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恶性神经胶质瘤临床治疗
  • 　　胶质瘤占成人中枢神经系统肿瘤的31％。根据最新的世界卫生组织分类2016，这些疾病包括星形细胞瘤和少突神经胶质瘤。IV级星形细胞瘤，也称为多形胶质母细胞瘤，约占所有神经胶质瘤的56％和原发性脑肿瘤的15％，其预后极差。这项研究的重点是恶性神经胶质瘤，在某些方面尤其是GBM，这是一项重要而艰巨的临床挑战。出国看病网研究人员将简要介绍恶性神经胶质瘤的最相关临床特征，但将主要关注性别差异，不仅涉及其著名的流行病学和临床特征，而且还具有强烈表征胶质细胞行为的诱人的细胞和分子性别特异性特征和体外和体内组织。
    　　 低级神经胶质瘤总体上显示出更有利的临床特征，但随着高级别神经胶质瘤直至GBM的出现而复发，从而严重损害了患者的临床病程。即使采用最佳的一线治疗程序，包括最大程度的耐受性手术切除，然后放疗加替莫唑胺，即所谓的“Stupp方案”，GBM仍显示出异常高的复发率，这归因于脑实质内癌细胞的广泛浸润和放射/化学抗药性。所有这些特征使患者的中位生存极其不满意，其5年生存率非常低。尽管实验和临床研究者为改善患者的治疗和预后做出了显着的努力，但当前的GBM治疗方法似乎在十多年内从未改变。还应注意，GBM的特征是肿瘤内异质性程度较高，这使其易于产生耐药性和复发。GBM仍继续接受放射疗法以及TMZ的单化学疗法治疗。尚未正式建立二线治疗方案。临床试验中添加抗血管生成剂贝伐单抗的Stupp协议或洛莫司汀没有表现出对患者的生存或生活的健康质量福利。
    　　 GBM形态学分类的两侧是分子排名。所有的亚型是由不同的分子背景和临床特征。一项针对分子亚型的特定治疗方法的更深入的GBM蛋白质组学研究，导致鉴定出分子标记和可操作的靶标，例如EGFR，PI3K，BRAF，FGFR家族，PDGFR和神经胶质瘤相关成药融合转录，如ALK或NTRK变体。所有这些因素通常被认为潜在地能够，当命中，以选择性地停止肿瘤生长，但不同的突变的伴随存在同一肿瘤内改变可以产生朝向特异性抑制剂相异的，非均质的反应。尽管如此，GBM样品中的常规分子表征可以鉴定出Stupp方案对甲基化程度较高的O-6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶患者的部分益处。显示出MGMT低甲基化状态的患者没有有效的治疗选择，即使进一步的研究确定了后者亚组的治疗方案也有所改善。类似地，患者的异柠檬酸脱氢酶1个或2个突变具有更好的预后，并且理论上，有可能通过靶向这些突变酶利用在未来治疗的替代品。然而，尽管在分子表征方面取得了这些总体上显着的进步，并因此潜在地使用了新的实验方法，但GBM的预后仍然不可否认。
    　　 人们已经考虑了许多因素来理解GBM发生率，将其责任主要归因于遗传疾病和辐射暴露，但没有已经明确确定了导致大量病例的危险因素；因此，GBM目前被称为零星疾病。
    　　 迄今为止，已经有一些研究报告了恶性胶质瘤和小DNA病毒，如人乳头瘤病毒GBM样品检测，巨细胞或不同的多瘤病毒。尽管这在临床上受到限制，但是从概念上讲，小神经胶质瘤中存在小型DNA病毒是有意思的，应单独加以解决。如果一方面，这些病毒也经常由不会发展为恶性神经胶质瘤的健康人群所感染，另一方面，它们的转化能力与HPVE6和E7癌蛋白以及由几乎由人合成的小t和大T抗原有关不能轻易服用无处不在的多瘤病毒，例如JC，BK甚至SV40。特别是，主肿瘤抑制因子p53和属于整个RB家族成员的因子。关于RNA病毒，由于其能够诱导甚至与亚临床有关的与脑有关的炎性并发症，例如亚急性硬化性全脑炎，甚至具有亚临床性质，因此其关键作用归因于麻疹病毒。由于炎症是肿瘤发展的潜在诱因，因此除考虑到在感染和慢性炎症部位经常出现恶性神经胶质瘤外，麻疹诱发的脑炎还可能与促进肿瘤形成有关。
    　　 一般而言，世界卫生组织将“性别”一词称为具有男性和女性特征的生物学特征，而“性别”一词通常被称为社会文化决定因素，包括生活方式或营养，包括生物学因素并且可以对男人和女人的影响不同。在这种情况下，先前已经描述了男性和女性之间在癌症发生率和临床过程以及对治疗反应方面的差异，并且已经提出了针对这种差异的某些推定分子决定因素，也适用于神经胶质起源的肿瘤。本文报道和讨论的绝大多数数据都与性别差异有关，因为它们来自分子分析。流行病学，临床和实验数据通常是针对全球神经胶质瘤病例研究的，并未按患者性别进行分层。但是，最近有一些证据表明，与性别相关的生物学特征在恶性神经胶质瘤的发生，发展，毒性和对治疗的反应，与患者的年龄，种族和地理位置无关，男女平均比例为1.6/1。至于发生率而言，高级别胶质瘤是在男性中更频繁的，而次级GBM中，如从低级别胶质瘤复发，是多见于女性。
    　　 最近的研究证实，GBM似乎与先前的颅内出血有关，并且40至60岁的女性中风患者显示出罹患脑癌的敏感性更高，因此表明该研究涉及合并症及其可能的预后意义在不久的将来可能代表重要的调查领域。对合并症的评估应包括在治疗选择算法中。男性中定义明确的高级别神经胶质瘤患病率，主要是GBM，不仅与性激素的存在和作用有关，而且还与细胞内在的性别依赖性不相关，主要与细胞之间的不同遗传背景有关携带XX和XY核型。主要的作用归因于肿瘤抑制基因RB1及其蛋白产物pRB。其非常著名的下调细胞周期的能力，并调节正常和癌干细胞的体内稳态已经与男性，具有一个亚型预后特别差。RB1失活与星形胶质细胞转化中的细胞内在性二态性有关，其中，雄性胶质细胞比雌性胶质细胞更容易发生转化。在肿瘤抑制因子领域，以及重新讨论先前讨论的恶性神经胶质瘤的病毒病因学，肿瘤抑制蛋白pRB是高危HPV株E7癌蛋白和多瘤病毒大T抗原的关键靶标。此外，虽然已知多瘤病毒的感染与个体的免疫抑制状态密切相关，该疾病可能与疾病有关或与医源性有关，但HPV株也感染了健康人，病情已确定与性别有关的流行病学。女性中负责细胞转化的主要高风险HPV本质上是16和18基因型，而与男性HPV相关的肿瘤几乎完全来源于HPV16基因型的感染。
    　　 提供了在遗传性恶性神经胶质瘤风险中性别之间明显的生物分子差异的证据。在本文中，通过荟萃分析将三个全基因组关联研究的结果结合在一起。结果表明，鉴定了在男性神经胶质瘤和GBM中归因于EGFR的关键作用的基因和途径得分，而TERT似乎主要涉及女性患者。有趣的是，对于其他癌症，有令人信服的证据表明“细胞性别”在突变负担中具有隐含性，因此对靶向疗法也很敏感。其他研究考虑了一些生物学决定因素，即与性别相关的途径，这些因素可以由过多的与性别相关的因素来控制。其中，有营养和药物习惯反过来可能会影响先前描述的生物学决定因素和途径或社会文化问题，从而可能明显影响治疗效率和生活质量，从而加剧观察到的差距。总体GBM病例最相关的预后标志物，即MGMT甲基化状态和IDH1或2突变状态，似乎与性别相关。MGMT甲基化/沉默是与更长的存活率和对TMZ的最高响应性显着相关的标志，在女性中更常见，而在男性中更经常检测到IDH1突变。此外女性患者的上颌前性GBM具有巨细胞形态，这种表型具有较高的存活率。但是，其他及时的数据将恶性神经胶质瘤和GBM患者的临床结局与性别相关联。女性，除了先前提到的较低的发病率外，通常表现出更好的存活率。一项基于人群的研究清楚地表明，在局部癌症阶段和不同年龄分组中，男性的生存率始终较低。关于IDH1突变，其分子特征具有较好的临床疗效，在男性中更常见，据报道女性患者的存活率提高。
    　　 流行病学分析确定了患者结局中与性别相关的重大差异，只有少数几种可能导致这些差异的分子决定因素证实了这一点。在这种框架下，最近的一项深入研究通过成像，分子分析和体外数据，通过鉴定在GBM患者中发现的与性别相关的客观差异，强烈而具体地支持了预后和治疗预测中的关键作用。作者将注意力集中在三个主要方面：1、术后通过磁共振成像监测评估对标准GBM治疗的反应，其中女性对标准GBM治疗表现出更好的反应，这是通过对肿瘤生长速度测量值进行的MRI监测得出的。2、转录组分析，其中性别特异性分子亚型似乎与患者生存有关，其结果与使用GBM特异性抗癌药获得的体外结果相符。3、有关从男性或女性患者获得的GBM来源的细胞系中细胞毒性的体外临床前数据，其中细胞周期和整联蛋白信号通路似乎分别是男性和女性来源的GBM细胞中GBM生长的中心，因此可以代表主要针对性别的药物目标。最后的发现也似乎与从相关的MRI图像中获得的数据相符，该图像将男性患者的存活率与肿瘤增殖率相关联。总而言之，尽管预后特征主要表现为组织学驱动而非性别相关，但仍有明确的分子决定因素可以推测其重要作用。
    　　 性别也会影响恶性神经胶质瘤患者对药物反应的可预测性。先前数据强调了GBM的性别特异性分子亚型的存在，其中细胞周期和整联蛋白信号传导是存活的关键决定因素，因此建议在男性GBM患者中使用能够阻断细胞周期进程的药物，而那些整联蛋白信号传导途径以及因此对肿瘤的侵袭性在女性患者中可能更有效。在这种情况下，概述RB1和RB家族成员在下调细胞周期中的作用很有用。出于这个原因，临床试验应进行旨在减缓通过CDK4/6抑制剂细胞周期患者显示的CDKN2A基因的函数野生型RB1或损失还考虑了先前提到的性别差异。RB1和CDKN2A是p16CDK4/6抑制剂的编码基因，在恶性神经胶质瘤和GBM中经常功能失调，它们属于同一细胞周期调节轴，这意味着它们的功能丧失是相互排斥的事件。但是，干扰整联蛋白细胞信号传导途径的药物，如西仑吉肽，该药物在临床试验中显示出矛盾的反应，应更指示女性GBM患者的治疗。
    　　 转化细胞利用可用能源的能力在癌症中也起着关键作用，而这项任务通常是在周围肿瘤周围组织和正常组织不愿意合作的情况下完成的。能量对于细胞存活和增殖至关重要，因此癌细胞会开发出多种替代途径来避免应付ATP短缺的问题。即在有足够氧气浓度的情况下，癌症组织也显示出高水平的葡萄糖消耗，因此对肿瘤的能量代谢进行了广泛的研究。这种现象被称为奥托沃伯格的早期研究后的“Warburg效应”，他假设癌细胞呼吸过程受到损害，这促使癌细胞以高比率利用糖酵解。由癌细胞高葡萄糖的利用主要表现为用于生物化学原因刻意选择，同样在恶性神经胶质瘤和GBM细胞，而不是最后为糖酵解提供执行NAD再生的机会的原因+经由丙酮酸脱氢酶A从丙酮酸转化为乳酸。旨在确定低度和高度神经胶质瘤的依赖性及其与整体临床结果的关系，确定糖酵解步骤不仅与肿瘤程度和患者生存率有关，而且与患者有关性。乳酸和丙酮酸之间的平衡在控制生物能学细胞过程中起着关键作用。发现患者性别与LDHA和单羧酸转运蛋白的活性之间存在显着相关性。后一种酶专门用于将过量的乳酸从细胞内环境挤出到细胞外环境。当在恶性神经胶质瘤患者中使用糖酵解抑制剂或能量阻滞剂时，可以明智地考虑这种差异，因此，患者的性别可以代表重要的选择标准。根据有关Warburg效应和胶质瘤细胞生物能量学的这些数据，能量阻断剂在治疗男性患者方面应显示出更高的有效性。多酚胺单药或联合用于恶性神经胶质瘤和GBM患者的几项临床试验。已知该药物会在不同水平上影响癌细胞的代谢，即线粒体丙酮酸载体，MCT，最后是呼吸链复合物II的琥珀酸-泛醌还原酶活性。此外，值得重新评估先前发表的有关细胞周期抑制剂，整联蛋白靶向药物和能量阻断剂通过恶性神经胶质瘤和GBM治疗恶性神经胶质瘤和GBM的效率的临床数据。还考虑患者的性行为。
    　　 所有这些发现为这些患者提供了新的治疗前景表明，新的可能的性别驱动的临床试验可以验证这些实验数据和相关假设。还应考虑一系列与性别相关的决定因素，例如生活方式和人们认为营养习惯及其变化会通过微生物组改变来影响药代动力学。鉴于已知营养习惯在性别之间是不同的，并且由于据报道微生物组具有性别特异性和能够影响一系列的代谢功能和免疫系统效率的可能性与性别有关的因素会影响治疗的预测能力，不能排除。在分析恶性神经胶质瘤或GBM患者的临床治疗后的副作用时，性别间的毒性似乎有所不同。在与放疗加TMZ一线治疗，女性性出现强烈和显著急性血液学毒性的高风险相关，TMZ的最频繁的不良影响。即使这种差异的原因尚不清楚，很明显，也必须对女性患者进行更严格的监控，以避免与血液学治疗相关的特异药物反应。
    　　 从上述数据可以认为，性别和性别对神经胶质瘤发生的影响可以被认为是关键的，而与年龄和性成熟度无关，从而证明恶性神经胶质瘤不是循环性激素的急性作用的结果。但是，除了这些流行病学和分子数据外，据信性激素在恶性神经胶质瘤中也起着重要作用，这一主张可以通过以下具体报道得到基本维持：a）恶性神经胶质瘤患者在此期间疾病进展的风险增加怀孕和b）大剂量他莫昔芬已被发现可有效减少某些患者的恶性神经胶质瘤生长。尤其临床前研究还将孕酮治疗与临床前系统中GBM细胞的生物能稳态联系起来或芳香化酶和雌激素受体a作为恶性神经胶质瘤患者预后指标的重要性。其他报告强调在GBM细胞表达雌激素受体的变体ER-a36，涉及响应于暴露促进自体吞噬的过程和阻碍细胞周期进展他莫昔芬因子抗雌激素的作用。关于ER-B，概述ER-B在调节GBM细胞存活中的作用很有趣并调节GBM细胞中TMZ诱导的DNA损伤反应和凋亡，无论其MGMT甲基化状态如何。目前，显然ER-a或ER-B经常发挥相反的作用，例如在辅助或新辅助治疗策略中应考虑使用特定的ER-a或ER-B拮抗剂。此外，已证明睾丸激素能够通过雄激素受体增加体外GBM细胞的增殖，迁移和侵袭，因为这些作用受到非甾体类抗雄激素化合物氟他胺的阻碍。
    　　 在大多数癌症中，最终的临床方法旨在强调肿瘤高通量表征的根本重要性，其中通过基因组，转录组学，蛋白质组学，代谢组学和其他技术鉴定的特定分子决定簇是靶向疗法和个性化医学的支柱。在这些基础上，将患者的性别和性别视为设计更好的个性化癌症治疗的关键因素是相当合理和有用的。很明显恶性神经胶质瘤和GBM适合作为与性别相关的病理，并且考虑到患者的性别，应在临床上应对这些疾病。在这个时代，人们在进行研究以推动在所有生物医学研究中比较男性和女性的研究取得了巨大的进步。性别差异对于开发量身定制的癌症治疗方法至关重要。另一个关键点是，过去的临床试验并未将患者的性别作为决定因素，并且可能未取得明显的结果，因此应考虑这一关键的新因素进行回顾性重新评估。但是，在癌症治疗的I期和II期临床试验中招募女性的人数仍然很少，因此应考虑更平衡的标准，以了解性别差异对量身定制和创新性临床程序的影响，这种方法将有益于患者的预后。出国看病网研究人员希望这项研究能够协助实验和临床研究人员治疗恶性神经胶质瘤。
 
出国看病概况

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　　 从中国经济发展水平和消费能力预测，未来10年时间，海外医疗市场及其相关产业的市场的巨大潜力，有可能超过数百亿美元。
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