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降低人胶质瘤细胞对替莫唑胺的化学耐药性
  • 　　胶质瘤是成人中枢神经系统中最常见，最致命的恶性脑癌，每年每10万人中有5例发病。根据其组织病理学特征，神经胶质瘤可分为WHOWHOI级和II级和WHOWHOIII级和IV级。尽管结合手术切除和术后放化疗，神经胶质瘤患者的中位生存时间低于预期。作为脱氧核糖核酸烷基化的抗肿瘤药物，替莫唑胺可以轻松穿越血脑屏障。TMZ能有效抑制神经胶质瘤细胞的增殖并诱导其凋亡，这是治疗神经胶质瘤的一线化疗药物。然而，有效治疗的主要障碍是获得对TMZ的抗性。因此，有必要更好地了解神经胶质瘤发生的分子机制，以寻找新的干预靶点，提高化疗药物的治疗效果。长度超过200nt的长非编码RNA在细胞增殖，凋亡和其他生物学过程中发挥关键作用。LncRNA已被证明是在各种人类肿瘤进展的关键分子。一些lncRNAs如lncRNACCND2-AS1，lncRNAPVT1和lncRNACCAT1已经牵涉在神经胶质瘤。位于染色体7q11.21中的长基因间非蛋白质编码RNA174，即LINC00174是具有4426nt的非编码RNA。最近的研究发现，LINC00174高表达的结直肠癌患者预后较差。LINC00174沉默可在体外抑制CRC细胞增殖通过调节miR-1910-3p/TAZ信号通路来抑制体内肿瘤的生长。但是LINC00174在神经胶质瘤中的临床价值和生物学功能尚不清楚。
    　　 作为18-22nt的小型非编码RNA，microRNA调节其靶基因的表达，这主要取决于它们与基因3'UTR的相互作用。miRNA可以通过调节肿瘤相关的mRNA充当癌基因和抑癌基因。大量证据证明，miRNA，例如miR-155，miR-200c和miR-675在神经胶质瘤的发展中起关键作用。作为重要的miRNA，已发现miR-138-5p在许多癌症中失调，并起着至关重要的作用，包括非小细胞肺癌和膀胱癌。在神经胶质瘤的肿瘤组织和细胞系中证实了miR-138-5p水平的降低。miR-138-5p水平较低的脑胶质瘤患者的总生存期较短，预后较差。miR-138-5p通过抑制EZH2-CDK4/6-pRb-E2F1的信号环有效地抑制了体外细胞生长和体内肿瘤的发展。下调的miR-138-5p可能促进神经胶质瘤的血管生成。此外，miR-138模拟转染增加了胶质瘤细胞的增殖和TMZ抵抗力。然而，尚不清楚miR-138-5p的下调是否可以改善神经胶质瘤的TMZ抵抗力。
    　　 作为高迁移率族容纳箱的转录因子，性别决定区Y-box9蛋白调节细胞的发育和分化，并参与多种肿瘤恶性肿瘤。提示SOX9在神经胶质瘤组织和细胞系中过表达。SOX9水平较高的胶质瘤患者预后较差。此外，SOX9的过表达可通过激活Wnt/B-catenin信号传导来刺激神经胶质瘤细胞迁移和侵袭以及EMT过程。先前的研究表明，SOX9的下调可以减少多个干细胞标记，抑制神经胶质瘤细胞集落和球体的形成，并增加神经胶质瘤细胞对TMZ的敏感性。但是，尚不清楚miR-138-5p是否可以调节SOX9并影响胶质瘤中替莫唑胺的敏感性。在研究中发现神经胶质瘤患者组织中LINC00174的上调。研究了LINC00174下调对神经胶质瘤细胞和TMZ耐药细胞增殖和凋亡的影响。预测并证实了可能是LINC00174潜在靶标的miR-138-5p。此外，研究miR-138-5p和SOX9之间的调控关系。系统研究LINC00174/miR-138-5p/SOX9在神经胶质瘤TMZ抵抗中的功能作用和分子机制，突出了它们作为神经胶质瘤治疗的新型候选物的潜力。
    　　 从诊断为神经胶质瘤的患者中收集人神经胶质瘤组织和邻近的对照脑组织。这些患者于2015年至2018年在神经外科进行了手术。在该节之前，尚未对胶质瘤患者使用任何化学疗法或放射疗法。从神经胶质瘤患者中收集后，将新鲜的OS组织立即在液氮中冷冻并保存在-80°C。从每个患者获得知情同意。该研究方法经医院伦理委员会批准。在常规神经病理学评估后，使用液氮立即冷冻肿瘤样品并在使用前保存这些样品。根据2007年的WHO分类，胶质瘤患者分为三组，分别为I–II级，III级和IV级。表中列出了神经胶质瘤患者的临床信息1。用TRIzol试剂提取肿瘤/正常组织和细胞的总RNA。使用cDNA反转录试剂盒，由总RNA合成cDNA。SYBRPremixExTaq用于执行LINC00174和SOX9mRNA表达的qRT-PCR分析。用SYBRPrimeScriptmiRNART-PCR试剂盒检查miR-138-5p水平。U6被用作miR-138-5p的内源对照，而GAPDH被选择用于LINC00174/SOX9表达。
    　　 首先将组织固定并包埋石蜡。然后切成5um的切片。对于ISH，LINC00174探针用过氧化物酶标记。ISH试剂盒用于检测LINC00174。通过Image-ProPlus6.0在每个区域中扫描10个非重叠区域，可以确定染色强度。之后，计算平均染色强度。因此LINC00174强度低于平均值，则组织被鉴定为“低表达”。如果LINC00174强度高于平均值，则将其确定为“高表达”。根据每位患者的随访数据，使用Kaplan-Meier方法确定了总生存曲线。对于IHC分析，组织切片复水后修复抗原。之后将SOX9，Ki-67和裂解的caspase-3抗体用于在4°C下孵育组织切片过夜。然后使用相应的二抗和3,3'-二氨基联苯胺溶液对切片进行可视化。正常人星形胶质细胞获自ScienCell，并作为胶质母细胞瘤的正常对应物。胶质瘤细胞系均购自美国典型培养物保藏中心。补充了10％胎牛血清的Dulbecco改良的Eagle培养基用于培养细胞。将这些细胞在含5％二氧化碳的潮湿环境中于37°C培养。
    　　 用shRNA转染U251或U87细胞以用于LINC00174，表达LINC00174的质粒，miR-138-5p模拟物，miR-138-5p抑制剂或它们的相应对照。表S2中列出了LINC00174shRNA的序列。然后选择效率更高的一种用于以下测定。当细胞融合度达到50-70％融合度时，使用Lipofectamine3000试剂进行细胞转染。为了进行细胞活力曲线分析，分别用sh-NC或sh-LINC00174转染U251或U87细胞，然后接种到96孔板上。使用CellCountingKit-8在第1、2、3、4天检测活细胞数。为了测量吸光度使用了酶标仪。为了进行菌落形成测定，首先将U251或U87细胞混合到上层琼脂中，然后添加到基础琼脂上。3周后，将菌落用CrystalViolet染色。然后使用解剖显微镜对菌落进行计数。对于5-乙炔基-2'-脱氧尿苷分析，当细胞进行DNA复制时，将胸苷类似物EDU掺入DNA中。简而言之，在固定和透化后，将细胞与EDU一起孵育。DAPI用于染色细胞核。使用荧光显微镜确定EDU阳性细胞。转染后48小时，收集U251或U87细胞用于细胞凋亡和细胞周期测定。用70％乙醇固定过夜后，将细胞与碘化丙啶或PI加膜联蛋白V-FITC一起孵育。然后，将FACSCalibur系统用于细胞凋亡或细胞周期分析。使用ModFit_LT软件分析结果。
    　　 首先，将细胞与不同浓度的替莫唑胺孵育72小时后，测定450nm处的吸光度。使用GraphPadPrism的S形剂量响应函数，计算出50％抑制浓度。U251或U87细胞暴露于TMZ，其浓度从5uM逐渐增加到100uM，持续6个月。因此，建立了抗TMZ的神经胶质瘤细胞系。使用PCR提取U251细胞的人基因组DNA以扩增LINC00174的序列。为了将LINC00174的序列插入pmiR-Glo双荧光素酶报道质粒，使用了一步克隆试剂盒。根据上述方法，通过将其序列插入pcDNA3.1质粒中来构建表达LINC00174的质粒。另外，构建了包含SOX9的3'UTR的pmiR-Glo质粒。结合位点被突变，并用作对照。有关质粒构建的引物。进行荧光素酶报告基因测定。当细胞汇合率为70–80％时，萤火虫荧光素酶报告质粒和miR-138-5p模拟物/NC模拟物被共转染到U251或U87细胞中。转染24小时后提取蛋白质。萤光素酶记者测定系统用于测试萤光素酶活性。RIP分析如先前所述进行。使用针对Ago2或IgG的抗体孵育来自U251或U87细胞的细胞裂解液。之后，通过Ago2的蛋白质印迹分析或LINC00174和miR-138-5p的qRT-PCR分析进行下拉复合物。SNRNP70抗体也用于RIP分析。
    　　 RIPA裂解缓冲液用于从细胞中提取总蛋白。对于总蛋白含量的定量，使用了BCA蛋白测定试剂盒。通过SDS-PAGE进行蛋白质，并电泳转移至PVDF膜。一抗用于在4°C下孵育膜过夜，然后与辣根过氧化物酶偶联的抗小鼠/抗兔IgG孵育。抗体包括SOX9，PI3K，p-PI3K，Akt，p-Akt，GAPDH和相应的二抗。首先，使用重组慢病毒，建立稳定编码LINC00174的shRNA的U251细胞或相应的对照细胞。为了构建小鼠神经胶质瘤异种移植模型，使用了六周大的胸腺BALB/c裸鼠和稳定的U251细胞。所有裸鼠实验均根据美国国立卫生研究院提出的《实验动物的护理和使用指南》进行构建。小鼠右腹侧皮下注射稳定的U251细胞。注射后4天，给小鼠口服TMZ。使用Kaplan–Meier生存率，确定了生存曲线分析。测量肿瘤体积，每周注射后，其通过下式计算：体积=长度×宽度2/2。注射后5周将小鼠处死，并分离，称重并拍照。另外，进行了SOX9，Ki67和裂解的caspase-3的IHC分析。数据表示为平均值±平均值的标准误差。使用学生t检验或单向方差分析评估统计分析。通过皮尔逊相关分析，分别分析了LINC00174与miR-138-5p，miR-138-5p和SOX9mRNA，LINC00174和SOX9mRNA之间的相关性。使用Kaplan-Meier方法确定总生存曲线。
    　　 使用qRT-PCR测定了神经胶质瘤患者组织样品中的LINC00174水平，结果表明与正常样品相比，肿瘤样品中LINC00174水平显着增加。I–II级，III级和IV级肿瘤样品中的LINC00174水平逐步增加。另外ISH的结果也表明，LINC00174上调是在神经胶质瘤的通常事件。此外，通过Kaplan-Meier方法，分析了神经胶质瘤患者的生存率与LINC00174水平之间的关系。具有高LINC00174表达的神经胶质瘤患者的生存率较低。此外，五种神经胶质瘤细胞系中的LINC00174水平高于正常人星形胶质细胞NHA。在神经胶质瘤细胞系中U251和U87细胞表达较高水平的LINC00174，因此，随后用于研究LINC00174在神经胶质瘤中下调的功能。总之，数据表明LINC00174在神经胶质瘤组织样品和细胞系中上调，这可能在神经胶质瘤中起致癌作用。
    　　 为了确定LINC00174对神经胶质瘤细胞的影响，设计了两个LINC00174的shRNA。表明LINC00174水平转染后的shRNA显着降低为LINC00174相比于对照细胞。由于sh-LINC00174＃2导致更有效的干扰效率，因此选择了以下实验。细胞增殖在U251抑制或U87细胞LINC00174之后被抑制。集落形成的结果表明，LINC00174下表达引起的集落数。在sh-LINC00174转染的组中掺入EDU的U251或U87细胞的数目明显减少。此外，细胞凋亡测定法的图。LINC00174下表达显著增加细胞凋亡的细胞的百分比。LINC00174干扰在U251或导致了G1期的增加的细胞群的U87细胞，并在S期降低的细胞群。以上这些结果表明LINC00174的下调可以抑制U251或U87细胞的细胞增殖，抑制细胞周期进程并促进细胞凋亡。
    　　 为了检测TMZ的细胞毒性，出国看病网研究人员首先使用CCK-8分析来确定U251或U87对TMZ的敏感性。TMZ以剂量依赖的方式对神经胶质瘤细胞产生抑制作用。结果表明，sh-LINC00174组的IC50值显着低于sh-NC组。另外，为了分析LINC00174抑制对神经胶质瘤细胞TMZ化学抗性的影响，通过TMZ处理建立了对TMZ的抗性的U251或U87细胞。在TMZ抗性神经胶质瘤细胞中进行增殖和凋亡测定。在TMZ抗性U251或U87细胞中，LINC00174下调引起更显着的细胞生长抑制。集落形成的结果表明，LINC00174下表达显著在TMZ抗性神经胶质瘤细胞。在TMZ抗性U251或U87细胞，掺入EDU的SH-LINC00174组中细胞的数量进行显著相比于对照细胞减少。细胞凋亡测定的结果e显示LINC00174的下调显着提高了神经胶质瘤细胞对TMZ的抗性中凋亡细胞的百分比。因为MGMT启动子甲基化可以降低MGMT蛋白的表达，从而取消了TMZ抗性所需的DNA修复活性。然后通过甲基化特异性聚合酶链反应在已建立的U251和U87耐TMZ的亚系中确定MGMT甲基化状态，其比亲本U251和U87细胞系的表达进一步下调。作为表达MGMT的胶质母细胞瘤细胞系，抑制LINC00174后，LN229对TMZ的化学耐药性也显着降低。以上这些结果表明LINC00174下调在神经胶质瘤细胞的TMZ抵抗中起关键作用。
    　　 如上所述，LINC00174的下调抑制了神经胶质瘤细胞和耐TMZ的神经胶质瘤细胞的细胞增殖并促进了细胞凋亡。监管机制仍不清楚。因此，分析LINC00174的潜在靶miRNA。通过miRDB，出国看病网研究人员发现LINC00174可能与miR-138-5p相互作用。有的miR-138-5p和LINC00174之间潜在的碱基配对的结合位点。miR-138-5p上调下调的LINC00174报道质粒的荧光素酶活性。同时在miR-138-5p的结合位点发生突变后，萤光素酶活性没有明显改变。LINC00174和miR-138-5p均显着富集了RNA，并通过Ago2抗体进行了免疫沉淀。由于Ago2是miRNA介导的RISC蛋白复合物的重要组成部分，因此这些结果进一步证实了miR-138-5p与LINC00174之间的直接结合。因此，作为U4/U6-U5snRNPs的重要组成部分，SNRNP70似乎催化了U4/U6RNA重复序列的ATP依赖解旋。将RNA显著由Ago2的抗体富集，与IgG抗体进行比较。用pcDNALINC00174转染后，U251或U87细胞中的LINC00174水平显着增加。此外，LINC00174过表达导致U251或U87细胞中的miR-138-5p水平显着降低，而sh-LINC00174导致相反的趋势。由于miR-138-5p和LINC00174之间的直接结合，在改变miR-138-5p表达后测试了LINC00174的水平。miR-138-5p上调引起的减少LINC00174的，并导致增加的LINC00174的miR-138-5p下调，这表明的miR-138-5p也可以禁止LINC00174。此外，使用qRT-PCR测试了临床标本中的miR-138-5p水平。神经胶质瘤组织样品中miR-138-5p水平显着降低。随着疾病阶段从I到IV的发展，miR-138-5p水平逐渐降低。Pearson的相关分析表明，神经胶质瘤患者组织中的miR-138-5p与LINC00174水平之间存在反比关系。以上这些数据表明，LINC00174可通过靶向胶质瘤中的结合种子来负调控miR-138-5p。
    　　 在神经胶质瘤细胞中，LINC00174可以直接靶向miR-138-5p。但是，miR-138-5p在神经胶质瘤中的作用仍然未知。接下来，使用TargetScan预测miR-138-5p的靶基因。预测SOX9可能是miR-138-5p的潜在靶基因。因此，种子结合的miR-138-5p和SOX9之间位点在图中所描绘的。miR-138-5p上调抑制SOX93'UTR报道质粒的荧光素酶活性。但是，miR-138-5p结合位点的突变消除了萤光素酶活性的显着改变。miR-138-5p模拟物转染后miR-138-5p水平显着上调，转染miR-138-5p抑制剂后降低。因此转染miR-138-5p模拟物后，SOX9mRNA水平显着降低，转染miR-138-5p抑制剂后，SOX9mRNA水平明显升高。蛋白质印迹结果表明，转染miR-138-5p模拟物后，SOX9蛋白水平显着降低，而miR-138-5p抑制剂引起它们的上调。此外，通过qRT-PCR在临床标本中测试了SOX9mRNA的水平。e显示胶质瘤组织样品中SOX9mRNA水平显着增加。随着疾病阶段从I到IV的发展，SOX9mRNA水平逐渐升高。根据Pearson的相关分析，神经胶质瘤患者组织中的miR-138-5p与SOX9mRNA水平呈反比关系。并分析LINC00174与SOX9mRNA水平之间的正相关关系。这些结果表明，LINC00174可能通过使miR-138-5p变海绵来调节SOX9的表达。
    　　 结果表明LINC00174可影响U251或U87细胞的增殖，循环进程和凋亡。LINC00174组合可改善人胶质瘤细胞对TMZ的化学耐药性。LINC00174可以通过将miR-138-5p的结合种子靶向神经胶质瘤细胞中来达到海绵状。研究LINC00174/miR-138-5p轴对人胶质瘤细胞对TMZ的化学耐药性的影响。转染sh-LINC00174后，U251或U87细胞的IC50值显着降低，转染miR-138-5p抑制剂后，IC50值显着升高。然而同时转染sh-LINC00174和miR-138-5p抑制剂后，IC50值接近于inhNC+sh-NC组。另外，在TMZ抗性神经胶质瘤细胞中进一步进行了增殖和凋亡测定，以分析LINC00174/miR-138-5p轴的作用。在LINC00174被下调后，TMZ抗性神经胶质瘤细胞的细胞增殖被抑制，而在miR-138-5p降低后被促进。但是，在同时抑制LINC00174和miR-138-5p后，效果消失了。耐TMZ的神经胶质瘤细胞的集落形成结果表明，LINC00174下表达显着降低了集落数量，miR-138-5p敲低的集落数量增加，而sh-LINC00174+miR-138-5pinh消除了它们对集落形成的影响。此外，在抑制miR-138-5p后，在sh-LINC00174转染组中掺入EDU的细胞数显着减少，并且EDU阳性细胞数增加。同时抑制LINC00174和miR-138-5p时，EDU阳性细胞数没有明显变化。LINC00174的下表达显着促进了耐TMZ的神经胶质瘤细胞的细胞凋亡。与inhNC+sh-NC细胞相比，转染miR-138-5p抑制剂后凋亡细胞的百分比显着下调。在同时抑制LINC00174和miR-138-5p后，由LINC00174或miR-138-5p下调诱导的细胞凋亡作用被取消。此外，westernblot结果显示在下调LINC00174后，SOX9，p-PI3K和p-Akt表达水平降低，而在TMZ耐药神经胶质瘤细胞中抑制miR-138-5p后，它们的水平升高。同时，抑制LINC00174和miR-138-5p同时消除了由sh-LINC00174或miR-138-5p抑制剂引起的这些蛋白的表达变化。这些数据一起表明，LINC00174抑制作用可以提高U251或U87细胞对TMZ的抗性，这主要取决于miR-138-5p的负调控。
    　　 由于LINC00174的下表达可以抑制细胞增殖，循环进程并促进细胞凋亡，因此接下来在体内对其功能进行了分析。为了研究LINC00174对神经胶质瘤生长的影响，针对小鼠异种移植肿瘤模型，构建了稳定表达下调的LINC00174的U251细胞。两组裸鼠皮下植入稳定细胞后，口服TMZ。植入后5周切除相应的肿瘤，与sh-NC组的肿瘤相比，sh-LINC00174组的肿瘤表现出较小的尺寸。使用Kaplan-Meier方法，sh-LINC00174组的小鼠比sh-NC组的小鼠具有更高的存活率。此外，LINC00174抑制导致降低从LINC00174-shRNA组所示。这些结果表明LINC00174表达下调可以下调SOX9的蛋白水平，抑制细胞增殖，促进细胞凋亡，并最终降低体内神经胶质瘤的生长。
    　　 在本研究中不仅建议由LINC00174下调介导的抗增殖，促凋亡和TMZ敏感性增强，而且还提供LINC00174与miR-138-5p/SOX9之间的功能关系。由于lncRNA和miRNA均在神经胶质瘤中起关键作用，因此逐步证明它们在神经胶质瘤进展中的靶向关系。例如，lncRNAHOXA11-AS可能负调控miR-214-3p，调节EZH2表达并影响神经胶质瘤中细胞的增殖，迁移和侵袭。LncRNACRNDE通过靶向miR-384和调节PIWIL4/STAT3轴来加速神经胶质瘤的发展。证明lncRNA/miRNA轴在神经胶质瘤中起着至关重要的功能作用。数据表明，LINC00174可以擦拭miR-138-5p。除miR-138-5p以外，仅大肠癌中的miR-1910-3p已被LINC00174调控。LINC00174的致癌作用部分是通过负调控miR-1910-3p，从而激活致癌的TAZ基因来实现的。到目前为止，miR-1910-3p在神经胶质瘤中的表达模式仍然未知。数据显示神经胶质瘤组织中miR-1910-3p水平下调。但是miR-1910-3p的平均水平显着低于miR-138-5p的水平。在这里将miR-138-5p作为LINC00174的主要靶标。LINC00174是否也能对miR-1910-3p进行海绵化处理需要进一步研究。可以预见LINC00174可以通过同时调节多个miRNA和相应的靶基因来发挥作用。因此接下来研究miR-138-5p的潜在靶标。
    　　 通过Targetscan预测，可以预测到miR-138-5p和SOX93'UTR之间存在潜在的种子结合位点。此外，zeste同源物2的增强剂和Bcl-2样蛋白11和SOX13，可以通过的miR-138-5p在神经胶质瘤调控。此外miR-138-5p可以靶向其他一些与癌症相关的基因，这些基因主要包括肺癌中的E-box-homeobox2，膀胱癌，PD-L1大肠癌，胰腺癌中的SIRT1。基于多个靶标的miRNA特征，miR-138-5p是否能在神经胶质瘤中负调控这些基因，尚需进一步研究。另一方面发现miR-138-5p受到其他一些lncRNA的调控，其中主要包括宫颈癌中的lncRNATUG1，甲状腺乳头状癌中的lncRNARP11-476D10.1，肾脏中的lncRNAHOTAIR。细胞癌和非小细胞肺癌的lncRNADANCR。在研究这些lncRNA在神经胶质瘤中的表达特征后，它们与神经胶质瘤中的miR-138-5p之间的调节关系需要进一步研究。因此，可以推测miR-138-5p在神经胶质瘤的发展中可能起中介作用，靶向多个基因并受多个lncRNA调控。
    　　 SOX9被证明与几种癌症的化学抗性有关。东原等。他们发现，具有高Sox9表达的细胞比具有较低Sox9水平的细胞对吉西他滨具有更强的化学抗性。此外，SOX9调节肝内胆管癌细胞对化学疗法的反应。具有较高SOX9表达的CCA患者比具有较低SOX9的患者的生存时间更短。因此SOX9成为化学耐药性改善的候选目标。由于小分子化合物的副作用和耐受性，基于ncRNA的基因药物显示出降低耐药性的潜力。最近的研究报道一些的miRNA靶向SOX9增强癌症的顺铂的敏感性，主要包括的miR-524-5p的miR-613在胃癌和miR-34c的在卵巢癌。出国看病网研究人员的数据显示，miR-138-5p抑制剂可以恢复由LINC00174抑制引起的神经胶质瘤细胞增殖和凋亡的影响。除了的miR-138-5p，的miR-105，的miR-145，的miR-101和miR-30c的被发现在转录后水平在神经胶质瘤调节SOX9。由于这些miRNA共同靶向，因此它们都有望增强神经胶质瘤中TMZ的敏感性。在这里可以进一步说明，如果这些SOX9靶向miRNA与LINC00174之间存在结合位点，它们可能会受到LINC00174的影响。因此，化学疗法和SOX9抑制剂的联合应用可能会改善TMZ耐药性和治疗效果。
    　　 总之，出国看病网研究人员的数据证明LINC00174的下调可以抑制神经胶质瘤细胞和TMZ耐药细胞的细胞增殖并促进细胞凋亡。LINC00174可能会对miR-138-5p产生负调控，并增加其靶标SOX9的表达水平。另外，LINC00174的下表达可以在体外和体内抑制SOX9的表达和肿瘤的生长。基于抗增殖，促凋亡的功能以及对TAZ抗性的作用，LINC00174的信号转导轴有望成为神经胶质瘤治疗的有希望的候选者。
 
出国看病概况

海外医疗在国外发展较为成熟，比如在欧美等医疗技术发达国家，很多医院都设有国际病人办公室并配备多语种医学专业翻译人员，就医流程和模式都已相对成熟。在国内，海外医疗虽然还属于新兴行业，但发展势头迅猛，发展潜力巨大，市场前景广阔。
　　 从中国经济发展水平和消费能力预测，未来10年时间，海外医疗市场及其相关产业的市场的巨大潜力，有可能超过数百亿美元。
出国看病适应症
靶向药物
 

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