出国看病
 
替莫唑胺对胶质母细胞瘤细胞的作用
  • 　　胶质母细胞瘤是最致命的脑肿瘤之一。作为胶质母细胞瘤的当前护理标准，替莫唑胺的放射治疗和化学疗法是通过手术切除尽可能多的肿瘤组织后进行的，与单纯放疗相比，中位生存期显着延长至14.6个月，中位生存期为12.1个月。但是，胶质母细胞瘤患者的五年生存率仍不到5％。由于手术神经组织切除的局限性，放疗和化疗对预后至关重要。替莫唑胺是引起DNA中O-鸟嘌呤甲基化的烷基化药物，并且是胶质母细胞瘤的标准一线药物。但是，替莫唑胺的抗肿瘤作用可能存在许多未知的机制。
    　　 胞质磷脂酶A2水解磷脂在sn-2位的酰基键，生成花生四烯酸。烷基化剂硫芥子通过激活cPLA2和释放花生四烯酸来抑制鼠神经母细胞瘤-大鼠神经胶质瘤杂交NG108细胞的细胞生长。此外，花生四烯酸抑制乳腺癌细胞生长并促进细胞凋亡。因此，烷化剂例如替莫唑胺，可以通过胶质母细胞瘤细胞中cPLA2活化来抑制肿瘤的生长。尚不清楚替莫唑胺的抗肿瘤作用是否部分归因于胶质母细胞瘤细胞中cPLA2磷酸化。由于替莫唑胺尽管在某些情况下仍具有化学耐药性，但仍是治疗胶质母细胞瘤的有效方法，因此与替莫唑胺和其他用于阻止化学耐药性的药物联合治疗已被视为胶质母细胞瘤的推定治疗方式。本研究旨在阐明使用两种具有高和低MGMT表达的不同胶质母细胞瘤细胞系通过激活cPLA2来抑制替莫唑胺的抗肿瘤作用的细节，并提出用替莫唑胺更好地治疗胶质母细胞瘤的可能性。
    　　 为了证实替莫唑胺的抗肿瘤作用，出国看病网研究人员进行了细胞活力测定和划痕伤口愈合测定。替莫唑胺在GL261细胞中表现出浓度依赖性的细胞生长抑制作用和细胞迁移抑制作用。为了确认的替莫唑胺的抗肿瘤作用在体内，使用了鼠orthotopical成胶质细胞瘤模型并进行评价。替莫唑胺治疗的小鼠肿瘤大小。替莫唑胺抑制了肿瘤面积和体积。证实替莫唑胺对人胶质母细胞瘤细胞的时间依赖性抗肿瘤作用，进行了细胞活力测定。使用了两个人类胶质母细胞瘤细胞U251MG和T98G。由于MGMT的过表达，T98G对替莫唑胺具有化学抗性。替莫唑胺不能抑制T98G细胞中的细胞生长。为证实替莫唑胺对U251MG细胞的浓度依赖性抗肿瘤作用，研究人员在接受替莫唑胺处理48小时的细胞中进行了细胞活力分析。替莫唑胺在U251MG细胞中显示出浓度依赖性的细胞生长抑制作用。接下来，为了阐明替莫唑胺是否会引起U251MG细胞凋亡，使用Annexin-V-FITC和PI进行了流式细胞术。替莫唑胺治疗显着增加了凋亡细胞。调查了替莫唑胺是否引起cPLA2磷酸化。使用来自溶媒或替莫唑胺处理6小时的GL261和T98G细胞的裂解液进行了蛋白质印迹。在GL261细胞中，替莫唑胺显着增加cPLA2磷酸化。然而，在T98G中替莫唑胺不影响cPLA2磷酸化。调查了替莫唑胺介导的cPLA2磷酸化是否与GL261细胞中细胞生长的抑制有关。cPLA2抑制剂AACOCF显着抑制替莫唑胺介导的GL261细胞中细胞生长的抑制。同时sPLA2ⅡA抑制剂LY315920对GL261抗肿瘤作用。但是，LY315920不会影响替莫唑胺的抗肿瘤作用。
    　　 在本研究中，替莫唑胺抑制多种神经胶质瘤细胞系中的细胞生长和细胞迁移。替莫唑胺在鼠原位胶质母细胞瘤模型中具有抗肿瘤作用。最后发现替莫唑胺增加了小鼠胶质母细胞瘤细胞系中cPLA2磷酸化，而替莫唑胺诱导的cPLA2磷酸化与胶质母细胞瘤细胞中细胞生长的抑制有关。与sPLA2相比，AAOCF3对cPLA2抑制作用是500倍。因此，在特异性上没有问题。替莫唑胺可能对sPLA2有影响。因此使用sPLA2ⅡA抑制剂Varespladib进行了其他实验。结果，LY315920降低了细胞活力。此外，替莫唑胺和LY315920的组合显示出加性作用，但对细胞生存力没有协同作用。该结果表明替莫唑胺不影响sPLA2。
    　　 替莫唑胺抗肿瘤作用的详细机制尚未阐明。在成胶质细胞瘤患者中，MGMT的高表达引起对替莫唑胺的化学耐药性，因为MGMT去除了由替莫唑胺转移至DNA的甲基。与其他胶质母细胞瘤细胞系相比，人胶质母细胞瘤细胞系T98G具有较高的MGMT表达。研究人员发现替莫唑胺不会抑制T98G细胞中的细胞生长。因此，为了延长用替莫唑胺治疗的胶质母细胞瘤患者的生存，有必要阐明替莫唑胺的抗肿瘤作用的详细机制并提高替莫唑胺的疗效，这可能是通过与抑制化学耐药性的药物联合使用来实现的。
    　　 由cPLA2产生的花生四烯酸具有细胞毒性作用，并降低了许多来源的肿瘤细胞的细胞生长，包括神经母细胞瘤-神经胶质瘤杂交瘤NG108，成视网膜细胞瘤Y79，肝癌，宫颈癌和乳腺癌。先前的研究表明，花生四烯酸部分地通过诱导活性氧的形成和增加细胞质钙的内流而赋予其抗肿瘤作用。此外，蜂毒肽是PLA2的激活剂，可抑制几种肿瘤细胞系中的细胞生长。这些发现表明，cPLA2磷酸化的增强对某些癌症，包括成胶质细胞瘤有效。但是，环氧合酶使花生四烯酸的抗肿瘤作用复杂化。在卵巢癌中，COX-1的表达上调并且COX抑制剂显示出对卵巢癌的抗肿瘤作用。因此，未被COX代谢的花生四烯酸可能具有抗肿瘤作用。已知由COX产生的前列腺素E2有助于卵巢癌的发展。综上所述，游离花生四烯酸通过cPLA2磷酸化的抗肿瘤作用可能取决于COX的表达水平。
    　　 已知cPLA2激活受p38MARK，TNF-α和钙流入的调节。替莫唑胺通过降低aquaporin-4的表达来抑制细胞迁移。AQP4的表达降低是由于p38MAPK的磷酸化引起的，而替莫唑胺增加p38MAPK的磷酸化，从而诱导了细胞死亡。此外，替莫唑胺增加细胞间的流入，导致神经胶质瘤细胞死亡。另一方面，替莫唑胺在神经胶质瘤细胞中不诱导TNF-α的表达，表明其作用独立于TNF-α。综上所述，这些发现表明替莫唑胺通过p38MARK的磷酸化和细胞间的升高引起cPLA2磷酸化。与研究人员的发现矛盾的是，cPLA2参与了替莫唑胺的耐药性。在MGMT高表达细胞系T98G中，通过敲除cPLA2增强了替莫唑胺的细胞毒性。认为cPLA2的作用根据MGMT的表达量而不同。在本研究中，替莫唑胺未在胶质母细胞瘤细胞系T98G中引起cPLA2磷酸化，该细胞系MGMT高表达。这些发现表明，成胶母细胞瘤细胞中替莫唑胺诱导的cPLA2磷酸化可能是由DNA烷基化介导的，而磷酸化-cPLA2的升高是替莫唑胺抑制细胞生长的机制之一。
    　　 因为替莫唑胺没有引起与cPLA的磷酸化2中MGMT高表达T98G胶质瘤细胞，与cPLA的磷酸化2可以由替莫唑胺诱导的DNA烷基化来介导。cPLA2磷酸化可能是替莫唑胺抑制细胞生长的机制之一。此外，降低磷酸化-cPLA2药物可能减弱替莫唑胺的抗肿瘤作用。
 
出国看病概况

海外医疗在国外发展较为成熟，比如在欧美等医疗技术发达国家，很多医院都设有国际病人办公室并配备多语种医学专业翻译人员，就医流程和模式都已相对成熟。在国内，海外医疗虽然还属于新兴行业，但发展势头迅猛，发展潜力巨大，市场前景广阔。
　　 从中国经济发展水平和消费能力预测，未来10年时间，海外医疗市场及其相关产业的市场的巨大潜力，有可能超过数百亿美元。
出国看病适应症
靶向药物
 

  • 联系出国看病服务机构网

  • 电话：13263277712
    北京办公室地址：北京市丰台区万丰路

出国看病服务机构网 版权所有 2012-2022 日本房产 海外医疗 BNCT 网站优化 卡马替尼 索托拉西布