出国看病
 
基因抑制小儿神经胶质瘤的发展
  • 　　在组织内建立和维持细胞身份对于适当的机体功能至关重要。胚胎发生过程中指定细胞命运的调控机制涉及形态发生子，转录因子和表观遗传调控因子之间的复杂相互作用，后者调节染色质结构和DNA甲基化模式。这三层调节的协调作用建立了特定于细胞类型的转录程序，并确定了细胞命运。类似的机制持续到成年，并控制成年干细胞功能和组织稳态。在胚胎和成年中，谱系承诺都需要三个主要步骤：通过多能基因的沉默和其他谱系特异性基因的抑制来限制细胞可塑性，激活谱系特异性转录由关键转录因子介导的程序，以及通过调节自我更新转录程序从增殖到分化的过渡。这个过程中的关键作用是染色质结构和DNA修饰，共同调节转录因子对基因调控元件的可及性。人们早已认识到表观遗传调节剂在发育和干细胞调节中的作用，但最近这些蛋白质在癌症中出现了令人惊讶的“双倍寿命”。许多表观遗传调节剂已被证明在各种恶性肿瘤中具有促进肿瘤的作用，并且对于维持肿瘤至关重要。这种蛋白质的例子包括染色质修饰剂，染色质重塑剂和组蛋白修饰“阅读器”。在所有情况下，通过遗传或药理学方法抑制蛋白质功能都会严重损害疾病的维持能力，这表明癌细胞对这些因子的存活和增殖有依赖性。值得注意的是，没有任何影响其内在功能的突变的情况下，表观遗传调控因子通常在其野生型状态下发挥这种促进肿瘤的作用。因此，在定义正常细胞身份中起关键生理作用的蛋白质在转化细胞中获得了不同的病理功能。
    　　 一个明显的例子说明了表观遗传调节物在生理学和癌症中的二分作用是zeste同源物2的增强剂，特别是在检查其在中枢神经系统中的功能时。EZH2是Polycomb阻抑复合物2的催化成分，负责在组蛋白H3的赖氨酸27处沉积三甲基标记。H3K27me3通过PRC2和Polycomb抑制复合物1之间的复合物相互作用介导基因抑制。来自各种系统的证据表明，Polycomb功能是一个分层模型，由此，PRC2沉积的H3K27me3募集了PRC1，从而诱导了染色质紧实并抑制了RNA聚合酶II的活性。然而，经由PRC1沉积H2AK119ubPRC2的倒数招募最近已经证明，这提示的基因表达程序，规定要求一系列复杂的PRC1和PRC2之间的相互作用的。EZH2在开发过程中被广泛表达于中枢神经系统，是区域和细胞身份的正确规范必不可少的。在脑，EZH2调节神经干细胞的自我更新和神经元和神经胶质细胞，主要是通过抑制谱系特异的转录因子之间的平衡，直到达到正确的发展阶段。通过类似的机制，EZH2有助于脊髓中的运动神经元亚型规范，在此它以区域特异性方式抑制HOX基因，并为这一关键的转录因子组维持清晰的表达域。因此，EZH2在发育中的CNS中的主要功能是防止发育调节剂的不适当表达，并确保在发育的正确阶段和正确的CNS区域中执行特定于细胞类型的转录程序。
    　　 EZH2还支持成年人的大脑功能。出生后，EZH2高度在位于脑室下区，在那里继续调控神经细胞中表达。除了其在调节中枢神经系统发育和维持中的作用外，EZH2在大脑中也发挥着重要的肿瘤抑制功能。通过反复H3K27突变PRC2活性的显性负抑制驱动小儿神经胶质瘤的发展，和EZH2缺陷型小鼠显示加速和myc驱动髓母细胞瘤的更积极的发展。此外，影响EZH2等PRC2部件损坏突变胶质母细胞瘤中观察到的反复的患者，这表明正常细胞使用EZH2抵消致癌挑战。EZH2获取在恶性神经细胞的独特，肿瘤促进作用，作为其功能的抑制损害各种CNS癌的维持。EZH2似乎是在高级别胶质瘤，其中梳压制性络合物通过维持癌细胞的自我更新和利于细胞可塑性促进疾病进展和治疗抗性特别重要的。这些观察结果表明保留功能性PRC2的癌细胞劫持了EZH2并破坏了其功能以促进肿瘤维持。值得注意的是，EZH2在生理学和癌症中的二分作用不仅限于神经系统，而且还可以在其他几个组织中观察到，这表明在各种细胞环境中，共同原理可能是转换为病理功能的基础。在这项研究中使用EZH2作为范例，着手了解在建立和维持正常细胞身份中起重要作用的表观遗传调节剂如何被癌细胞重新用作肿瘤促进因子。发现转化细胞中EZH2在整个基因组中的重新分布诱导了神经发育程序的极少但关键的调节器的错误调节，从而导致异常的细胞身份和不受限制的增殖。通过将EZH2重新分布在染色质上，癌细胞去除了通常会限制细胞可塑性并增强其恶性表型的生理断裂。由于维持这些重新连接的转录程序是肿瘤生长所必需的，因此细胞变得依赖于EZH2，因此容易受到其抑制。
    　　 表征人类神经癌症中劫持EZH2的基础机制需要直接比较正常细胞和恶性细胞。这样做的挑战是不清楚引起该疾病的细胞的身份。例如，髓母细胞瘤可能来自位于小脑内或脑干背侧中的多个细胞群。同样，神经胶质瘤的细胞起源仍然是一个有争议的话题，患者中观察到的高度分子和临床异质性被认为反映了可以引发该疾病的多种细胞类型。关于癌细胞起源的不确定性阻碍了神经肿瘤转化的准确建模。从成年个体中分离人类来源的正常神经细胞提出了重大挑战，从而无法直接比较正常细胞和癌细胞。因此选择使用特征明确的等基因癌症发展模型开始研究人员的研究，该模型先前与神经胶质瘤有关，在该模型中，成纤维细胞通过p53和pRB肿瘤抑制因子的失活以及RAS信号传导的激活从新转化，其循环地发生在GBM的事件。虽然非典型的选择来研究大脑相关的进程，这个实验系统已被证实发现GBM相关机制很有用，从头转化成纤维细胞获得表征胶质瘤干细胞的几个表型和功能特性。GBM的主要亚型的特征在于间充质的特性和几种成纤维细胞标记物的表达，也不管分子亚型，间充质性状与对疗法在GBM患者抗性相关联，表明其临床相关性。基于这些知识，研究人员决定利用基于成纤维细胞的系统的易处理性来揭示候选EZH2相关的机制，然后在GBM细胞中对其进行验证。
    　　 为了检查肿瘤转化如何影响EZH2功能，研究人员表征了原代成纤维细胞顺序修饰产生的三种细胞状态：未转化细胞，通过表达人类端粒酶永生化，以避免与原代细胞群复制衰老相关的混杂效应；p53和pRb失活但缺乏致瘤潜力的肿瘤前细胞;转化细胞，它们还表达致癌性HRASv12并在注入免疫功能低下的小鼠中时诱导肿瘤形成。对EZH2和H3K27me3水平的定量显示，在肿瘤前和转化细胞中EZH2水平逐渐升高，但H3K27me3水平未发生改变，这与高增殖细胞上调EZH2维持H3K27me3稳态水平的观点一致。探讨了EZH2在染色质上的分布是否受转化的影响。为此进行了染色质免疫沉淀测序，并在三种细胞状态下绘制了EZH2结合位点及其相关的H3K27me3标记。在所有条件下EZH2和H3K27me3的分布高度一致，超过95％的EZH2结合位点与H3K27me3峰重叠。与H3K27me3相关的EZH2位点的数量在整个细胞状态之间是可比较的，范围从6,000到8,000。但是，检测到的结合位点在各种条件下仅表现出部分重叠，结合位点的大部分在任何过渡处都出现或消失。未转化和转化的状态共享不到50％的EZH2结合位点，这表明致癌信号诱导了EZH2及其相关标记在基因组中的广泛重新分布。因此，尽管EZH2活性在转化后不会改变，但它的重新分布会在正常和肿瘤细胞中形成独特的阻抑染色质结构域。
    　　 尽管转化后丢失或获得了成千上万个EZH2结合位点，但研究人员认为并非所有变化都可能产生生物学后果。采用了多步骤过滤策略来识别功能上重要的站点。第一步搜索了高强度峰，这些峰表明强烈的EZH2结合，这些峰在转化后会发生很大变化。为此计算了在三个转化状态中每个检测到的结合位点处EZH2信号的相对倍数变化。尽管许多区域在状态之间显示出不同的EZH2信号，但与大量唯一检测到的结合位点一致，EZH2结合的变化很大仅在少数站点中观察到。在未转化或转化的细胞中检测到的11166个结合位点中，只有313个在转化后显示EZH2结合力显着降低，而390个结合位点显着增强。在这些大幅度的差异结合位点中，在EZH2的其他ChIP-seq复制品中也鉴定出87％，证实了对差异位点的可靠检测。鉴于EZH2对于富含GC的位点的已知偏爱，与普通和未转化的特异性位点相比，转化后的特异性EZH2结合位点的CpG岛含区减少。该观察结果表明转化细胞中存在不同的靶向机制，这可能以独立于GC的方式重新分布EZH2。此外，很大一部分差异性EZH2结合位点位于层状相关结构域内，未转化的特异性位点被大量消耗，而转化的特异性位点被富集与常见地点相比。这一观察表明，位于核周的基因组区域的影响尤其在H3K27me3水平一个有趣的模式考虑到在基因椎板相互作用变化反映了小区标识过渡变换驱动的变化。
    　　 为了开始阐明转化驱动的EZH2的重新分布可能对细胞状态产生的功能性后果，研究人员检查了哪些基因与已确定的差异结合位点相关。基因集富集分析显示，与神经相关的特征显着富集，包括中枢神经系统发育和神经发生的特征。超过50％的神经相关，差异结合的基因座是转录因子编码基因。这些观察结果与确认模型系统研究脑相关过程的相关性一起表明，EZH2的重新分布可能会在赘生物转化过程中重塑核心神经发育程序。确定了转化后获得或丧失的主要EZH2结合位点后，研究人员应用了第二个过滤器，并在其中搜索了与基因表达相关改变有关的变化。进行了RNA序列分析以鉴定满足以下三个不同标准的基因：基因必须对特定抑制剂EPZ-6438对EZH2的抑制做出响应，具有差异的EZH2峰根据上述分析的定义，在其启动子处，显示与转化后EZH2结合改变一致的转录变化。
    　　 EZH2i处理可有效抑制EZH2活性，并在所有细胞状态下诱导H3K27me3水平大幅降低，从而导致每种条件下900–1,200个基因的差异表达。EZH2i上调了80％以上的差异表达基因，包括直接和间接EZH2靶标。只有35％的基因通常在未转化和转化状态下被上调，这表明EZH2敏感基因的集合在转化后发生了显着变化。出人意料的是，只有少数在启动子上结合了EZH2的基因对EZH2i处理产生了反应，这表明去除H3K27me3不足以缓解基因抑制。对EZH2i不敏感的基因在其启动子上未显示出明显的EZH2或H3K27me3模式，但具有高水平的DNA甲基化特征，如对选定基因的亚硫酸氢盐测序分析所表明。与响应抑制剂的基因相比，六个不同的GBM细胞系在EZH2i不敏感基因上显示出更高的DNA甲基化水平，在来自其他7种癌症类型的51种细胞系中观察到了相似的模式。这些观察结果表明，许多EZH2结合基因的沉默是通过冗余机制实现的，并且仅依赖PRC2的基因在失去EZH2结合或抑制其活性后才被抑制。尽管EZH2在转化后会发生大量的重新分布，但是冗余抑制机制的存在限制了在转录水平上受这些变化影响的基因数量。
    　　 作为缩小关键目标的最终筛选器，这些目标可能解释了EZH2从生理功能向病理功能的转变，研究人员消除了在转化后未显示出预期转录变化的基因。最终清单包含14个对未转化细胞具有特异性的EZH2靶基因和7个对转化细胞具有特异性的靶基因。这套小小的EZH2靶标包含神经发生的多个关键调控因子，包括各种转录因子，PRC1组分CBX2和参与神经元功能或GBM发展。EZH2差分目标的最终列表不包括CDKN2A，以前涉及作为在癌细胞中的一个关键EZH2靶基因。CDKN2A在任何细胞状态下均不受EZH2的结合，并且其表达在转化过程中或在EZH2i处理后并未发生实质性变化，这表明获得和维持致瘤性不需要PRC2介导的抑制CDKN2A。鉴于它们在大脑发育中的关键作用，将注意力集中在未转化和已转化细胞中受EZH2差异调节的两个同源基因：同源盒B9和空的螺旋形同源盒。在CNS开发过程中，HOXB9和EMX2在指定区域标识方面发挥了独特的，不重叠的功能。EMX2在发育中的前脑中对神经发生的调节中起着重要作用，而HOXB9参与发育中的脊髓中的运动神经元亚型规范一种。无论是在胚胎和成人中，EMX2在其中它通过调节对称和不对称分裂之间的平衡，抑制细胞增殖的神经干细胞表达的。精确区域的表达是必不可少的HOX基因功能，并且在CNS异常异位表达导致各种异常，包括在蜂窝识别同源异型转换和开关。
    　　 EMX2在未转化的成纤维细胞中高表达，但在从肿瘤前转化为致瘤性转化细胞的过程中经历了强烈的下调，这与EZH2结合的染色质富含H3K27me3的大结构域的出现相一致。相反，转化的成纤维细胞中HOXB9处H3K27me3的丢失与该基因的抑制相关。用EZH2i处理的细胞进行RT-qPCR证实了RNA-seq结果，显示未转化细胞中HOXB9的上调和转化细胞中EMX2的重新表达，从而在相关细胞状态下验证该基因为真正的EZH2靶标。通过CRISPR介导的敲除转化细胞使EZH2遗传失活导致EMX2抑制。转化后EZH2与染色质的结合发生改变，导致EMX2异常沉默并伴随HOXB9的抑制。正常脑细胞和神经胶质瘤细胞系的表征证实了使用从头转化的成纤维细胞所做的观察。公共mRNA表达数据的分析显示表达EMX2在胚胎和成年星形胶质细胞，包括神经干细胞，同时HOXB9被压制在所有分析的细胞类型。该表达模式与在小鼠CNS的观察相一致。相反，来自癌细胞系百科全书数据库的表达数据显示出对EMX2的广泛抑制在一大组神经胶质瘤细胞系中，而在19个系中检测到HOXB9的异常表达。从头转化后，HOX簇上的抑制性染色质普遍衰减，观察跨多个神经胶质瘤系的大多数HOX基因异常表达。尽管HOXB簇内的基因总体上表达水平最高，但所有簇均受到影响，表明胶质瘤中HOX基因普遍被抑制。如预测的那样，ChIP-PCR显示EZH2在EMX2启动子上的结合在M059KGBM细胞中，EZH2信号在HOXB9处最小。用EZH2i处理5个不同的GBM系诱导了EMX2的表达，证实了EZH2的直接抑制作用。在不同的GBM细胞系中，EZH2i处理后EMX2上调的程度从2倍变化到250倍，并且与EMX2启动子上的DNA甲基化程度成反比，再次表明DNA甲基化可以作为抑制PRC2目标的冗余机制。GBM细胞采用多种机制抑制EMX2的观察还表明，阻止EMX2的表达对于保持其恶性表型可能特别重要。为了更广泛地检查EZH2-EMX2链接在癌症中的相关性，使用EZH2i处理了从患者源异种移植模型和其他已建立的癌细胞系分离的一组细胞系。EZH2i导致六种癌症类型的九种细胞系中的EMX2抑制，这表明癌细胞通常可以使用EZH2沉默EMX2。综上所述EZH2的转化驱动重新分布导致神经细胞中关键同源基因的异常调节，诱导前脑特异性转录因子的沉默和脊髓特异性调节剂的异位表达。
    　　 为了确定由EZH2重新分布介导的观察到的EMX2-HOX开关的临床相关性，检查来自GBM患者的公开数据集中的表达模式。主要使用分子脑瘤形成资料库数据集，因为它是最大的可用RNA-seq数据集，包括正常对照，随后使用其他数据集证实了研究人员的发现。与神经胶质瘤细胞系获得的结果一致，与正常个体相比，肿瘤样品中的EMX2被显着抑制，而许多HOX所有簇中的基因均显示患者较高水平。
    　　 EZH2和EMX2水平在多个神经胶质瘤患者数据集中显示出显着的反相关性，支持了EZH2抑制患者EMX2的假设。TCGA数据集中有关GBM分子亚型的信息使研究人员能够检查EZH2-EMX2链接是否与特定的驱动事件相关，因为肿瘤亚型与不同的起始突变密切相关。EZH2和EMX2水平在经典，间充质和神经性GBM中具有显着的反相关性，表明多种遗传驱动因素可能导致EZH2介导EMX2抑制。低级和高级神经胶质瘤均显示EZH2和EMX2mRNA水平呈负相关。来自激光显微切割区域的表达数据证实了在患者中观察到的反相关性，显示了单个样品中肿瘤区域与正常相邻组织之间的相反EMX2和EZH2表达模式。支持EMX2-HOX开关的肿瘤区域还显示出来自所有簇的多个HOX基因的高水平。为了进一步表征单个细胞中EZH2，EMX2和HOX基因之间的关系，进行了双色RNAFISH。在4位患者中检测到EZH2mRNA，而EMX2表现出低表达或检测不到的表达。在少数检测到EMX2mRNA的细胞中，EZH2水平较低，从而证实了单个细胞水平上两个基因之间的反比关系。在GBM样本中也很容易检测到HOXB9mRNA，尽管表现出一定程度的肿瘤内和肿瘤内异质性。EMX2的抑制和许多HOX基因的上调与肿瘤的分级显着相关，表明患者中观察到的异常转录模式的临床相关性。总之，这些结果有力地支持了神经胶质瘤中由EZH2介导的EMX2-HOX开关。
    　　 HOX基因是建立的致癌基因，当异常表达时可促进许多组织的肿瘤发展。因此，HOX基因的去抑制是癌症中EZH2的生理功能受到损害的一种可能机制。HOX基因的异常表达在转化后不再受EZH2调节，不能解释EZH2在神经胶质瘤中获得的病理功能。将重点放在EMX2上，该EMX2专门在癌细胞中成为EZH2靶标。在神经发生过程中，EZH2和EMX2在NSC中共表达，它们分别在其中发挥作用，以维持增殖状态并限制细胞分裂。因此假设EZH2和EMX2的互补功能确保正常细胞的受控自我更新，但癌细胞可能会受益于EMX2沉默来释放不受限制的增殖。为了测试这种可能性，在GBM细胞系U-87MG和DBTRG-05MG中以生理水平重新表达了EMX2，并检查了EMX2对细胞增殖和致瘤潜力的影响。由于这些细胞中的EMX2沉默取决于EZH2活性，因此该方法评估了PRC2介导的EMX2抑制的重要性。EMX2的表达显着抑制了两种GBM细胞系的增殖，在8天后将群体中的细胞数量减半，而RFP用作对照则没有效果。这种作用的缓慢发作表明抑制了长期的增殖潜能，而不是立即抑制了细胞周期停滞，这与EMX2在调节对称和不对称分裂之间的平衡中的作用一致。更重要的是，EMX2的重新表达完全阻止了免疫受损小鼠中GBM异种移植物的生长，这表明EMX2具有强大的肿瘤抑制功能。研究人员得出结论EMX2沉默EZH2的作用是维持GBM细胞致瘤潜力所必需的，并且是EZH2在神经胶质瘤中的病理作用的主要机制。
    　　 越来越多的证据表明，许多后生调节器是由癌细胞增选维持恶性表型如异常增殖，改变的分化潜力，提高的压力和逃避免疫监视能力电阻。被劫持的蛋白质在癌症中获得的病理功能与它们在生理条件下发挥的作用相反，而在生理条件下它们可以预防通过确保维持正确的细胞身份来异常细胞行为。表观遗传调节器经常获得在不存在影响其分子性质的遗传改变的肿瘤促进作用，这表明相同的蛋白质发挥在正常和转化细胞相反功能。着眼于Polycomb成分EZH2及其在中枢神经系统中的作用，在此处显示了从生理功能向病理功能转变的基础是致癌信号诱导的EZH2在全基因组范围内的重新分布，以及随之而来的关键同源基因的失调。在胚胎发育过程中，细胞外源性线索建立了谱系特异性的染色质景观，可支持正常的脑功能。PRC2通过抑制指定脊髓的HOX基因并允许EMX2表达来维持前脑中的细胞身份，神经发生的关键调节剂和神经干细胞增殖的抑制剂。通过驱动程序突变激活致癌信号后，细胞内在变化导致PRC2在染色质上重新分布，并因此导致同源基因表达的转换。随着身份的改变，细胞失去了抑制其增殖的生理刹车，并发展为神经胶质瘤。由于维持恶性细胞特性需要维持重新连接的转录程序，因此神经胶质瘤细胞变得依赖PRC2，因此容易受到EZH2抑制。
    　　 基于在许多癌症类型中观察到的EZH2过表达以及与不良患者预后的相关性，EZH2的病理功能通常归因于PRC2甲基转移酶活性的过度活化和对现有靶基因的抑制作用增强。EZH2的过表达很少伴有全球H3K27me3水平的相应增加，来自小鼠和人类系统的基因研究证明，癌症中EZH2的上调可能是对细胞增殖和对细胞补偿的反应。H3K27me3分裂诱导稀释，显示尽管EZH2水平在从头开始，H3K27me3的水平在所有细胞状态中保持恒定。相反，EZH2在整个基因组中进行广泛的重新分布，并在正常细胞和恶性细胞中产生独特的阻抑染色质结构域。发育信号调节谱系承诺的影响与由染色质上的PRC2分布的驱动突变引起的致癌信号之间存在平行性。在分化，外部线索驱动PRC2的全基因组重新分配，从谱系指定基因促进其解离和结合于不同组基因，包括在干细胞是那些支持自我更新和多潜能。同样发现致癌性侵害改变了被EZH2抑制的基因集，致癌性RAS信号的激活引起了关键的开关，导致致肿瘤转录因子的抑制和从头沉默。尽管细胞外信号传导指示EZH2在生理条件下结合以确保及时和空间正确地激活基因表达程序，但致癌细胞自主机制导致PRC2在染色质上的异常重新分布，从而损害了细胞功能。可以想象，参与细胞命运测定的其他染色质调节剂在转化时可能会经历类似的重新分布，从而有助于维持或增强恶性表型。
    　　 尽管EZH2在整个基因组中进行了广泛的重新分布，但只有14个直接靶标在转化后会受到抑制，在任何细胞状态下，超过80％的EZH2结合基因均不响应EZH2i。对EZH2i不敏感的基因通常显示高水平的DNA甲基化，冗余的抑制机制可能作用于癌细胞中PRC2结合基因的一个子集。发现与EZH2和DNA甲基转移酶DNMT1相互作用并共同作用于U2OS肉瘤细胞中的沉默基因的观察结果一致。H3K27me3和DNA甲基化分布强烈anticorrelate在胚胎干细胞，PRC2相关染色质结构域和DNA甲基化之间的函数关系可在正常细胞和癌细胞不同。对EZH2i应答的EZH2目标基因比例低的另一种解释是，如果不存在激活转录所需的相关转录因子，则抑制性染色质的丢失可能不足以转录基因。在少数几个对EZH2再分布有反应并在神经胶质瘤中显示异常表达的基因中，发现关键的同源基因，这些基因指定了CNS不同区域的细胞命运。去阻遏的HOX基因，经典的PRC2目标，已经在各种癌症中被观察到，和令人信服的证据表明这些蛋白质当成人组织中异常表达的肿瘤促进作用。尽管从头进行的转化细胞鉴定表明HOXB9主要受EZH2重新分布的影响，但观察多个HOX簇中H3K27me3域的丢失，特别是在更多后验基因。在GBM细胞系和患者中检测到许多HOX基因的异常表达，这表明HOX簇上的抑制性染色质通常在癌细胞中不稳定。转化时EZH2对EMX2的从头抑制。EMX2因其在发育中的前脑中的作用而闻名，需要及时形成齿状回，内侧边缘皮质和嗅球。EMX2继续在成人大脑的脑室周围区域表达，通过促进不对称细胞分裂，它充当NSC增殖的负调节剂。EZH2和EMX2的协同作用可控制成人大脑神经源性区域自我更新与分化之间的平衡，并确保适当的组织维持。EMX2在转化后成为EZH2的直接靶标，在GBM患者中广泛沉默。GBM可能起源于脑室周围区域的NSC，支持了这种机制在人类GBM中的相关性。转化细胞，无论是突变的NSC还是定型细胞，都已经通过致癌性攻击而重新编程为更加未分化的状态，它们可能会劫持EZH2以使其拮抗剂沉默，从而释放不受控制的自我更新。与该模型一致，在GBM细胞中强制表达EMX2可以完全防止肿瘤形成，这表明GBM细胞必须稳定沉默EMX2以维持致瘤性潜力。
    　　 出国看病网研究人员的结果为EZH2和PRC2在癌症中的矛盾双重作用提供了解释。除了对维持各种癌症至关重要之外，EZH2还被证明具有肿瘤抑制功能：许多PRC2成员的功能丧失突变在各种癌症中都很普遍，而EZH2或其他PRC2缺陷的小鼠模型部件显示出癌症易感性。这种双重作用归因于这样一个事实，即PRC2可能具有组织特异性功能和根据引发该疾病的遗传驱动因素而有不同的反应。研究人员提出EZH2在所有正常或恶变前细胞中均起着抑癌作用，在其中它发挥其生理功能并与其他表观遗传调节剂协同作用，以在面对细胞外在或内在干扰时维持适当的细胞身份。如果EZH2或其他PRC2成分由于突变而丢失在这些细胞中，则致癌性侵害可以更轻松地诱导异常细胞行为，从而有利于癌症的发展。因此EZH2在肿瘤发生的最早阶段起着抑癌作用。但在细胞转化后，由于致癌信号引起的细胞变化，EZH2在染色质上重新分布并通过抑制抑制恶性表型的基因进行重新分布，它具有病理功能。EZH2在癌症中的明显矛盾的功能可能只是反映了该蛋白在疾病的不同阶段所起的相反作用：在肿瘤起始过程中抑制肿瘤，在细胞转化并重新编程其表观基因组后促进肿瘤生长。支持该模型用于急性髓细胞性白血病。EZH2在癌症中的阶段特定作用可能是一种广泛的机制，它影响实体和血液癌症的发展。
 
出国看病概况

海外医疗在国外发展较为成熟，比如在欧美等医疗技术发达国家，很多医院都设有国际病人办公室并配备多语种医学专业翻译人员，就医流程和模式都已相对成熟。在国内，海外医疗虽然还属于新兴行业，但发展势头迅猛，发展潜力巨大，市场前景广阔。
　　 从中国经济发展水平和消费能力预测，未来10年时间，海外医疗市场及其相关产业的市场的巨大潜力，有可能超过数百亿美元。
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靶向药物
 

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