出国看病
 
野生型胶质母细胞瘤和突变胶质瘤
  • 　　癌相关成纤维细胞现在被认为影响肿瘤生长，迁移，和进展细胞。由于在许多肿瘤实体中都可以大量发现CAF，因此它们成为新的抗肿瘤治疗的重点。CAF由不同的基因，如平滑肌肌动蛋白，成纤维细胞特异性蛋白1，和成纤维细胞活化蛋白的增强的表达从正常成纤维细胞区分开。尤其是FAP，具有二肽基肽酶和内肽酶活性的II型膜结合糖蛋白，可以被认为是有希望的肿瘤靶标。为了选择性地靶向FAP阳性肿瘤，基于FAP特异性抑制剂开发了几种FAP特异性小分子。在以前的出版物，出国看病服务机构表明，这些化合物在表达FAP的肿瘤异种移植物以及在癌症患者中快速积累。在总共15种化合物中，FAPI-02和FAPI-04在体内显示出最有利的药代动力学，因此被选择用于进一步表征不同的肿瘤实体。
    　　 在这里，出国看病服务机构将针对FAP的成像应用于神经胶质瘤，这是最常见的原发性颅内肿瘤。根据2016年世界卫生组织的分类，神经胶质瘤可分为WHOI-IV级的异柠檬酸脱氢酶-野生型神经胶质瘤和WHOII-IV级的IDH突变神经胶质瘤。世卫组织最常见的IV级神经胶质瘤是IDH野生型胶质母细胞瘤。IDH突变型神经胶质瘤经常经历恶性转化为更高的WHO等级。用于神经胶质瘤的标准成像方式是磁共振成像。在特殊的临床情况下，例如活检计划或肿瘤进展与放射坏死之间的区别，动态正电子发射断层扫描成像被添加到MRI中。对于胶质瘤的PET成像，放射性标记为了表征病变的氨基酸摄取被使用。针对FAP的PET成像通过识别基质激活增加的区域，为这些模式提供了补充信息。先前的组织病理学研究显示，胶质母细胞瘤中FAP表达增加，尤其是间充质亚型，并证明FAP促进胶质母细胞瘤的实质侵袭和上皮向间质转化。在这项工作中，最初评估了FAPI-02和FAPI-04在体外对胶质母细胞瘤细胞系的特异性结合和亲和力。此后，出国看病服务机构在皮下小鼠模型中进行临床前FAP特异性PET成像，并在18例神经胶质瘤患者中进行临床研究，以表征IDH突变型和IDH野生型神经胶质瘤中FAP配体的摄取。合成FAPI-02和FAPI-04并用Lu和Ga进行放射性标记。通过沉淀样品和对上清液进行放射色谱分析来确定人血清中的稳定性。有关化合物合成和放射性标记的详细信息。
    　　 使用人胶质母细胞瘤细胞系U87MG，FAP转染的人纤维肉瘤细胞和CD26转染的人胚肾细胞进行了放射性配体结合研究，从NCT海德堡获得。为了确定FAPI-02和FAPI-04的靶亲和力和特异性，将不同细胞系与放射性标记的化合物在37°C孵育60分钟，洗涤两次，然后用裂解缓冲液。使用y计数器测量放射性，将其标准化为1个mio细胞，并计算为所用剂量的百分比。对于体内实验，每只动物皮下接种了8周大的雌性BALB小鼠皮下接种了5个mioU87MG细胞。当肿瘤的大小达到大约1cm，通过尾静脉注射放射性标记的化合物。在静脉内注射Ga-FAPI-02或68后140分钟内进行PET成像Ga-FAPI-04使用InveonPET小动物PET扫描仪。使用3D有序子集期望最大化+最大后验方法迭代地重建图像，并将其转换为标准化摄取值图像。使用感兴趣区域技术进行定量，并表示为平均标准化摄取值。对于FAPI-02和FAPI-04的器官分布 ，在给药后1小时，4小时和24小时处死动物Lu标记的化合物。使用y计数器测量所有解剖器官和血液中的放射性分布。该值表示为每克组织注射剂量的百分比。
    　　 将未染色和水合的石蜡切片用抗原回收溶液进行预处理，并与1.5％的正常山羊血清孵育。将组织切片与兔抗FAP抗体在37°C下孵育1.5小时。以1：200的稀释度添加生物素化的抗兔二抗，使用过氧化物酶系统和3,39-二氨基联苯胺底物试剂盒。使用阴性对照确保抗体的特异性结合。PET/CT扫描应用于18例脑胶质瘤患者，并进行回顾性分析。根据以下标准选择患者进行FAP特异性PET成像：成年患者，患有组织学确诊的脑胶质瘤且其IDH状况已知的患者，未接受过治疗的患者或在成像前的最后8周内未接受治疗的患者。所有诊断均通过立体定向活检或不完全切除以及影像学前的组织学和分子诊断得到证实。13例IDH野生型胶质母细胞瘤达到WHOIV级，5例IDH突变神经胶质瘤患者。3例在影像学检查之前接受过放化疗，2例进行了化疗。
    　　 由于医学原因，使用医学影像学方法使用Ga-FAPI-02，根据最新的赫尔辛基宣言第37条并根据德国药品法第13条进行诊断成像。和FAPI-04，在示踪剂给药后10分钟，1小时和3小时内静脉注射，在另外16例示踪剂给药后30分钟和2次使用示踪剂的患者中患者接受FAPI-04检查。PET/CT扫描是使用BiographmCTFlowPET/CT扫描仪使用以下参数进行的：切片厚度为5mm，增量为3-4mm，软组织重建仁，护理剂量。CT扫描后，立即在FlowMotion中以0.7cm每分钟的速度在3D中采集全身PET。校正了发射数据的随机性，散射性和衰减性。使用OSEM算法进行重构，该算法具有两个迭代/21个子集，并在全宽半最大值时将高斯滤波后的横轴分辨率提高到5mm。使用低剂量非增强CT数据进行衰减校正。使用ROI技术对标准化摄取值进行定量评估。SUV值以健康的对侧脑实质作为背景进行了校正。成像规程已由机构审查委员会批准，并根据机构审查委员会的指导方针和良好的临床实践进行。对于所有患者，都可以进行针对FAP特异性PET/CT扫描的相应MRI扫描。使用MedicalImagingInteractionToolkit软件，使用基于MatchPoint的对比增强的T1加权和T2w/FLAIR序列与FAP特定的PET扫描的多模态刚性匹配算法进行后处理共配准。工作台。
    　　 当有足够的活检材料时，在FAP特异性PET后对患者的肿瘤进行FAP特异性抗体的免疫组织化学。总共分析了9个IDH野生型胶质母细胞瘤和所有5个IDH突变神经胶质瘤。所有标本均来自德国海德堡大学医院病理研究所神经病理学系的档案。使用的主要抗FAP抗体是以1：100稀释的ab207178。在安装在SuperfrostPlus载玻片上的0.5μm厚的福尔马林固定，石蜡包埋组织切片上进行免疫组织化学，然后在80°C下干燥10分钟。在VentanaBenchMarkXT免疫染色仪上进行染色。将切片用细胞调节剂1预处理92分钟，然后与一抗在37°C下孵育32分钟。孵育后进行Ventana标准信号放大，UltraWash，用一滴苏木精复染4分钟和用一滴上蓝试剂复染4分钟。为了进行可视化，使用了UltraView通用DAB检测套件。通过省略第一抗体获得阴性对照。用OlympusBX51显微镜拍摄图像。所有数值结果均表示为平均值±标准偏差。对于SUVmax/BG值，计算了包括95％置信区间的ROC曲线和曲线下的相应面积估计值。使用附加软件包“pROC”，使用统计软件R3.4进行分析。
    　　 为了评估FAPI-02和FAPI-04的靶亲和力和特异性，使用人胶质母细胞瘤细胞系U87MG以及表达人FAP和密切相关的膜蛋白CD26的细胞系进行了放射性配体结合研究，并通过小动物PET成像进行分析。射性示踪剂迅速在U87MG肿瘤中富集，已经在前20分钟内产生了强烈的肿瘤信号和1.01）。虽然总体活性已从血液中稳定清除并通过肾脏系统排泄，但FAPI-02的肿瘤活性持续增加并维持至少140分钟，而FAPI-04的肿瘤活性显示4分钟后达到峰值，然后缓慢下降。对于两种示踪剂，与非恶性组织的非特异性结合低至可忽略不计，从而导致低背景和高对比度图像。
    　　 这些观察结果在使用Lu标记的FAPI-02的生物分布研究中得到了证实。同样，放射性配体在U87MG肿瘤中高度积聚，而在血液和所有被调查器官中仅表现出微不足道的活性。但是，FAPI-02也从肿瘤组织中不断清除，摄取值从1小时后的9.69±1.34％ID/g降低到24小时后的0.88±0.02％ID/g。
    　　 FAPI-04的肿瘤蓄积明显高于FAPI-02，并且清除速度相当慢。与FAPI-02相比，在24小时后仅保留9％的初始活性，而在24小时后仍可检测到FAPI-04的18％的初始活性。此外，与FAPI-02相比，FAPI-04与非癌组织的非特异性结合更少，导致总体上更好的肿瘤与器官比率。异种移植肿瘤的FAP免疫组织化学显示肿瘤中的阳性区域各不相同。在FAP阳性区域，出国看病服务机构观察到紧密堆积的FAP阳性细胞。
    　　 在两名IDH野生型GBM患者中，使用FAPI-02在三个不同的时间点进行了PET扫描。观察到这些患者的FAP特异性示踪剂摄取随着时间的推移会略有下降的趋势。对于这两种情况，将1小时后的SUVmax值和BG值与其他情况下30分钟后的值一起用于统计分析，以免高估示踪剂的吸收。IDH野生型胶质母细胞瘤显示出显着的示踪剂摄取和较高的SUVmax/BG值是因为健康的脑实质中的示踪剂摄取非常低。相反，弥漫性星形细胞瘤，IDH突变型，WHOII级显示示踪剂摄取量仅略微升高和较低的SUVmax/BG值。IDH突变的脑胶质瘤WHOIII和IV级，例如间变性星形细胞瘤和胶质母细胞瘤，显示摄取显着增加和SUVmax/BG值。所有IDH野生型胶质母细胞瘤和WHOIII/IV级IDH突变型神经胶质瘤，但WHOII级IDH突变型星形细胞瘤均未显示MRI对比增强。在共同注册的FAPI-PET/CT和MRI扫描中，观察到在胶质母细胞瘤和IDH的对比增强区域和T2w/FLAIR升高区域的投影中，在低摄取或缺失摄取区域附近或附近，示踪剂摄取显着增加的斑点突变型脑胶质瘤WHOIII/IV级。世卫组织II级IDH突变型神经胶质瘤在其T2w/FLAIR病变的投影中显示出较低的示踪剂摄取。
    　　 石蜡包埋的组织可从14位患者中获得。WHOII级没有IDH突变型神经胶质瘤显示FAP阳性。世界卫生组织III/IV级所有IDH野生型胶质母细胞瘤和IDH突变神经胶质瘤的FAP阳性面积均有不同程度的变化。在FAP阳性区域，出国看病服务机构观察到两种FAP阳性细胞模式。首先，观察到纺锤状的FAP阳性细胞，其成纤维样形态散布在其他细胞之间。其次，出国看病服务机构观察到肿瘤血管周围的FAP阳性细胞。胶质母细胞瘤上的示例性免疫荧光共染色显示，虽然FAP阳性细胞为GFAP阴性，但一些共表达波形蛋白。FAP阳性细胞偶尔表现出有丝分裂所示。在IDH突变的间变性星形细胞瘤中，血管周FAP阳性细胞对IDH1R132H呈弱阳性。所有IDH野生型胶质母细胞瘤和WHOIII/IV级IDH突变型神经胶质瘤，但WHOII级IDH突变型星形细胞瘤均未显示MRI对比增强。在共同注册的FAPI-PET/CT和MRI扫描中，出国看病服务机构观察到在胶质母细胞瘤和IDH的对比增强区域和T2w/FLAIR升高区域的投影中，在低摄取或缺失摄取区域附近或附近，示踪剂摄取显着增加的斑点突变型脑胶质瘤WHOIII/IV级。世卫组织II级IDH突变型神经胶质瘤在其T2w/FLAIR病变的投影中显示出较低的示踪剂摄取。
    　　 如在以前的出版物证明，FAPI-02和FAPI-04表现出特异性结合FAP可在无论是在体外和体内竞争实验完全逆转。因此，由于缺少内源性FAP表达，在体外未观察到与U87MG细胞的结合。然而，在体内，两种放射性示踪剂均在U87MG肿瘤异种移植物中显示出强大的肿瘤蓄积性。该观察结果基于小鼠成纤维细胞的募集和激活以及所产生的FAPI与在这些CAF上表达的小鼠FAP的结合。另一方面，FAP免疫组织化学显示异种移植肿瘤中FAP阳性细胞的变化。这表明，当最初的FAP阴性肿瘤细胞暴露于体内环境而与环境细胞发生串扰时，可能会变成FAP阳性。两种放射性示踪剂在肿瘤中迅速积累，但同时显示出快速的细胞外排，表明高细胞更新率。为了获得有关FAPI化合物的细胞动力学和代谢的更详细的见解，
    　　 下一步形态学成像，氨基酸为基础的PET成像可用于脑胶质瘤的成像，而尤其是动态FET-PET已成为临床上公认的模态脑胶质瘤的评估。神经胶质瘤诊断成像质量的一般标准是基于成像参数的非侵入性分级的准确性。的FET-PET参数的诊断准确性经常被在过去的15年评价并自修订的WHO脑肿瘤分类法2016进行了重新评估，其中指出了IDH突变状态对神经胶质瘤的作用。在这项研究中，SUVmax/BG值对出国看病服务机构的数据集中的脑胶质瘤的WHO等级和IDH突变状态的预测显示出很高的敏感性和特异性。特别是，用于预测IDH突变状态的AUC明显高于最近两项有关动态FET-PET的研究中计算的相应AUC，其中分析了单个和组合动态参数。由于总患者人数少以及不同级别和IDH状态的神经胶质瘤分布不均，出国看病服务机构关于肿瘤分级和IDH状态预测的结果必须被认为是初步的。必须指出的是，出国看病服务机构的数据集包含13个WHOIV级的IDH突变型胶质母细胞瘤和3个IDH突变型神经胶质瘤，但没有WHO/III/IV等级的低级IDH突变型神经胶质瘤和2个IDH突变型神经胶质瘤。同样，引用的关于FET-PET的两项研究主要包含WHOII和III级的IDH突变神经胶质瘤。因此，尚不清楚通过FAP特异性或FET-PET成像对IDH突变状态的预测是否与WHO等级无关。为了进一步比较FET-PET和以FAP为目标的PET的诊断准确性，需要对更大的队列进行研究，并且需要对两种示踪剂进行头对头比较。
    　　 IDH突变胶质瘤通常显示从WHOII级到III级或IV恶性转化随时间，而这些肿瘤的临床过程是极不均匀。这一事实对于监测WHOII和III级IDH突变型神经胶质瘤至关重要，因为检测到恶性转化具有严重的治疗意义。恶性转化的经典征兆是由于血脑屏障的破坏，在T1wMRI中新出现了明显的对比度增强。但是，在对比度增强之前可能还有其他更细微的变化，并且已经做出了巨大的努力来通过其他成像参数来检测这些变化。越来越多的证据表明，多参数MRI以及PET成像使用FET或2-脱氧-2-氟-D-葡萄糖可能有助于确定患者的恶性化最初高风险和以检测的恶性转化胶质瘤WHOII级随访期间。但是，对于是否应该以及如何在最初的WHOII级IDH突变脑胶质瘤监测中实施PET成像尚无共识。在研究中观察到FAP特异性示踪剂对IDH突变的WHOII级神经胶质瘤和III/IV级神经胶质瘤的摄取显着不同。这一发现使人们很容易推测FAP阳性可能是WHOII级神经胶质瘤向较高肿瘤级别恶性进展的预测指标。但初步数据集无法对FAP特异性成像对II级神经胶质瘤恶性进展的检测提供任何确定的结论。出国看病服务机构认为与MRI和FET或FDGPET/CT相比，评估FAP特定的PET成像很有希望。
    　　 关于神经胶质瘤生物学，FAP是否由赘生性神经胶质瘤细胞或周围的微环境细胞表达。在免疫组织化学研究中，发现了两种类型的FAP阳性细胞：纺锤形的成纤维细胞样细胞与FAP阴性细胞混合在一起；血管周细胞。在肿瘤脉管系统的促血管生成FAP的阳性已为成胶质细胞瘤和其他肿瘤。上有与癌症相关的成纤维细胞样基质细胞一些报道在具有类似的效果promalignant如神经胶质瘤具有的CAF中的上皮癌。在另一方面，也有在肿瘤的神经胶质细胞和FAP的共表达和神经胶质标记物胶质纤维酸性蛋白FAP表达的报道。胶质母细胞瘤上的示例性免疫荧光共染色显示，虽然FAP阳性细胞为GFAP阴性，但某些共表达波形蛋白。GFAP的阴性和Ki-67和波形蛋白的阳性可能支持两种不同的解释：FAP阳性细胞可能是增殖的成纤维细胞样基质细胞，也可能是去分化的赘生性细胞，在去分化过程中失去了GFAP阳性。然而，基于少量的样本，出国看病服务机构不能对FAP阳性细胞的生物学做出任何确定的结论。有关更多病例的其他研究可能会进一步确定FAP阳性细胞的性质。
    　　 这项研究的主要局限性在于，所有对FAP特异性PET阴性的肿瘤均未显示对比度增强，而所有FAP阳性肿瘤在相应MRI中均显示对比度增强。因此，不能从出国看病服务机构的数据中得出结论，是否有可能在不破坏血脑屏障的情况下摄取胶质瘤中的示踪剂。针对非增强型神经胶质瘤的研究对于回答该问题并评估FAP特异性PET在这组神经胶质瘤中的生物学意义是必要的。同样，尚不清楚III/IV级神经胶质瘤的不均匀摄取模式是否反映了FAP表达的肿瘤内差异或肿瘤灌注的局部不均一性。目前正在对包括灌注和扩散参数以及FAPI-PET/CT成像参数在内的多参数MRI进行分析，这可能解决PET扫描中FAP阳性灶与灌注热点之间的潜在相关性。出国看病服务机构临床研究的另一个局限性是5/18的患者在成像前已接受过预处理。为了评估FAP特定成像中可能与治疗相关的变化，有必要进行进一步的研究。
    　　 在这项初步研究中，回顾性评估了18例神经胶质瘤中FAP特异性PET显像。出国看病服务机构观察到IDH野生型胶质母细胞瘤和WHOIII/IV级IDH突变星形细胞瘤局部摄取示踪剂。相反，WHOII级星形细胞瘤并未显示出较高的示踪剂摄取。FAP特异的PET成像可能与低级和高级神经胶质瘤之间的非侵入性区分以及胶质瘤的恶性转化的检测有关。FAP特异的PET成像是用于评估神经胶质瘤的有前途的新技术，但需要在不同的临床环境中进行进一步评估，并且需要更多的患者来重新检查出国看病服务机构的工作所产生的假设。
 
出国看病概况

海外医疗在国外发展较为成熟，比如在欧美等医疗技术发达国家，很多医院都设有国际病人办公室并配备多语种医学专业翻译人员，就医流程和模式都已相对成熟。在国内，海外医疗虽然还属于新兴行业，但发展势头迅猛，发展潜力巨大，市场前景广阔。
　　 从中国经济发展水平和消费能力预测，未来10年时间，海外医疗市场及其相关产业的市场的巨大潜力，有可能超过数百亿美元。
出国看病适应症
靶向药物
 

  • 联系出国看病服务机构网

  • 电话：13263277712
    北京办公室地址：北京市丰台区万丰路

出国看病服务机构网 版权所有 2012-2022 日本房产 海外医疗 BNCT 网站优化 卡马替尼 索托拉西布