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神经胶质瘤是最常见的原发性脑肿瘤
  • 　　神经胶质瘤是最常见的和积极的原发性脑肿瘤和预后不良的部分原因，高增殖能力，弥漫性浸润，和抗凋亡和放射和化疗。阐明恶性神经胶质瘤的分子机制对于制定有效的治疗策略至关重要。非受体蛋白酪氨酸激酶的Src家族参与细胞迁移，粘附，形态学，分化，增殖和存活的调节。Fyn相关激酶，最初称为RAK，是属于该家族的54kDa酪氨酸激酶。尽管大多数与Src相关的激酶通过促进其他信号蛋白的作用而成为癌基因，但越来越多的证据表明FRK可以作为抑制细胞生长并抑制肿瘤发生的抑癌药。此外，据报道FRK与视网膜母细胞瘤蛋白有关，可在细胞周期的G1和S期抑制乳腺癌细胞的生长。FRK结合并磷酸化肿瘤抑制PTEN和FRK过表达抑制乳腺癌细胞的增殖，侵入和肿瘤生长。FRK使Y1173上的表皮生长因子受体磷酸化，并增加EGFR的细胞内水平以抑制肿瘤发生。曾报道过FRK的过度表达抑制了胶质瘤细胞的生长并诱导了细胞凋亡。然而，尚不清楚是否在体内观察到这种作用。
    　　 整联蛋白亚基B1是一种跨膜糖蛋白，可诱导粘着斑激酶和AKT磷酸化在细胞生长和凋亡中，并在细胞内上调。多种人类肿瘤，包括成胶质细胞瘤的，并且被认为是潜在的治疗靶。目前关于ITGB1抑制剂在胶质母细胞瘤中的作用的信息很少。首次报道FRK抑制神经胶质瘤细胞增殖并促进其在小鼠中的凋亡。FRK抑制ITGB1的表达和转录活性，从而抑制神经胶质瘤细胞的生长。这些结果表明，增加FRK的水平可以通过抑制ITGB1信号传导来预防神经胶质瘤的进展。
    　　 该研究得到徐州医学院伦理委员会的批准。实验动物中心购买4-6周龄的雌性无胸腺裸鼠，并使其保持在无病原体的条件下。将小鼠随机分为两组，并通过腹膜内注射3％水合氯醛进行麻醉。距颅骨右侧中线1.4mm，钻出一个小孔。注射器头水平放置，U87细胞，深度为2.6mm。抽出之前，将注射器放置10分钟，然后用骨蜡封住毛刺孔。实验是在无菌条件下进行的。为了进行存活分析，当观察到偏瘫，精神不振，恶病质和其他神经系统症状时或在无神经系统症状的移植后第50天，处死小鼠。对脑组织的冷冻切片进行苏木精和曙红染色，并用公式计算肿瘤体积，其中a和b分别代表肿瘤的最长和最短直径。为了研究FRK在体内和体外对神经胶质瘤细胞生长的影响，出国看病网的研究人员通过慢病毒转导产生了稳定过表达FRK的U251和U87细胞系。荧光显微镜分析显示，过表达FRK的细胞的百分比约为95％。此外，被pCDH-FRK慢病毒载体感染的U251和U87细胞的FRK蛋白表达高于被带有空载体的病毒感染的FRK蛋白表达。将过表达FRK的U87细胞移植到裸鼠的右侧纹状体中。与注射对照细胞的小鼠相比，源自这些细胞的肿瘤要小，小鼠的中位生存期从25天到36天更长，有丝分裂细胞更少。这些结果表明FRK的高表达抑制体内颅内胶质瘤细胞的生长。为了研究FRK对体内肿瘤生长的影响，分别基于Ki67和裂解的caspase-3免疫反应性评估了细胞增殖和凋亡。FRK高表达组的Ki67阳性细胞百分比相对于对照组降低了62.18％±4.82％，而凋亡细胞的百分比则增加了61.48％±8.32％。FRK在体内抑制神经胶质瘤细胞增殖并诱导其凋亡。慢病毒载体带有GFP标记。稳定表达的U87细胞为GFP阳性，可以通过落射荧光显微镜观察肿瘤边界。没有肿瘤侵入周围正常脑组织的迹象。通过CD31免疫标记和DAPI染色检查了肿瘤中的微血管密度，以评估肿瘤内血管生成，这反映了肿瘤的恶性程度。FRK的过表达不会改变肿瘤标本中的MVD。
    　　 为了研究ITGB1是否是FRK的下游信号传导靶标，研究人员分别通过qPCR和Westernblotting检测了过表达FRK的U251细胞中ITGB1mRNA和蛋白的表达，发现ITGB1在这些细胞的mRNA和蛋白水平均被下调。为了验证这些结果，研究人员还评估了ITGB1目标蛋白的磷酸化状态。已知ITGB1调节FAK和AKT的磷酸化，从而激活导致细胞生长和侵袭的信号通路。FRK过表达对AKTThr308的磷酸化没有影响，但是增加了AKTSer473和FAKTyr397的磷酸化。在过表达FRK的U87细胞中也获得了类似的观察结果。进行了荧光素酶报告基因测定，以阐明FRK对ITGB1活性的影响。发现在U251和U87细胞系中FRK过表达会降低ITGB1启动子的活性。因此，FRK在体外调节ITGB1的磷酸化并抑制其转录，从而抑制下游蛋白质的磷酸化。先前的研究表明FRK和ITGB1均会影响神经胶质瘤细胞的生长和增殖。即FRK通过抑制其转录来调节ITGB1的表达，ITGB1是否调节FRK在神经胶质瘤细胞生长和增殖中的功能。FRK过表达增加了U251和U87细胞中AKTSer473和FAKTyr397的磷酸化E–G中显示的结果一致。这些作用已被异位ITGB1表达消除，表明FRK通过ITGB1信号传导调节AKT和FAK。此外，ITGB1过表达逆转了FRK相关的对神经胶质瘤细胞生长的抑制作用和增殖）。这些数据表明，ITGB1信号在FRK介导的胶质瘤生长抑制作用中起重要作用。
    　　 FRK用作通过抑制肿瘤细胞的生长在各种恶性肿瘤抑癌。证明了FRK在体外抑制神经胶质瘤细胞的生长并促进其凋亡。评估了体内小鼠异种移植肿瘤模型对FRK的影响研究人员的结果表明，相对于对照组，FRK抑制了神经胶质瘤的生长并增加了存活率。Ki67和裂解的caspase-3分别是增殖和凋亡的细胞标志物。观察到的Ki67阳性细胞数量减少和caspase-3裂解表达的增加证实FRK在体内抑制神经胶质瘤的发生和神经胶质瘤细胞的生长。在颅内神经胶质瘤的侵袭性和血管生成方面，FRK高表达组与对照组之间没有差异。这种差异可能是由于在间小区状态，微环境，或相互作用的差异在体内和体外的条件。源自植入大鼠脑内的C6细胞的肿瘤浸润到周围正常脑组织中。因此，使用U87细胞建立的颅内神经胶质瘤小鼠模型可能不适合研究肿瘤侵袭。
    　　 ITGB1是在包括胶质母细胞瘤在内的各种人类恶性肿瘤中过表达的致癌因子，并且与肿瘤细胞的增殖和凋亡密切相关。ITGB1的下调导致降低神经胶质瘤细胞的生长。靶向ITGB1的药物可有效治疗神经胶质瘤。FRK抑制已显示通过激活蛋白激酶如AKT和FAK[促进细胞生长和肿瘤发生ITGB1，的mRNA和蛋白水平。FRK调节胶质瘤细胞中的AKT和FAK磷酸化并降低ITGB1转录，这表明FRK抑制ITGB1的反式激活功能，从而负面调节下游因子的表达。FRK对AKT和FAK磷酸化的抑制作用被神经胶质瘤细胞中ITGB1表达的增加所阻断，这也逆转了FRK诱导的细胞生长抑制。这些结果暗示FRK通过ITGB1失活抑制神经胶质瘤细胞生长，而ITGB1的下调介导FRK诱导的神经胶质瘤进展抑制。
    　　 总之，体内研究结果支持了先前的体外研究，表明FRK通过灭活ITGB1信号传导抑制神经胶质瘤的生成和肿瘤细胞的生长。需要进一步的研究来阐明FRK调节ITGB1途径的机制，并进一步研究FRK在神经胶质瘤侵袭和转移中的作用。尽管如此，增加FRK水平的治疗策略可能对恶性神经胶质瘤有效。
 
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