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颅脑放射治疗后放射坏死的治疗
  • 　　放射性坏死是颅放射疗法之后的严重不利影响，并且是主要的剂量限制因素之一。总的辐射剂量，所述目标卷的大小，和分馏制度是用于RN的主要危险因素。尤其是接受再放射或放射外科手术的患者有RN的风险。由于再放射和放射外科手术的频率更高，RN的发生率也上升了，这使得RN的管理成为重要的临床问题。RN通常显示放射治疗后至少3个月。RN的症状主要包括头疼，恶心，眩晕，癫痫发作或其他与区域相关的神经系统症状。如“连续的过程，其中内皮细胞功能障碍导致组织缺氧和坏死，并伴随血管活性化合物）的释放”。RN周围区域VEGF水平升高主要是由低氧血症引起的。VEGF导致血脑屏障功能异常，因此导致脑水肿。
    　　 到目前为止，RN的主要治疗方法包括抗水肿药物，例如地塞米松或甘露醇。可选地手术减压也可以作为中公选定的情况下的侵袭性但有益的姑息治疗选项时的非侵入性治疗失败。还有其他替代疗法，例如高压氧，抗血小板抗体或大剂量生育酚，但这些疗法仅显示出有限的疗效。作为附加的治疗选择，所述VEGF抗体贝伐单抗已被讨论，并检查在最近几年。但是到目前为止，仅BEV可以作为标签外治疗。为了使保险公司能够承担BEV作为RN的治疗费用，必须首先证明这一费用适用于此，以证明该患者需要该治疗。因此，必须确保RN的诊断，并且以前必须尝试过传统治疗。对于BEV的指示是通过活组织检查或成像，这通常由造影增强MRI或氟乙基-L-酪氨酸正电子发射断层扫描的任一诊断症状RN。RN和渐进肿瘤之间差异仍然是一个临床挑战，因为治疗方法都依赖于诊断有效性。BEV的临床经验仍然很匮乏，需要进行现实生活研究，以报告BEV的临床经验。这项回顾性研究分析了所有在单一中心接受BEV治疗的脑放射坏死患者。
    　　 放射治疗后的后续MRI通常无法轻易地区分进行性肿瘤和RN。为了进一步澄清，在模棱两可的情况下通常添加FET-PET，以区分重要的肿瘤病变和坏死组织。如果仍不能做出最终诊断，则进行活检。诊断为RN后，有症状的患者首先接受地塞米松等传统疗法。就没有看到反应或达到类固醇难治性状态而言，跨学科肿瘤委员会评估了应用BEV是否可以作为替代治疗选择。为了进行数据采集，药品内部数据库，以查找所有接受BEV的患者。对于这些患者，使用内部放射治疗数据库系统对指征进行了交叉检查。仅包括因放射性坏死而接受BEV的患者。排除了在复发性恶性神经胶质瘤中接受再治疗期间接受BEV治疗的患者。
    　　 为了评估BEV之前，之中和之后的临床症状，检索了治疗医学报告和文档。使用CTCAE5.0版对症状进行分级。对所有患者的神经系统症状进行分级。另外，评估了地塞米松治疗前，治疗中和治疗后的日剂量，作为减轻水肿的另一个参数。在每个治疗周期即将开始之前和最后一次BEV治疗后约6周的时间段内获取这些临床数据。在BEV治疗后症状改善或接受较少类固醇治疗的患者，或两者均被视为已从治疗中受益。回顾性评估该队列中的所有患者与BEV相关的严重不良反应，例如出血，蛋白尿，脓肿，肺栓塞等。如果有随访MRI，则分析其病灶周围水肿的变化。使用描述性统计数据评估收集的数据。
    　　 总共确定了21例因颅脑放疗后因放射性坏死而接受BEV治疗的患者。该队列包括9名女性和12名男性。第一个BEV周期的中位年龄为56岁。总的来说，有11例接受过脑转移瘤的照射，7例被诊断为神经胶质瘤，2例出现脑膜瘤的患者，1例接受了鼻咽癌的治疗。在确定性放疗方面，有6例接受了常规三维保形放射治疗，其中1例接受了容积弧线治疗，10例接受了常规放疗。立体定向放射外科，以及3例使用碘125种子的近距离放射疗法。5名患者在RN之前接受了额外的RT，而1名患者接受了2个其他RT。所有患者每3周接受7.5mg/kg的BEV剂量。BEV治疗周期的中位数为2。在10例患者中，所有症状均得到改善，而11例患者在治疗过程中没有症状改善。主要症状为颅内压增高，头痛，恶心和眩晕8例，轻瘫和肌肉无力11例，癫痫1例以及1例主要是神经认知障碍。4例有颅内压症状的患者，5例轻瘫和癫痫发作出现症状改善。尽管如此，在治疗期间可以降低地塞米松剂量的14例患者，治疗前后接受相同剂量地塞米松的患者5例和2例患者的症状有所改善，也计入成功组。总共有19例患者受益于BEV治疗。三名患者在治疗后未显示任何益处。关于不良反应，有2名患者在BEV治疗期间发生了鼻epi发作，其中一名接受了电凝治疗。队列中未报告其他严重不良反应。对19例患者进行了MRI检查，以观察其水肿进程。2例未接受随访MRI的患者表现不佳，无需进一步MR影像检查即可获得最佳支持治疗。13例患者水肿减轻；6例患者病情稳定。从BEV获益的19例患者中，有12例的患者在MRI上显示出相关的水肿减轻。1名患者影像学检查水肿减轻，但未见任何临床改善。9例的BEV周期超过两个周期，并在2次BEV给药后接受了检查。所有这些患者在MRI上均显示出水肿减轻，并具有临床获益。6例患者接受了另外两个周期的治疗，3例患者总共接受了4次BEV的给药。另外两个周期的给药。接受不超过两个周期的患者要么表现出足够的改善，要么根本没有获益。在接受四个周期治疗的4名患者中，有3名显示完全缓解；因此，跨学科肿瘤会议决定不再进行任何进一步的治疗。在这些周期之后，没有患者接受试验相似的其他周期，其中不超过四个周期。除原发性疾病复发的患者外，BEV治疗后未出现相关症状。
    　　 大脑中的坏死区域通常是高度缺氧的。在这些缺氧区域，缺氧诱导因子-1被释放并调节促血管生成因子的表达，其中VEGF是最重要的因子。VEGF导致血管进一步生长，血脑屏障受损，从而导致放射坏死周围区域渗漏。假设可以通过抑制VEGF的表达来阻断这种放射坏死的主要作用。由于与VEGF的病理生理联系，其抗体BEV似乎是RN的可行治疗方法。研究VEGF抑制剂在人为诱导RN的小鼠中的作用。VEGF抑制剂可显着逆转RN的组织学和放射学影响。确切效果的生物学假设是通过阻止VEGF到达其血管靶点来减少血管渗漏，从而减少脑水肿。
    　　 由于这种有希望的理论效果，近年来，BEV已在临床实践中进行了测试。临床证据主要包括具有较小队列的回顾性研究或非随机前瞻性研究或病例报告。这些结果显示有希望的临床和放射学的改进。在2011年完成了唯一的随机安慰剂对照双盲研究。尽管仅包括少数患者，这项研究能够为BEV治疗RN提供良好的证据。仅接受BEV代替安慰剂的患者表现出临床和放射学改善。与出国看病网研究人员的研究相反，前瞻性研究仅包括Karnofsky指数为60或更高的患者，这可能解释了有关临床改善的更好总体结果，回顾了现有文献，发现BEV对RN患者具有总体积极作用。在审查的所有125例病例中，有91.2％的神经系统症状有所改善。相比之下，在临床终点方面，研究人员队列中只有47.6％的患者有所改善。造成这种差异的原因可能是由于本文献综述收集患者的方式。作者指出，“只有对贝伐单抗有反应的患者才有可能被纳入已发表的文献中”。纳入了所有接受BEV治疗的RN患者，这减少了队列偏倚。报告症状改善42.1％。不良事件数量很少。但与研究人员的数据非常吻合。相反，放射照相反应百分比显着小于可比较的研究，分别占95.8％和78.9％。
    　　 除了RN的治疗，BEV也有再次照射并按照每2周相继施用过程中谁得到再次照射由于胶质母细胞瘤复发的患者有前途的数据，作为伴随全身治疗。未报告RN病例，也未给予其他地塞米松治疗。再次放射治疗的患者中RN的发生率更高，而BEV可能会降低这种风险并产生更好的结果。此外，VEGF的抑制作用可能会增加肿瘤细胞的放射敏感性，从而降低所需的放射剂量。在伴有替莫唑胺的一线放疗中添加BEV。除了无进展生存和生活质量得到改善外，没有发现明显的总体生存益处。另一方面，BEV治疗组的不良反应数量更高。能够证明地塞米松的摄入会损害胶质母细胞瘤接受放化疗的患者的总体生存，并且BEV对总体生存没有任何影响，同时具有良好的抗水肿作用。因此，BEV不仅可用于放射性坏死的预防或治疗，而且还可用于一般性脑水肿的治疗。
    　　 尽管这项研究显示出令人鼓舞的结果，但仍需要进一步的数据来证明BEV在放射线坏死治疗中的整体益处。迄今为止，诸如潜在副作用或高昂的治疗费用等缺点限制了BEV在临床实践中的广泛使用。将来，药物也有可能直接靶向调节VEGF表达的蛋白，例如缺氧诱导因子1-α或VEGF受体。但是直到那时，BEV似乎仍是RN的合理治疗选择。
    　　 在所有接受BEV治疗放射坏死的患者中，大多数患者在症状改善或地塞米松减少或两者兼有方面都有临床益处。在目前的经验和当前数据的背景下，BEV可能被提供给有症状放射坏死患者的治疗选择。
 
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