出国看病
 
神经纤维瘤病的小儿恶性肿瘤
  • 　　神经纤维瘤病1型是为1的发生率的癌症易感综合征：芬兰的2000中所报告的患病率为：2000-4000。NF1的遗传如下一种常染色体显性性状，但在的综合征是由一个导致患者50％从头突变可能尤其延迟诊断在儿童中。该综合征的基础NF1基因位于17号染色体上，并编码神经纤维蛋白抑癌蛋白。神经纤维蛋白起Ras-GTPase激活蛋白的作用，而NF1突变导致Ras信号通路的过度激活。NF1患者罹患神经系统恶性肿瘤的风险很高，这在普通人群中并不常见，例如恶性周围神经鞘瘤和星形细胞瘤。CNS肿瘤已报道在患有NF1大约20％和在幼儿期通常检测到。视神经胶质瘤通路占与NF1儿童的所有CNS肿瘤的约70％，而第二最常见的脑肿瘤是胶质瘤脑干，占所有CNS肿瘤的约17％。从形态上讲，NF1患者的OPG几乎总是1级毛细胞星形细胞瘤。OPG在NF1中的发生率可能高达15–20％，并且经常在7岁之前发展，但可以出现在任何年龄。NF1相关性OPG的病程比散发性OPG的病程更有利：在NF1患者中，OPG通常无症状，需要治疗的患者不到一半。同样，脑干胶质瘤具有神经纤维瘤病患者更良性的过程相比，孩子们没有NF1。除了视神经和脑干肿瘤外，NF1中枢神经系统的其他部位还发生低级毛细细胞星形细胞瘤和高级别神经胶质瘤。但是，对非OPG脑肿瘤的NF1患者的生存了解甚少。以前尚未在基于人群的队列研究中对NF1患者中与儿童脑瘤相关的发生率和生存率进行研究。
    　　 大多数OPG被记录为良性肿瘤，在国际疾病分类中为D33，因此并非在所有国家和地区都被注册为癌症。尽管形态可能是良性的，但颅内肿瘤仍可以在ICD-10中以地形代码C70-C72编码为癌症。例如在芬兰和美国就是这种情况。所有惰性的OPG均未注册，但是经过治疗或活检的肿瘤更有可能被芬兰癌症登记所涵盖。因此，本研究未尝试报告研究人群中与OPG相关的发生率，生存率或死亡率。MPNST是一种侵袭性肿瘤，占所有NF1患者癌症死亡的38–45％。在一般人群中，MPNST是老年人的一种罕见肿瘤，而NF1中MPNST的最高风险与成年期相符。MPNST是NF1的标志的并发症之一，并从先天性神经纤维瘤丛状经常出现。患有NF1微缺失的患者尤其容易患MPNST。尚未对NF1患儿MPNST的治疗进行系统研究，但治疗的主要手段是根治性手术，而辅助治疗的作用仍不清楚。NF1是MPNST的不良预后因素。在与NF1儿童在MPNST知识主要来源于病例系列研究中但0.5％的20岁以下的患者NF1的MPNST风险在一个人口为基础的队列估计。
    　　 文献中经常提到患有NF1的儿童，其患恶性骨髓病的风险增加。NF1基因用作早期髓肿瘤抑制，这提供此连接的基础。基于人群的高质量流行病学数据很少，涉及与NF1相关的骨髓疾病的发生率。另外，嗜铬细胞瘤是典型的与NF1相关的肿瘤之一，在NF1青少年中已有描述，但尚无有关青春期发病率的报道。目前儿童中与NF1相关的恶性肿瘤流行病学的知识主要依赖于医院登记研究，而缺乏基于人群的发病率，生存率和死亡率研究。出国看病网研究人员最近基于人群的NF1和癌症研究描述了各个年龄段NF1的癌症风险，并显示儿童期癌症的发病率和死亡率大大增加。本研究的目的是更详细地分析儿童期各种恶性肿瘤的风险。
    　　 该研究符合赫尔辛基宣言的原则，并得到西南芬兰医院区伦理委员会，社会事务和卫生部以及国家卫生与福利研究所的批准。芬兰NF1注册中心是基于人群的，涵盖了在1987-2011年确定期间访问过芬兰5所大学和15所中心医院的所有NF1患者。目前，该队列包括1476名患者，这些患者的NF1诊断已根据NIH的诊断标准从患者记录中得到验证。NF1注册管理机构使用个人身份代码作为密钥与国家注册管理机构进行了交叉链接。死亡和移民日期从芬兰人口登记中心获得。芬兰癌症登记处中搜索了NF1患者的癌症诊断。癌症发生率和死亡率的人口参考率是由癌症登记处得出的。不论形态如何，所有颅内肿瘤都可以用ICD-10地形图C70-C72注册为癌症。然而，芬兰癌症登记处已注意到未进行组织学检查的肿瘤报告不足，例如中枢神经系统的非恶性肿瘤。具体而言，所有良性脑肿瘤的78.9％在芬兰癌症登记处进行了注册。因此，OPG并未得到全面覆盖，但是经过活检或治疗的肿瘤更可能包括在内。尤其是在年纪较大的病例中，活检并不一定意味着肿瘤是有症状的。由于缺乏活检或手术，颅内肿瘤的编码并不总是完全准确的，因此手动检查了患有脑肿瘤和CNS的NF1患者的病历，以鉴定OPG。所有分析均在有无OPG的情况下进行。
    　　 为了计算标准化发病率和累积风险，对从1987年至2011年确定期间出生的NF1患者从出生至死亡，移民，20岁生日或2014年12月31日随访结束进行了随访。从出生开始就进行随访，以覆盖NF1中所有儿童期癌症。因为在探查期间出生的儿童NF1的诊断已经全面建立，将分析仅限于1987年至2011年出生的人应该可以减少患者遗失的风险。但可能会错过一些由于症状轻微而在确定期末尚未诊断出NF1的患者。由于患有癌症或其他威胁生命的疾病的儿童已在医院接受了彻底检查，因此出国看病网研究人员认为，即使在生命的第一年中死于癌症的患者中，未确诊的NF1可能性也很小。SIR计算为观察病例与预期病例的比率，其中预期病例是通过将NF1队列中观察到的人年数乘以相应的癌症发病率得出的。通过假设观察到的病例数遵循泊松分布来计算95％的置信区间。使用Poisson回归模型的标准似然比检验来检验性别之间SIR的均一性。以死亡为竞争风险，计算了20岁时癌症的累积风险。
    　　 为了避免在评估标准死亡率时出现永生性偏倚，对NF1患者的随访始于1987-2011年与NF1相关的首次医院就诊，即导致患者入院的医院就诊进入队列。对于SMR分析，仅将因癌症导致的死亡视为事件。癌症的SMR是以观察到的死亡人数与预期死亡人数的比率进行计算，并使用与年龄，日历时期和性别相匹配的总体人口比率作为参考。在与大脑和中枢神经系统肿瘤相关的SMR分析中，事件定义为脑和中枢神经系统肿瘤患者的癌症相关死亡。与SIR一样，使用Poisson分布获得SMR的95％CI。将患有NF1以及脑瘤和中枢神经系统肿瘤的患者的生存与匹配对照组的生存进行了比较。对照组为患有脑肿瘤和芬兰癌症登记处中枢神经系统疾病的患者，其性别，诊断年龄和诊断年相匹配。包括所有不带NF1的对照。随访始于肿瘤诊断时，当时患者<20岁，并于2014年12月31日因移民或随访结束而死亡或接受检查。特定于癌症的累计生存率使用加权Kaplan–Meier方法计算95％CI，其中每个NF1患者的匹配对照均按NF1患者对照组的大小的倒数进行加权。匹配的Cox回归模型28用于比较各组。
    　　 在确定期间出生了524例NF1患者，随访了8376人年。癌症登记系统的链接显示，在年龄小于20岁的53例患者中诊断出56例肿瘤。女性被诊断出癌症的中位年龄为5.8岁，男性为9.3岁。NF1患者中儿童期癌症的发生率显着高于年龄和日历时期相似的普通人群，SIR为35.6。女性的癌症SIR明显高于男性。到20岁时，被诊断患有癌症或颅内肿瘤的NF1患者的累积风险为12.百分之一　–男性为9.4％，而15.3％。在20岁之前进入队列的741名NF1患者中，有21名死亡发生在20岁以下。随访了7742人年。21例死亡中有17例归因于癌症，这表明与一般人群相比，癌症死亡率显着更高：用于癌症死亡的SMR为73.1。性别之间无统计学差异。到20岁时死于肿瘤的风险为4.0％。根据芬兰癌症登记处的数据，与NF1相关的恶性肿瘤最常见的位置是CNS，其中56种肿瘤中有45种肿瘤。诊断为OPG时患者的中位年龄为4.5岁，在22例OPG患者中，女性14例，男性8例。诊断为其他大脑和中枢神经系统肿瘤时的中位年龄为12位女性和11位男性，为9.3岁。虽然脑部和中枢神经系统肿瘤的总SIR为115.7，但在排除OPGs至59.1后，SIR值下降了。
    　　 大多数肿瘤是毛细胞星形细胞瘤。随访期间观察到1例高级别神经胶质瘤。此外，已知在随访时间之外发生了3例年龄＜20岁的高级别神经胶质瘤。除神经胶质瘤外，中枢神经系统还存在5例神经纤维瘤，丛状神经纤维瘤或神经膜瘤和1例存在于脊髓的MPNST。当还排除了位于脊髓中的肿瘤并且仅将分析仅限于大脑的非OPG肿瘤时，SIR仍然很高。20岁以下儿童与中枢神经系统非OPG肿瘤相关的死亡率显着高于普通人群，其中5例死亡，SMR为72.1。死者中有4名是男性，1名是女性。死亡的中位年龄为14岁。将年龄小于20岁的被诊断为中枢神经系统非OPG肿瘤的NF1患者的生存与一般人群中具有匹配肿瘤的患者的生存进行了比较。中枢神经系统肿瘤的NF1患者的总体生存期和特定于癌症的5年生存率均与普通人群没有区别。在9例患者中检测出MPNST：女性5例，男性4例，诊断时的中位年龄为15岁。病例散布在周围神经和自主神经系统，软组织和中枢神经系统的ICD-10类别中。无法计算MPNST特有的SIR，因为在20岁以下的人群中MPNST在普通人群中极为罕见，因此没有足够的对照。到20岁，MPNST的累积风险为2.7％。在9名患有MPNST的患者中，有4名在随访期间死亡。诊断出1例胫骨金刚素瘤，1例横纹肌肉瘤和1例神经母细胞瘤。经常提到白血病，嗜铬细胞瘤和胃肠道间质瘤与NF1相关，但在出国看病网研究人员的研究患者中均未见到。
    　　 从专门的转诊中心报道了小儿NF1患儿的恶性肿瘤，但是针对儿童和青春期以人群为基础的NF1相关性恶性肿瘤发病率数据的队列研究很少。本研究比较了总基于人口的芬兰NF1队列与由全国性的芬兰癌症登记处收集的一般人群数据。由于芬兰人口与其他西方国家非常相似，因此得出的估算值可以推广到其他人口。先前已经证明NF1患者的癌症风险升高。本研究集中于20岁以下的人群，并显示在芬兰癌症登记处登记的肿瘤的SIR为35.6。NF1患者中患癌症的相对风险在儿童期和青少年期最高，而患有NF1的儿童和青少年也有除OPG以外的其他肿瘤的高风险。本研究还表明女性的癌症SIR高于男性，部分原因是女性的有症状OPG发生率似乎较高。这与先前的研究结果一致，该研究表明女性的症状性OPG较多，而患有NF1和OPG的女性比男性更容易出现需要治疗的视力下降。但是，在出国看病网研究人员的研究和以前的儿科队列中观察到的性别差异可能会因抽样偏差而受到损害。女孩被诊断出NF1的时间比男孩晚。因此，小儿队列人群中轻度NF1症状的女孩比男孩更有可能失踪。在出国看病网研究人员的研究中，女性也少于男性，这表明该队列中可能缺少一些症状较轻的女性。
    　　 出国看病网研究人员的研究结果表明，与癌症相关的死亡率很高。癌症显然是最常见的死亡原因，因为21岁以下NF1患者的21例死亡中有17例是癌症。相比之下，事故是整个芬兰人口中儿童和青少年死亡的主要原因，癌症只是第四大最常见的原因。在20岁以下的NF1队列中，死亡率没有明显的性别相关差异。在注册的56个肿瘤中，有45个绝大多数位于CNS中，OPG是最常见的类型。即使没有OPG，中枢神经系统肿瘤的发生率也是相应普通人群中发生率的59.1倍。因为OPG代表了NF1中的大多数脑肿瘤，所以以前关于儿童CNS肿瘤的研究的主要重点是OPG也就不足为奇了。OPG也已包括在涵盖所有中枢神经系统肿瘤的大多数病例系列中。在出国看病网研究人员的研究中，诊断出的OPG比脑和中枢神经系统的非OPG肿瘤年轻。诊断OPG时的中位年龄为4.5岁，非OPG肿瘤的中位年龄为9.3岁。这与先前有关MRI发现的研究相吻合，该研究报告说，在10-19岁年龄组中，被诊断为视神经胶质瘤的NF1患者数量最高。
    　　 中枢神经系统肿瘤中有49％是OPG，其余5百分之一　则均匀分布在中枢神经系统的各个部位。脑干神经胶质瘤仅占8.9％。先前的研究报道脑干神经胶质瘤的数量更高。这可能是由于纳入的患者在当前和以前的研究不同，因为患者无症状脑干胶质瘤可能没有在出国看病网研究人员的研究确定。I级毛细血管星形细胞瘤代表最常见的肿瘤形态，并且在该队列中仅检测到两个CNS的高度恶性肿瘤。但是，在本研究的确定性和随访年限之外，<20岁的患者中存在3例高级别神经胶质瘤。高度神经胶质瘤确实在NF1中发生。这可能是高等级肿瘤是成人比儿童NF1患者更频繁。胶质母细胞瘤通常与体质错配修复缺陷症相关，后者与NF1有重叠的临床发现。具体而言，已经报道了超过60％的C毫米RD患者中有多个网状黄斑，而超过10％的患者中有皮肤皱纹雀斑。没有怀疑患有高级别脑胶质瘤的患者，因为除了咖啡斑以外，他们还患有神经纤维瘤和皮肤皱纹雀斑。
    　　 中枢神经系统的非OPG肿瘤与高SMR有关。先前的研究表明，与没有NF1的患者诊断出的神经胶质瘤相比，NF1的患者的神经胶质瘤具有更好的患者生存率。然而，在这些研究中，OPG患者已包括在内。患者的生存与大脑的非OPG肿瘤和中枢神经系统不显著从匹配的非NF1控件的生存不同。OPGs，这是与预后较好NF1患者比非NF1患者，相关的包含可能导致在以往的研究报告了一个显然更有利的结果。出国看病网研究人员的研究对象包括3例OPG患者和另一例中枢神经系统恶性肿瘤：1例脑膜瘤，1例有症状OPG放射治疗八年后的MPNST和1例call体星形细胞瘤。与没有NF1的OPG患者不同，具有NF1的患者除了OPG之外，还有患第二发CNS肿瘤的风险。MPNST是专门与NF1相关的侵袭性恶性肿瘤。与普通人群相比，由NF1人群引起的MPNST致死率是2000倍。病例报告和患者资料显示，MPNSTs可能在青春期就已发展，但尚未确定儿童期MPNST的风险。本研究确定了20岁以下患者中的9种MPNST。这些患者的诊断中位年龄为15岁。到20岁时患有MPNST的累积风险为2.7％，在随访期间有4名MPNST致命。因此，MPNST在年轻的NF1患者中并不罕见-它已经对NF1患者在青少年时期构成了明显的威胁。嗜铬细胞瘤和GIST与NF1相关，它们在NF1的儿童或青少年中并不常见。但是，嗜铬细胞瘤和GISTs可能未完全纳入芬兰癌症登记处的覆盖范围，这妨碍了出国看病网研究人员就发病率得出结论的能力。
    　　 据称NF1易患白血病。少年骨髓单核细胞白血病通常包括在与NF1有关的频繁恶性肿瘤的列表。神经纤维瘤病患儿的急性淋巴细胞白血病与非淋巴细胞白血病的比率为9:20，这与无神经纤维瘤病的患儿的4：1比率明显不同。这是在ICD-O-2和ICD-O-3中目前的白血病分类之前。JM毫升是儿童期罕见的骨髓增生异常综合症，JM毫升患者中有14％患有NF1。此外，从英国的注册网络中收集到的所有慢性粒细胞性白血病患者中，有9％患有NF1。根据这些数字，估计NF1患者的CM毫升发病率是普通人群的200倍。已经在患有血液系统恶性肿瘤的NF1患者的骨髓细胞中证实了两种NF1等位基因的失活，表明NF1在这些恶性肿瘤中的致病作用。然而，JM毫升在普通人群和NF1中都是罕见的白血病。假设JM毫升的整体年发病率为每百万名0-11岁儿童中有1.2例，并且NF1患者中的发病率增加了200倍，则在出国看病网研究人员的研究中预计会出现1.4例病例，但未观察到白血病。因此无法证实NF1中白血病或JM毫升的风险增加。整个芬兰NF1队列和英国基于人口的大型研究都没有一个CM毫升病例。在英国1,186名NF1患者中，有2例致命的JM毫升病例被报道。因此，尽管NF1患者占JM毫升患者的比例非常高，但白血病并不是NF1的常见并发症。总而言之，脑肿瘤是患有NF1患儿的最主要的癌症，而MPNSTs是青春期的主要关注点。骨髓恶性肿瘤的风险可能没有以前文献中提到的那样明显。
 
出国看病概况

海外医疗在国外发展较为成熟，比如在欧美等医疗技术发达国家，很多医院都设有国际病人办公室并配备多语种医学专业翻译人员，就医流程和模式都已相对成熟。在国内，海外医疗虽然还属于新兴行业，但发展势头迅猛，发展潜力巨大，市场前景广阔。
　　 从中国经济发展水平和消费能力预测，未来10年时间，海外医疗市场及其相关产业的市场的巨大潜力，有可能超过数百亿美元。
出国看病适应症
靶向药物
 

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