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脑肿瘤病理生物学的主要驱动力
  • 　　儿童和成人中最常见的脑肿瘤是神经胶质瘤。世界卫生组织根据组织学特征对这些肿瘤进行分类，其范围从低度到高度神经胶质瘤。随着分子诊断学的到来，成年神经胶质瘤的种类发生了变化，现在考虑了是否存在特定基因和基因组更改。同样，小儿弥散性神经胶质瘤是由组蛋白H3基因的突变在分子上定义的。胶质瘤组织不仅由癌细胞组成，而且还包含未转化的细胞，主要是来自大脑的小胶质细胞和循环血单核细胞，占这些肿瘤细胞含量的30％至50％。小胶质细胞是驻留在大脑中的免疫细胞，随后由WilderPenfield报道将胶质瘤组织浸入具有变形虫形态的细胞，类似于多发性硬化症中发现的小胶质细胞。或阿尔茨海默氏病组织。
    　　 小胶质细胞从原始的卵黄囊髓样前体发展而来，并在胚胎发生过程中进入大脑，以成熟为不同的CNS单核细胞群体。此外，脑小胶质细胞可能还有其他本体论，它们反映了卵黄囊造血功能的不同波动。与常驻小胶质细胞相反，巨噬细胞通常在病理学背景下进入大脑，既可以从血液中进入，也可以通过将颅骨骨髓与大脑相连的直接血管通道进入。在过去的十年中，已经清楚的是，脑小胶质细胞和浸润性外周巨噬细胞不仅是旁观者或“反应性”免疫系统样细胞，而且还与许多其他细胞类型相互作用以积极影响脑肿瘤生物学。然而，关于GAM浸润与患者预后相关的临床意义仍未达成共识。在研究中有CD68的数量之间的正关联+，CD163+，CD206和+中的重要的肿瘤核心GAMS和延长患者的总体存活IDH1R132H壬突变胶质母细胞瘤。同样，通过Iba1标记确定的小胶质细胞密度与神经胶质瘤患者的预后改善相关，而GAM中CD204的表达与较差的生存率相关。相比之下，小胶质细胞或巨噬细胞相关基因在间充质亚型的成人和小儿恶性神经胶质瘤中的表达表明，GAM的积累与成人的患者存活率呈负相关，而与儿童无关。尽管相对于前神经胶质瘤或经典神经胶质瘤，高级别神经胶质瘤的间充质亚型中GAM的富集度更高，但GAM介导的患者生存的机制尚待确定。
    　　 大量研究表明，GAM对于低级和高级神经胶质瘤的发生以及持续的肿瘤生长都至关重要。在实验性恶性神经胶质瘤模型中，小胶质细胞耗竭减少了神经胶质瘤的生长。虽然促肿瘤作用的潜在机制可能因肿瘤而异，但已发现许多潜在病因。在研究中，转化生长因子B，应激诱导蛋白1，白介素6，IL-1B和表皮生长因子是GAM中释放的因子，每个都可以促进肿瘤生长。此外，小胶质细胞，而不是骨髓来源的巨噬细胞，在小鼠和人的低级和高等级神经胶质瘤的肿瘤细胞亚群中诱导血小板衍生的生长因子受体表达。该受体表达刺激神经胶质瘤细胞的迁移能力，这加速了肿瘤的进展。同样，GAM是骨桥蛋白分泌形式的主要来源，在某些情况下可抑制神经胶质瘤的生长，在其他实验环境中可减少神经胶质瘤的细胞凋亡。
    　　 与恶性肿瘤相比，低级神经胶质瘤在儿童中占主导地位，并且缺乏基因突变。这些肿瘤是偶发性的，通常是由涉及BRAF激酶基因的基因组改变引起的引起的，或者是在1型神经纤维瘤病的背景下出现的癌症易感综合症。重要的是，除非与肿瘤微环境中的支持性生长因子结合，否则Nf1缺失或BRAF融合通常不足以在啮齿动物中形成神经胶质瘤。在这方面，Nf1损失或KIAA1549：BRAF表达在多种细胞类型中诱导细胞衰老，这需要基质信号来克服并导致肿瘤。为了探索这些允许的基质信号的作用，使用发展视神经胶质瘤的Nf1基因工程小鼠品系的研究发现了小胶质细胞在神经胶质瘤的形成和维持中的重要作用。首先，具有定向小胶质细胞迁移的关键趋化因子受体的表达降低，小鼠视神经胶质瘤的形成被延迟。其次，使用米诺环素或JNK抑制剂治疗后，体内视神经胶质瘤的生长会减弱突变小胶质细胞。第三，鼠Nf1视神经胶质瘤相关GAM的RNA测序表明，这些细胞分泌CCL5，这是神经胶质瘤细胞的有效促分裂原。用中和的CCL5抗体治疗带有Nf1视神经胶质瘤的小鼠显着减弱了体内肿瘤的生长。与高级神经胶质瘤获得某种程度的基质独立性的想法一致，携带NF1突变的恶性神经胶质瘤表达CCL5，为间充质胶质母细胞瘤生存建立了自分泌环。通过将鼠Nf1视神经胶质瘤干细胞植入小鼠体内的研究进一步强调了对小胶质细胞和小胶质细胞产生的Ccl5的需求。尽管野生型小鼠支持移植后神经胶质瘤样病变的形成，但缺乏指导两个单核细胞迁移的两种趋化因子受体的小鼠或缺乏Ccl5表达的小鼠中均未形成肿瘤。尽管研究较少，但表达KIAA1549：BRAF的低级神经胶质瘤还依赖于肿瘤微环境中的单核细胞，因此，在移植小鼠KIAA1549：BRAF-后胶质瘤无法形成。在Ccr2缺陷型小鼠中表达小脑神经干细胞。
    　　 有多种胶质瘤衍生因子可作为GAM的趋化因子，包括粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子，赖氨酸氧化酶和潜在的EGF。这种定向的单核细胞募集是通过建立趋化因子梯度来实现的，该趋化因子梯度将单核细胞吸引到不断发展的肿瘤床上。使用Ccr2和Cx3cr1报告基因小鼠的研究表明，两个最重要的趋化因子是Ccl2和Cx3cl1，传统上它们被认为分别驱动巨噬细胞和小胶质细胞的定向迁移。在这方面Ccl2由表达KIAA1549：BRAF基因组改变，导致单核细胞吸引，而低级和高级神经胶质瘤中的NF1突变通过Cx3cl1吸引小胶质细胞。同样，在实验性胶质母细胞瘤模型中，肿瘤细胞产生Ccl2，并吸引巨噬细胞，因此Ccl2/Ccr2抑制作用延长了小鼠的存活率。尽管很少有研究专门针对负责单核细胞吸引的趋化因子网络，但其他分子也可能参与将单核细胞募集到肿瘤中。
    　　 此外，新出现的证据支持以下观点：小胶质细胞和巨噬细胞定居在恶性神经胶质瘤的不同区域，从而使巨噬细胞似乎在肿瘤发生过程中被早期募集并占据血管周围区域。然而，关于这些肿瘤中主要单核细胞群体的数据存在矛盾，一些研究报告小胶质细胞占优势，而另一些研究则表明浸润性巨噬细胞代表了GAMs的大部分。这些差异可能反映了每项研究中使用的特定实验小鼠模型系统，表明GAM群体的变异可能受神经胶质瘤分子特性的差异支配。支持针对GAM募集的潜在突变特异性作用来自两项研究：首先，携带突变IDH1等位基因的鼠类高级别神经胶质瘤显示出巨噬细胞减少和小胶质细胞浸润，这与趋化因子表达水平较低相关。此外，IDH1/2介导的合成代谢物2-羟基戊二酸的积累降低了促炎性趋化因子的表达。其次，在经过基因工程改造的低级神经胶质瘤小鼠中观察到小胶质细胞募集的差异，这些小鼠具有明显的患者来源的种系NF1基因突变并具有协同的遗传改变通过拟定特定的趋化因子。这些发现表明，由具有不同突变的癌细胞产生的特定的免疫趋化分子可以决定神经胶质瘤的GAMs组成的变化。
    　　 一旦GAM被招募到神经胶质瘤环境中，它们就会采用新的细胞和分子身份，以反映表观遗传或转录程序的制定，从而产生对神经胶质瘤稳态和进展至关重要的单核细胞。为了鉴定这些GAM转录程序，已使用两种小鼠神经胶质瘤模型，已接种的GL261细胞和RCAS转基因系统来比较与神经胶质瘤相关的小胶质细胞或巨噬细胞和幼稚对照细胞的表达谱。毫不奇怪，这些配置文件与通常用于描述稳态或促炎性环境中的巨噬细胞/小胶质细胞的M1/M2分类方案不符。GAM中增加了两个基因Gpnmb和Spp1，也已在其他专门的小胶质细胞群中进行了描述，并且与人GBM的不良预后相关。在许多实验室中，使用不同的小胶质细胞分离方法和RNA分析平台进行的工作，已经确定了其他GAMs特异性标记。然而，迄今为止，尚未发现可将GAM与其他小胶质细胞群体区分开的独特标记。
    　　 小胶质细胞是中枢神经系统的专业吞噬细胞，但在神经胶质瘤的情况下，它们不攻击或吞噬神经胶质瘤细胞。这可能反映了抗吞噬表面蛋白CD47的表达增加，该表面蛋白与吞噬细胞上其同源受体SIRPα结合以抑制其吞噬活性。在这方面，抗CD47抗体治疗在胶质母细胞瘤异种移植模型中诱导了小胶质细胞肿瘤吞噬作用，并减少了肿瘤的扩展。使用五种侵袭性和病因不同的小儿脑肿瘤，观察到了人源化抗CD47抗体的相似作用：第3组髓母细胞瘤，非典型畸胎样横纹肌瘤，原始神经外胚层肿瘤，小儿胶质母细胞瘤和弥漫性桥脑神经胶质瘤。此外，在神经胶质瘤患者中，CD47表达与组织病理学分级呈负相关，而高水平的CD47与较低的总生存率相关。
    　　 小胶质细胞在神经胶质瘤中如何重新编程尚待充分阐明。在小胶质细胞上表达的一个受体家族可能在这些新功能状态的建立中起指导作用。Toll样受体最初被认为是病原体传感器，但是现在人们认识到它们也可以被内源性配体激活。在GAM中，TLR2的表达增加，这样，植入Tlr2基因敲除小鼠脑中的小鼠GL261神经胶质瘤细胞具有较小的肿瘤并提高了存活率。这种TLR2依赖性部分由增加膜激活蛋白酶的产生介导，该膜激活MMP2和促进恶性神经胶质瘤侵袭必不可少。除了MMP14，TLR2信号还触发了小胶质细胞释放MMP9，这是降解细胞外基质以促进神经胶质瘤侵袭和生长的另一个因素。TLR2信号转导也参与GAM与T细胞的相互作用。这样，使用TLR2阻断抗体可减少TLR2介导的生长胶质瘤。除了其在神经胶质瘤生长中的作用外，TLR2激活还可能通过减少MHCII类分子的表达和减少CD4+T细胞的激活来促进神经胶质瘤的免疫逃逸。
    　　 除TLR2外，TLR4对调节小胶质细胞IL-6分泌也很重要。对人类神经胶质瘤组织的分析证实，GAM是神经胶质瘤中IL-6的主要来源。TLR4的内源性配体之一是细胞粘附分子tenascinC.在遗传上降低了tenascinC表达的肿瘤中，小胶质细胞获得了更多的变形虫形态，并增加了主要的组织相容性复合物II类分子的表达，与TLR2沉默观察到的相似。最后，单核细胞可能会收到来自其他细胞类型的指导性提示。这些细胞类型之一是T淋巴细胞。使用低级神经胶质瘤干细胞移植系统，在T细胞功能受损的小鼠中不会形成神经胶质瘤样病变。这些T细胞在人和小鼠NF1突变型肿瘤中都很少存在，它们分泌旁分泌因子，这些因子对诱导小胶质细胞表达CCL5和驱动神经胶质瘤细胞的生长很重要。了解如何将这些T细胞募集到肿瘤上，如何激活它们以及小胶质细胞重编程基础的机制，为剖析神经胶质瘤形成和维持基础的免疫学决定因素提供了机会。
    　　 当前可用于检查单核细胞和神经胶质瘤细胞之间相互作用的平台涉及共培养系统和器官型系统，以及小动物模型和大动物模型。除了几个经过基因工程改造的小鼠模型之外，还使用了涉及猪和狗的大型动物平台。已经在狗中观察到自发发生的低级和高级神经胶质瘤，但尚未对这些肿瘤中的GAM进行系统研究。类似地，用人类种系NF1基因突变改造的猪会发展出低度视神经胶质瘤，正如在人类同伴中所观察到的那样。但是，对于GAM种群在这些肿瘤中的作用了解甚少。此外，人类神经胶质瘤细胞系可以作为异种移植模型注射到免疫抑制的猪的大脑中，但是免疫功能低下的动物的使用限制了由于次生GAM贡献的全面分析小胶质细胞功能缺陷。
    　　 体外培养测定法已应用多年，通常涉及已建立的神经胶质瘤细胞系和新鲜分离的小胶质细胞或BV2小胶质细胞样细胞系。这些体外平台非常适合确定已定义细胞类型的功能，例如量化肿瘤细胞的化学引诱作用或小胶质细胞诱导的神经胶质瘤的生长和迁移特性，但在确定自然环境下这些细胞类型的相互作用方面仅具有有限的价值脑胶质瘤。体内和细胞培养系统之间的中间模型由器官型脑切片模型代表，其中将啮齿动物胶质瘤细胞引入啮齿动物脑切片。这允许使用表达荧光蛋白的肿瘤细胞和具有不同荧光蛋白的小胶质细胞限制表达的转基因小鼠直接观察小胶质细胞与肿瘤细胞之间的相互作用。这些平台的进一步完善将使得能够使用诱导的神经胶质瘤模型而不是使用已建立的细胞系来分析小胶质细胞和肿瘤运动性。
    　　 较新的实验平台是斑马鱼幼虫大脑。光学透明的斑马鱼幼虫可以实时观察植入的哺乳动物神经胶质瘤细胞与基因标记的GAM之间的相互作用。使用缺乏小胶质细胞的Irf8-/-斑马鱼突变体，已经探索了小胶质细胞对肿瘤生长的贡献。虽然目前的异种移植模型已经使用了已建立的人类胶质母细胞瘤细胞系，但未来的修饰可能会整合报道鱼，其中报告胶质瘤的原因是特定的致癌基因改变，从而为神经胶质瘤生态系统的研究提供了更为自然的生理环境。该模型有可能用作药物筛选平台，并促进未来针对小胶质细胞的免疫治疗方法的发展。这些脊椎动物模型虽然很有启发性，但并未完全概括其人类对应物。除了啮齿动物和人的结构和寿命差异外，人脑相对于老鼠的大脑还含有更多的白质。由于这个原因，最近已经开发了从诱导多能干细胞生成人脑类器官作为人脑的代理，从而可以植入患者来源的神经胶质瘤干细胞。或者，可以通过基因组编辑产生脑瘤。例如，CRISPR/CAS9将致癌RAS等位基因插入TP53移植到免疫缺陷动物后，人类iPSC中的基因座被用于生成高级神经胶质瘤。这些人性化的系统有助于仔细检查人脑中神经胶质瘤细胞与非肿瘤细胞之间的相互作用。
    　　 不幸的是，迄今为止，这些基础科学进展的临床应用还很有限。在这方面，许多旨在沉默GAM功能的策略尚未很好地转化为人类临床试验。例如，四环素类似物美满环素可阻断小胶质细胞的活化并减少高级别和低级别神经胶质瘤已导致三项临床试验，尚无明确的临床获益。同样，PLX3397诱导的小胶质细胞耗竭减弱了小鼠恶性神经胶质瘤的生长;然而尽管患者具有良好的耐受性和足够的血脑屏障穿透力，但在人类临床试验中未观察到疗效。最后，针对小胶质细胞TLR的抗体靶向降低了小鼠脑肿瘤切片模型中的高度胶质瘤生长，并在健康受试者中表现出良好的安全性和耐受性，但尚未取得进展进一步用于神经胶质瘤的临床试验。
    　　 虽然靶向小胶质细胞和巨噬细胞代表了一种新颖且潜在有效的治疗方法，但有可能在肿瘤生态系统中发生适应性变化，从而产生一种治疗引起的w鼠般的情况。在这方面，小胶质细胞可以通过辐射或化学疗法重编程以创建新的功能状态，具有促进肿瘤生长的不同能力。同样，高级神经胶质瘤坏死区域的缺氧存在高水平的细胞外ATP，ATP可能作用于表达嘌呤能受体的小胶质细胞，从而增加细胞运动性，吞噬活性和细胞因子释放。此外，像嵌合抗原受体T细胞疗法一样的免疫疗法也可能会类似地改变小胶质细胞动力学，从而建立新的功能状态。因此，了解GAM与肿瘤中其他细胞类型之间建立的复杂关系以开发能够破坏支持神经胶质瘤维持作用的相互作用的治疗方法变得尤为重要。此外，考虑可能影响小胶质细胞功能的其他因素也至关重要。为此，男性恶性神经胶质瘤的发病率更高，但是女性总体上具有更好的总体存活率。这些性别差异可能反映了对癌细胞的直接影响，但同样有可能它们作用于GAM的水平。来自众多实验室的新证据表明，正常雄性和雌性小鼠脑小胶质细胞基因表达和功能存在差异，以及雄性和雌性小鼠之间存在多种不同的脑部疾病，包括鼠Nf1视神经胶质瘤小胶质细胞引起的神经元损伤和视力丧失。
    　　 最后，缺乏健壮的GAM特异性标记物限制了出国看病服务机构定义小胶质细胞和巨噬细胞对神经胶质瘤生物学的独特贡献的能力。在大多数研究中，通过荧光激活细胞分选术进行的CD45表达被用于区分小胶质细胞和外周巨噬细胞，导致关于小胶质细胞和巨噬细胞分布的结论相互矛盾。在神经胶质瘤内。此外，在神经胶质瘤的情况下，小胶质细胞增加了CD45的表达，而巨噬细胞通常会在整合入癌症生态系统后表达传统上与小胶质细胞相关的标志物，包括CD45的下调和CX3CR1表达的上调。这些适应使难以自信地将独特功能归因于不同的单核细胞群体。然而，随着更稳定表达的标记的可用性以及空间蛋白质组学和单细胞RNA测序策略的使用，应该有可能定义这些单核细胞群体对整体神经胶质瘤生物学的个体贡献。了解小胶质细胞或巨噬细胞的不同亚群如何促进神经胶质瘤的病理生物学，也可能有助于解决文献中有关单核细胞含量和神经胶质瘤患者整体生存的矛盾报道。重要的是，定义这些不同的GAM物种对于设计有效的治疗方法是必要的，该方法有选择地损害对肿瘤维持和进展最关键的单核细胞群。
 
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