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巨噬细胞极化促进神经胶质瘤的复发
  • 　　神经胶质瘤是成人中最常见的原发性脑肿瘤之一，占恶性脑肿瘤的70％以上，其发病率是每10万人中3.2例。神经胶质瘤来自神经外胚层起源的神经胶质细胞或前体细胞，包括星形细胞瘤，少突胶质细胞瘤和室管膜瘤。胶质瘤分为外切胶质瘤和弥漫浸润神经胶质瘤根据2016年版的WHO指南。尽管过去30年来神经胶质瘤的手术，放疗和化疗取得了进步，但神经胶质瘤患者的生存率并未显着增加。因此，需要阐明神经胶质瘤发生和发展的基础机制，以帮助开发疗法。分子靶向疗法目前在许多癌症中得到了广泛的研究，microRNA被认为是用于诊断和预后方法的有希望的候选者。
    　　 肿瘤的发生，发展和侵袭取决于周围的肿瘤微环境，其中包括肿瘤细胞，成纤维细胞，内皮细胞和炎性细胞，以及这些细胞的产物，例如细胞因子，细胞外基质，生长因子，酶和细胞代谢物。巨噬细胞是TME中最丰富的驻留细胞。根据不同的微环境刺激，巨噬细胞可分为经典活化的巨噬细胞或可替代的活化的巨噬细胞表型。Toll样受体配体激活M1巨噬细胞，这些M1巨噬细胞可表现出强大的抗菌特性并促进炎症反应。相反，当被Th2细胞因子刺激时，巨噬细胞被极化为M2型，而M2巨噬细胞可促进组织修复并抑制免疫反应。
    　　 磷酸酶和张力蛋白同源物是一种在多种癌症中均被下调的抑癌基因。通过将磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸磷酸化为磷脂酰肌醇--二磷酸酯，PTEN拮抗PI3K的活性，最终抑制PI3K信号通路。而且，PTEN在细胞增殖，凋亡，迁移和血管生成等细胞过程中起着重要作用，并且在多种类型的癌症中都检测到PTEN的异常调节，包括神经胶质瘤，乳腺癌和膀胱癌。微小RNA是一类内源性小非编码RNA，长度约为22个核苷酸，可转录后调控基因表达。MicroRNA可以通过指导mRNA降解或翻译抑制来负调控靶基因的表达，最终导致蛋白质水平降低。miRNA可以调节许多细胞途径和功能，包括细胞代谢，分化和凋亡，因此microRNA的失调可导致多种人类疾病以及肥胖，老年性痴呆和癌症。miRNA的异常表达与神经胶质瘤的发生，发展和转移有关。miR-32一直被认为是去势抗性前列腺癌，胃癌和结肠直肠癌癌基因。但是，尚未研究miR-32对神经胶质瘤的作用及其具体机制，这可能为神经胶质瘤的治疗提供新的见解。
    　　 在这项研究中，阐明了miR-32靶向PTEN，通过PI3K途径诱导巨噬细胞极化为M2型，进而影响神经胶质瘤的增殖，凋亡和迁移。为了模拟神经胶质瘤微环境，出国看病网研究人员将人单核细胞系THP1与人胶质母细胞瘤细胞系U87培养上清液共培养。THP1细胞裂解液和THP1培养上清液中M2巨噬细胞特异性标志物的蛋白表达水平均显着与对照组相比，诱导组增加。U87培养物上清液可以使THP1细胞极化为M2巨噬细胞表型。此外，观察到神经胶质瘤微环境改变了THP1细胞中的miRNA表达模式。在诱导的组中的THP1细胞与miR-32表达水平显著对照组。同时，研究人员证实PTEN的mRNA和蛋白水平显着下调。结果表明miR-32和PTEN可能参与THP1巨噬细胞极化。
    　　 研究人员搜索了使用miRNA靶分析工具TargetScan在PTEN3推定的miR-32结合序列。为了确认miR-32和PTEN的靶标关系，将含有推定的或突变的miR-32结合序列的PTENmRNA的3'-UTR的片段克隆到荧光素酶报道质粒中。萤光素酶活性测定表明，与MT组相比，miR-32模拟物显着抑制了WT组的萤光素酶活性，而miR-32抑制剂显着促进了WT组的THP1细胞中的萤光素酶活性。研究人员进一步用miR-32NC或miR-32模拟物或抑制剂转染了THP1细胞。
    　　 由于PTEN通过激活PI3K信号通路与细胞凋亡密切相关，因此研究人员还使用流式细胞仪检测每组中的细胞凋亡。与NC组相比，miR-32模拟物显着抑制THP1细胞凋亡。相反，pcDNA3.1显着促进细胞凋亡并逆转miR-32模拟物的抗凋亡作用。为了进一步证实M2转化和巨噬细胞凋亡的潜在调控机制，检测了PI3K信号通路蛋白PI3K，AKT和p-AKT的表达水平以及下游凋亡相关蛋白Bad，Bcl2和active-caspase的表达水平。发现与NC组相比，miR-32的过表达显着增强了PI3K和p-AKT的表达，从而激活了PI3K信号传导途径，导致促凋亡蛋白Bad和active-caspase-9明显下调，并且凋亡抑制蛋白Bcl2被明显上调。相反，转染pcDNA3.1后，与NC组相比，PI3K和p-AKT的表达明显降低。miR-32通过下调PTEN激活PI3K信号通路，此后激活的PI3K信号通路诱导M2巨噬细胞极化并调节凋亡相关蛋白Bad，Bcl2和active-caspase，从而抑制THP1细胞的凋亡。
    　　 为了证明在巨噬细胞中表达的miR-32在神经胶质瘤微环境中起关键作用，并且可以改变神经胶质瘤细胞的增殖和凋亡能力，研究人员进行了CCK-8检测，集落形成检测和凋亡检测。将U87细胞与来自转染的THP1细胞的条件培养基共培养。CCK-8分析的结果表明，与NC相比，miR-32模拟物促进了U87细胞的生长，而pcDNA3.1抑制了U87细胞的生长。当THP1细胞同时用模拟物和pcDNA3.1转染时，与仅用miR-32模拟物转染的组相比，U87细胞的细胞增殖指数显示出明显的逆转。流式细胞仪检测各组U87细胞的凋亡情况。所述miR-32模拟物显著抑制U87细胞凋亡和PTEN显著促进U87细胞凋亡。类似地，与NC相比，miR-32模拟物可促进U87细胞的克隆形成能力，而pcDNA3.1与UNC相比可抑制U87细胞的克隆形成能力，而PTEN的过表达逆转了miR-32模拟物的作用。总之，miR-32下调了THP1细胞中PTEN的表达，促进了U87细胞的增殖，并抑制了U87细胞的凋亡。
    　　 研究人员进一步进行了Transwell分析和伤口愈合分析，以评估THP1细胞中miR-32表达对神经胶质瘤细胞侵袭和迁移能力的影响。与NC相比，miR-32模拟物显着增加了U87细胞中迁移的癌细胞数量。THP1细胞中PTEN的过表达显着减少了U87细胞中迁移的癌细胞数量。此外，将miR-32模拟物与pcDNA3.1共转染，与模拟组相比，pcDNA3.1逆转了miR-32模拟物的作用。在伤口愈合试验中，将U87细胞在50％完全培养基加50％THP1条件培养基中培养。与NC组相比，miR-32模拟物的过表达显着提高了U87细胞的伤口愈合率。PTEN表达不仅显著降低与NC组相比，创面愈合率，但也扭转所述miR-32模拟物相比，模拟物组的作用。这些结果表明，miR-32下调了THP1细胞中PTEN的表达，促进了U87细胞的迁移和侵袭。在本研究中，发现miR-32负调控PTEN基因表达并因此激活PI3K途径来抑制巨噬细胞凋亡并促进M2巨噬细胞极化。最终，miR-32的过度表达使M2巨噬细胞极化并促进神经胶质瘤微环境中神经胶质瘤的增殖，迁移和运动。
    　　 肿瘤相关的巨噬细胞存在于肿瘤微环境中，对肿瘤相关的炎症，免疫，基质重塑和转移具有关键作用。作为神经胶质瘤中肿瘤微环境的重要组成部分，TAMs富含神经胶质瘤，并且在神经胶质瘤的增殖，存活和迁移中起关键作用。TAM标记的累积和活性，已报告有胶质瘤进展和肿瘤等级相关联，并且可以被应用于预测成胶质细胞瘤的患者存活差。充分的研究表明，TAM可按功能分为肿瘤抑制巨噬细胞和肿瘤支持巨噬细胞。M1TAM具有促炎活性，从而阻碍了肿瘤的生长并延长了患者的生存期。相比之下，M2TAM与不良预后相关，通常具有免疫抑制作用并有助于肿瘤生长。总体而言，TAM与M1相比，与M1巨噬细胞更相似。TAM靶向疗法已经显示有效地缓解在动物神经胶质瘤进展，表明的TAM是神经胶质瘤的治疗潜在目标。还发现M2巨噬细胞极化可促进神经胶质瘤微环境中神经胶质瘤的增殖，迁移和运动。
    　　 最近，许多研究揭示了PTEN和巨噬细胞极化之间的关系。PTEN抑制了肿瘤微环境中M2巨噬细胞的转化，并且PTEN与NHERF-1协同通过降低CCL2和VEGF-A水平抑制了肿瘤微环境中M2巨噬细胞的表型极化。发现在肝纤维化中PTEN通过激活PI3K信号传导介导巨噬细胞的M2极化。此外，GSK3轴可以调节白质损伤中的小胶质细胞极化。获得了类似的结果，表明PTEN的下调促进了M2巨噬细胞极化。作为PTEN的主要下游途径，PI3K途径在各种细胞过程中起着重要作用，包括细胞存活，增殖，迁移和分化。PI3K可以催化PIP3的产生，随后激活蛋白激酶AKT。AKT家族由三种丝氨酸组成，已被证明可以调节凋亡相关蛋白，从而促进存活并阻止凋亡在一些癌细胞。PI3K途径抑制剂可以通过下调paxillin抑制M2巨噬细胞极化，从而抑制结肠癌细胞的增殖和迁移。此外，已发现木犀草素可通过PI3K途径调节巨噬细胞极化，从而抑制血管紧张素II刺激的细胞凋亡。腺苷2B受体激活通过PI3K途径显着增加了M2巨噬细胞的数量，并减少了M1巨噬细胞的数量，从而减少了心肌缺血损伤。发现miR-32通过靶向PTEN激活了PI3K途径，从而促进M2巨噬细胞极化并抑制巨噬细胞凋亡。总之，miR-32通过PI3K途径靶向PTEN来促进M2巨噬细胞极化，并进一步促进人胶质瘤细胞在肿瘤微环境中的增殖，迁移和侵袭并抑制其凋亡。研究人员的结果说明了miR-32，PTEN和PI3K通路的关联，这为神经胶质瘤的预后和治疗策略提供了新的见解。
 
出国看病概况

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　　 从中国经济发展水平和消费能力预测，未来10年时间，海外医疗市场及其相关产业的市场的巨大潜力，有可能超过数百亿美元。
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靶向药物
 

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