体外研究显示，用IC50进行ONC201治疗5天后，细胞活力可能会大大降低。约为600nM。她接受了总剂量为54Gy的野外照射。照射完成后一个月，开始每周一次基于体重的ONC201单剂。在治疗期间，FLAIR的影像学改善和稳定的肿瘤大小得到了记录，并且她在ONC201上的治疗持续了18个月以上，没有发生与治疗相关的不良事件。临床上她的第六神经麻痹和左半身轻瘫明显改善，并且她没有症状。由于FLAIR略有增强，因此患者在开始ONC201后18个月接受了伽玛刀治疗。
    　　 H3K27M突变型弥漫性中线神经胶质瘤是一种致死性疾病，除放疗仅提供短暂性获益外，迄今为止尚无药物可显示生存获益。在DIPG和其他弥漫性中线神经胶质瘤中H3K27M突变的鉴定重新激发了对该人群靶向治疗的热情。但是，临床上有效的疗法仍然难以捉摸。位于组蛋白H3保守的N末端尾部的赖氨酸27是核小体的组成部分，分别负责基因表达的广泛表观遗传调控或通过其乙酰化或甲基化沉默。所述H3K27M突变经常共同出现在突变TP53，PDGFR，或ACVR1并且是互斥的遗传改变赋予更有利的预后，包括IDH突变和1P/19Q共删除。基因沉默发生通过由梳阻抑复合物2H3K27的三甲基化，其通过催化H3K27M抑制。这导致剩余的野生型组蛋白H3变体的超乙酰化，并增强了与异型H3K27M乙酰化核小体相关的致癌转录。针对这种表观遗传异常的先前努力集中在HDAC抑制剂上，例如panobinostat，EZH2抑制或CDK7或BRD4抑制，它们在临床前模型中已证明具有活性，但尚无支持的临床疗效结果出现。其他方法侧重于将H3K27M作为新抗原，例如目前在早期试验中的针对H3.3K27M的肽疫苗。H3K27M突变弥漫性中线神经胶质瘤表现出升高的表达和对DRD2的依赖性，这是该突变的下游表观遗传学后果。ONC201非常适合作为选择性DRD2拮抗剂来解决这一潜在的脆弱性，它具有血脑屏障渗透性26和不依赖p53的抗癌功效。
    　　 除了在两名成人H3K27M突变型丘脑神经胶质瘤复发患者中报告单一药物ONC201的反应外，还提供ONC201的初步概念验证，作为H3K27M突变型DIPG的潜在靶向治疗。第一位接受过辅助ONC201治疗的DIPG患者获得了放射线照相反应，其IV级面瘫完全消退，并恢复了听力。该患者在离开野外之前接受了ONC201单一疗法约12个月。她对这些新病灶接受了额外的放射治疗，并在ONC201上继续治疗了8个月直至进展。她停止使用ONC201，并在大约1个月后过期。临床益处以及基于RANO标准的可比射线照相反应的局限性凸显了对下线神经胶质瘤的新型反应终点的需求，以便充分获得临床益处。这种扩展的访问队列几乎完全限于H3K27M突变弥漫性中线神经胶质瘤。中枢神经系统中DRD2的表达在大脑的中线结构中最高。通过在近端成纤维细胞和活化的NK细胞中通过TRAIL诱导在肿瘤微环境中显示出ONC201的临床前活性。正在进行中的II期临床试验的一个专门小组正在评估ONC201在没有H3K27M突变的中线神经胶质瘤中的活性。
    　　 该报告受到几个因素的限制，因为它描述了来自一群异质患者的单次患者经历，随访时间有限。研究者报告的轶事临床益处以及研究者无法对几名患者使用RANO突显了需要为下线神经胶质瘤创建终点以充分获得临床益处。在放射治疗后和复发之前立即接受治疗的某些患者中，先前治疗的效果也限制了解释，因为假性进行的可能性可能会混淆解释。尽管如此，这些结果支持了ONC201对H3K27M突变型弥漫性中线神经胶质瘤的进一步临床研究。
 
出国看病概况

海外医疗在国外发展较为成熟，比如在欧美等医疗技术发达国家，很多医院都设有国际病人办公室并配备多语种医学专业翻译人员，就医流程和模式都已相对成熟。在国内，海外医疗虽然还属于新兴行业，但发展势头迅猛，发展潜力巨大，市场前景广阔。
　　 从中国经济发展水平和消费能力预测，未来10年时间，海外医疗市场及其相关产业的市场的巨大潜力，有可能超过数百亿美元。
出国看病适应症
靶向药物
 

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