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两个新的遗传变异与神经胶质瘤
  • 　　胶质瘤是认为来自神经胶质细胞的肿瘤，其占所有脑肿瘤的70％以上。在高度发达的工业化国家，胶质瘤的发病率有增加的趋势。在美国，对神经胶质瘤发病率为6.02每10万，和亚洲人群通常表现出较低的发病率比欧洲和北美。在中国，脑肿瘤的年发病率低于男性每10万人3.9例，女性2.8人。中国大城市的事故率往往会增加。尽管在手术，放射和化疗方面进行了数十年的共同努力和进步，但不到50％的胶质瘤患者在诊断后的寿命超过5年。先前确定的唯一影响因素是电离辐射。，增加的家族风险已经得到承认，与迅速扩大的知识和技术，现在可以表征遗传变异在非常大量基因的审查有关神经胶质瘤病因这种变化和预后。在美国和英国完成了具有西欧血统的人群中胶质瘤的全基因组关联研究。在之前针对中国人群胶质瘤的基于医院的病例对照验证研究中，出国看病网研究人员系统地评估了14个先前报道的通过GWAS在欧洲人群中发现的胶质瘤风险基因座。来自染色体的三个神经胶质瘤易感基因位点与总体神经胶质瘤风险具有统计学显着相关性。同时，在研究人员的中国汉族研究人群中，9个先前确定的风险SNP与神经胶质瘤无关。这些结果有力地表明种族群体之间的遗传异质性在胶质瘤风险中是重要的，并且表明在非欧洲人群中需要进一步的GWAS。为进一步阐明中国人群胶质瘤的遗传基础，研究人员对中国汉族人群的胶质瘤进行了全基因组关联研究。
    　　 本研究中使用的所有中国汉族样本均通过与多家医院合作获得。2004年10月至2009年7月，招募了初始阶段和复制1期的样本。2008年1月至2012年8月，招募了初始阶段的样本和复制2项研究。所有符合条件的病例的病理诊断和人口统计学数据均由经过培训的抽象人员进行验证，以确保准确性。所有对照受试者在相似的时间段内从同一医院的创伤门诊患者和年度检查访客中随机选择。但是，排除了与中枢神经系统相关的疾病，自我报告的癌症病史或放疗化疗史的对照。研究人员之前发布了有关问卷设计，访谈和DNA样本采集的信息。获得所有受试者的知情同意，每项研究均经区域伦理审查委员会批准，并根据赫尔辛基宣言原则进行。
    　　 从在紧急医疗中心接受常规体检和创伤患者的访客中选择无癌症对照。对于GWAS，来自上海四个区县的1,008个，在别处描述。对于复制1和2，1979年1,395名对照在与病例登记相同的时间段内在同一家医院注册。所有对照都没有已知的中枢神经系统相关疾病，任何癌症的自我报告病史或在招募时的放疗化疗史。控制与第1阶段的人口统计数据不同。由于阶段1仅用于识别SNP和神经胶质瘤风险之间的显着关联，并且用作引入复制1和2的刺激。数据集2和3的控制根据年龄与病例受试者频率匹配，性别和地理来源。
    　　 为了确认在GWAS阶段中鉴定的不在已经报告的基因座内的暗示关联信号，使用两个步骤来选择用于第一阶段复制的SNP子集。首先，进行PLINK中的CLUMP分析以鉴定与神经胶质瘤风险独立相关的SNP，需要在p小于1×10和r2进行关联对于LD，小于0.5。其次，为了排除由于对照中不稳定估计引起的潜在假阳性SNP，比较来自GWAS阶段的对照受试者和来自3的受试者的额外大GWAS汉族人的SNP等位基因频率。仅选择这些对照受试者之间等位基因频率差≤0.02的SNP。X染色体上的SNP未应用于该步骤。这两个步骤导致鉴定了83个候选SNP用于复制。基于来自GWAS阶段的结果，选择83个SNP和3个报告的SNP用于复制1研究，并且选择6个SNP用于另外的独立复制2研究。使用BeadXpress系统和MassARRAYiPLEX系统分别进行这些SNP的基因分型。每个96孔板中包括重复和阴性对照用于质量控制。由不知道样本状态的技术人员进行基因分型。重复样品之间的平均一致率大于99％。
    　　 使用逻辑回归模型来分析每个SNP与神经胶质瘤风险的关联，假设添加的遗传模型，其在PLINK版本1.07中实施。通过逻辑回归分析估计OR和95％CI，并调整前两个特征。通过主成分分析确定祖先和种群分层，使用来自四个种群，北欧和西欧血统的犹他州居民和来自尼日利亚伊巴丹的数据。HapMap2项目以及在GWAS阶段进行基因分型的案例和控件，在EIGENSOFT包中实现。绘制了每个人的前两个主要组成部分。Logistic回归模型也用于测试复制阶段与胶质瘤风险的关联。GWAS和复制阶段的结果通过荟萃分析相结合。Cochran的Q统计量用于测试异质性，统计量用于量化由异质性引起的总变异的比例。随机效应模型，如果有研究之间异质性;否则，应用固定效应模型。将预定义的p值5.0×10设定为全基因组显着性的阈值。在复制阶段，在Bonferroni校正后，假设关联是显着的，p小于5.77×10或8.3x10分别用于复制1和2。
    　　 研究人员在汉族人群中进行了多级胶质瘤GWAS，共有3,097例胶质瘤病例和4,362例对照。总结了各阶段受试者的特征。在发现阶段，研究人员对1,043个病例和1,013个雄性对照进行基因分型。在严格的质量控制后，保留992个病例受试者和1,008个对照受试者中的577,195个常染色体SNP用于进一步分析。首先使用EIGENSOFT软件16进行主成分分析以评估受试者的遗传背景。该分析的结果与受试者的北京汉族人一致。顶部两个本征的分布显示在支持信息图。使用PLINK17对这些SNP中的每一个进行关联分析，并假设添加模型并调整前两个特征。关联结果的分位数-分位数图分析显示膨胀因子。当针对前五个特征调整分析时，发现了类似的结果，可能反映了案件和控制措施的确定差异。为了进一步增加基因组覆盖率，研究人员进行了插补分析，以在HapMapCHB和JPT样本的基础上推断其他常见SNP的基因型。对于所有2,451,052个推定的SNP，研究人员采用与基因分型SNP相同的质量控制和过滤标准，并且保留了1,889,625个估算的SNP用于GWAS分析。使用逻辑回归进行关联分析。514个SNP的关联p值小于1.0×10个SNP达到全基因组显着性。还在GWAS中评估了这些先前确定的神经胶质瘤风险相关SNP的表现。在这38个报告的SNP中，在研究人员的发现阶段包括15个SNP，并且10个SNP具有与先前GWAS研究一致的风险等位基因。在这10个SNP中，7个SNP达到显着水平。由于这些SNP未能在研究人员的研究中得到验证，因此在其附近区域发现了显着的SNP。
    　　 为了证实这些提示性关联，研究人员从中国南方的另外855例和1979年对照中选择了83个以前没有报道过的SNP和以前在欧洲人群和中国汉族人群中复制过的SNP用于验证研究1汉族血统。除了三个先前的SNP，rs6928482，rs10842893，rs4774756分别对发现和验证样本中的风险显示了一致的影响。为了减少来自种群分层的潜在偏倚，研究人员在另外一个独立病例对照的中国北方汉族人群中评估了这6个SNP。单核苷酸多态性6五个呈p小于0.05在验证2阶段。在这个胶质瘤的多阶段GWAS中，研究人员确定了两个与中国人群中胶质瘤风险显着相关的新型独立SNP。证实了rs498872和rs6010620与欧洲血统人群和中国汉族人群的胶质瘤风险相关的关联。
    　　 最强的新的SNP位于上12p11.23染色体，在该基因的内含子区域STK38L，也称为NDR2，其编码丝氨酸和苏氨酸激酶38样蛋白-在核蛋白激酶Dbf2相关家族涉及从细胞分裂和形态学到细胞凋亡和肿瘤抑制的各种生物过程。可以调节中心体复制的NDR激酶。RNAi介导的NDR1和NDR2的敲低导致G1中的增殖减少和细胞周期停滞。精细定位随后定位候选基因分析确定早期视网膜变性强烈与STK38L等位基因在内含子的特征在于4个核苷酸缺失和外显子一SINE插入相关联Rs10842893也位于NDR2的内含子3中可能具有影响基因剪接和表达水平的相同机制。使用HaploReg25的计算机分析表明SNPrs7965289所在的区域富含脑组织中的H3K4me1组蛋白标记，如路线图表基因组学联盟所确定的，作用于转录活性基因的增强子。它也被确定为表达式数量性状座位，它影响在脑STK38L的表达。STK38L表达显示为1.8folde神经胶质瘤样本中增加相对于由癌症基因组图谱数据库。需要进一步对该基因进行功能鉴定，以充分评估它们对神经胶质瘤发展的贡献。
    　　 另一个鉴定的新型的内含子区域内，研究发现Rab27a在胰岛素和嗜铬颗粒的运输和释放中发挥了一些作用。Rab27a的过表达能促进乳腺癌细胞的增殖，迁移和胰岛素样生长因子II的分泌。Rab27a也被证明是肝细胞癌患者的有价值的预后指标，并且众所周知它是黑素瘤，膀胱癌和促进细胞增殖，侵袭和转移的驱动因素。报告表明Rab27a可以促进增殖和侵袭和基于在GBM细胞系的功能测定能抑制细胞凋亡。发现Rab27a在3个验证mRNA微阵列数据集中与正常脑组织相比在胶质瘤中高表达，Rab27a是一种具有潜在重要治疗意义的新型生物标志物。进行计算机分析表示其中所位于的区域富集二者和H3K4me1组蛋白标记的H3K27Ac，如路线图表观基因协会确定的，其是局部对作用于转录活性基因的增强子。还发现它是eQTL，其影响RAB27A在脑中的表达。进一步的研究来验证rs4774756的生物学功能。
    　　 研究人员还研究了中国人群中三个先前复制的SNP。三个中的两个达到全基因组显着性。对于rs2736100等位基因频率与中国人群中的相似，并且与GWAS阶段和验证研究1中的胶质瘤风险显着相关。然在另一项验证研究中未发现显着关联，该研究的人口来自北京和西安，属于华北地区。研究人员之前复制的研究人群均来自中国南方。最近几项关于汉族人口遗传学的研究揭示了中国北方和南方地区的显着差异。在中国汉族人群因此，南北遗传多样性可能有助于解释研究人员无法复制以前的结果。
    　　 胶质瘤是异质的，包括多种亚型。研究表明针对不同亚型胶质瘤差动遗传易感性轮廓的可能存在。也有这两种所有组织学类型的分层关联研究神经胶质瘤和成胶质细胞瘤亚型间无差异显著。样本量可能不允许研究人员用足够的力量研究每个亚型的关联。在整个研究中，研究人员没有在不同的组织学组或分子亚组中进行任何分层分析。每种胶质瘤亚型的遗传决定因素将在未来进行鉴定。总之，研究人员对中国汉族人群的胶质瘤进行了三阶段GWAS，并确定了两个新的全基因组显着位点。需要进一步的功能评估来阐明这些致病或标志物SNP在神经胶质瘤发展中的作用。研究人员对这些新的神经胶质瘤常见遗传风险变异的鉴定可能会提高对该疾病发病机制的认识。
 
出国看病概况

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　　 从中国经济发展水平和消费能力预测，未来10年时间，海外医疗市场及其相关产业的市场的巨大潜力，有可能超过数百亿美元。
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