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间变性神经胶质瘤患者
  • 　　自2009年以来，异柠檬酸脱氢酶突变已被确定为诊断为间变性神经胶质瘤的患者的重要分子预后因素。患者的IDH突变的间变性胶质瘤形成的患者高档胶质瘤谁拥有相对有利的结果的亚组。在7年总体存活的患者与IDH突变间变性星形细胞估计为>60％，而对于具有间变性神经胶质瘤的亚组患者的投影中值存活是>12年。最初的治疗计划不仅应旨在最大化长期生存，而且还应考虑可能影响多年生存质量的潜在肿瘤相关或治疗相关的发病率。最初针对患者的多学科治疗选择可以采取开颅手术的形式，包括不同程度的活检或手术切除，大剂量放疗，全身化疗或观察。历史上，这些干预措施的时机随患者和肿瘤特征的不同而不同，特别是如果认为肿瘤的放射学或病理学表现等级较低或较高。对于在磁共振成像上主要表现为非增强型肿瘤的年轻患者，早期进行RT干预可能会使个体暴露于晚期神经认知功能障碍，因此开颅手术后可采取初步的观察策略。最大程度地减量化以避免RT的尝试可能会引起神经功能缺损，对患者的功能状态有直接影响，如果需要多次开颅手术，可能会加重神经认知功能缺损。
    　　 从最近的临床试验数据在患者间变胶质瘤进行了可用的IDH突变数据之前，有联合放疗和化疗，通过更积极的干预，结果显示改善的结果，并且在低级神经胶质瘤的研究中也得出了类似的结论。尽管干预的时机仍然不确定，尤其是对于患有1p19q编码肿瘤的患者，总的结论是在肿瘤的自然病程中更早地进行更具侵略性的联合辅助治疗。对IDH突变状态的了解现在可以提供更多的预后信息，但是在管理决策方面仍存在不确定性。本研究的目的是回顾IDH突变的间变性胶质瘤患者的生存结果，以确定接受RT和化疗后长期功能的水平，并检查可能影响以后不良反应的因素。
    　　 符合条件的幸存者是在间变性神经胶质瘤数据库中发现有IDH突变肿瘤并接受IMRT治疗的患者。根据出国看病网分类，其中包括AAmut或AOD患者。在2011年进行常规IDH突变分析之前被诊断出的患者符合条件，如果他们接受了回顾性IDH突变分析或在初始病理学上被发现具有1p19q编码。如果患者是新诊断的WHOIII级病理或先前诊断为WHOII级病理，但最近的放射或代谢疾病进展与间变性改变一致，则纳入患者。后一组包括有证据显示新的enhancement在MRI上增强，在6个月内连续MRIT1进展，或在已知的II级神经胶质瘤中有新的氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描扫描摄取。从许多神经外科中心转诊患者时，间变性胶质瘤患者的手术干预范围和IMRT时机不同。记录有关挽救性开颅手术的数量，从初次手术到放疗的时间以及IMRT之前宏观残留疾病的程度的数据。
    　　 IMRT被用于所有患者，并且通过一名临床医生进行管理。IDH突变的肿瘤患者的目标体积是由术前和术后MRI诊断确定的，任何历史MRI成像，尤其是对于先前监测后进行性疾病的患者，也应输入以帮助确定目标数量。从2011年起，常规使用FDG-PET和-氟代乙基酪氨酸-PET来确定目标体积。IMRT协议先前已被报告。随着对分子分类的预后结果的了解，RT剂量和体积参数在本研究的10年中发生了变化。在2011年之前，所有患者均采用59.4灰度的标准方案进行了6到7周分娩的33个部分的统一治疗。从2011年起，该方案更改为IMRT集成增强方法，采用MRI和PET结合FDG或FET示踪剂定义的33个组分，分别提供2个剂量水平。IMRT集成的增强技术可以使低风险疾病的患者以与低级神经胶质瘤患者相似的剂量水平进行治疗RTOG9402和EORTC26951研究的长期结果发布后，全身治疗方案在研究期间也不断发展，在2012年初开始添加常规辅助替莫唑胺，证明患者中位生存期得到改善患有少突神经胶质瘤的患者，这些患者接受了丙卡巴嗪，洛莫司汀和长春新碱的辅助化疗。这是外推到患者的IDH突变，而不是仅仅与少突胶质细胞瘤与1p19qcodeletion这些人的队列。没有1p19q密码缺失的患者也参加了EORTCCATNON试验，并且可能已经接受了佐剂TMZ。
    　　 在IMRT后1个月以标准方案对患者进行MRI评估，然后开始进行MRI监测程序，通常在第1年和第2年每3个月进行一次，然后在第3年每4个月进行一次监测，然后每6个月进行一次，直到5。评估在放疗前的基线，+6个月，+1年，+3年和+5年进行。如果患者在特定时间点没有疾病复发，从而将竞争性疾病排除在复发性疾病过程或抢救疗法之外，则有资格进行评估。将获得的数据分为6个生存域。内容包括东部合作肿瘤小组的表现状态，治疗后期毒性，医学研究理事会的神经系统状况，合并症，功能状况以及社会心理事件。先前曾有就业评估报告，归类为重返全职工作，工作但在角色和时间方面受损，由于当前事件的疾病影响而无法工作。关于返回驾驶的结果，根据澳大利亚法规评估了患者的驾驶能力。如果患者身体上能够执行驾驶程序，则那些癫痫患者只有在单独发作后6个月或多次发作事件后12个月内仍无癫痫发作，才能恢复驾驶。主要研究终点为无疾病复发患者IMRT后第3年的ECOG表现状态和就业状态。次要终点是随访期内各个生存领域的定量数据。生存期和无复发生存期是从IMRT启动之日起至死亡或数据剔除日期为止。分析潜在的患者，肿瘤，治疗和生存因素与主要研究终点的关联。所有患者的人口统计学，临床和治疗数据均输入北悉尼癌症中心的Excel数据库中，并针对结果事件进行了更新。生存分布的Kaplan-Meier估计用于计算总体生存率和无复发生存率。使用对数秩检验比较风险组的结果，并调查ECOG绩效状态和就业状态的分布与潜在预测因素之间的关联。
    　　 在2008年至2017年之间，总共191例间变性神经胶质瘤患者接受IMRT治疗，并纳入了间变性神经胶质瘤数据库。有146名患有IDH突变的神经胶质瘤并符合分析条件。在最后一次随访时，共有39例患者复发疾病，其中24例死亡。幸存者的中位随访时间为5.1年。放疗开始后的6年总生存率为78.7％。男女比例为2：1，IMRT的平均年龄为43岁。146例患者中，有75例在初诊时接受了IMRT治疗。在114名患者中，IMRT转诊发生在立即手术确认间变性神经胶质瘤后，而其余患者经MRI或PET显像确定为更高级别或放射学疾病进展后，无需进一步手术。五十四名患者在转诊前进行了≥2次开颅手术。在146例患者中，有34例在IMRT之前没有残留疾病，在其余患者中，有34例的残留疾病大于50毫米。根据2016年WHO分类标准进行的病理重新分类显示，分别有45.9％和54.1％的患者患有AOD或AAmut。
    　　 尽管患者按计划接受了IMRT，但由于基线认知障碍加重了与并发个人事件相关的依从性差，因此以39Gy的剂量退出了1名患者。大约76.0％的患者通过使用FET和FDGPET的IMRT集成升压方案进行治疗，占2012年以后所有患者的95.1％。约有76.7％的患者使用TMZ辅助全身化疗作为初始治疗的一部分，2012年10月之后包括97.7％的患者。在放疗前在基线时可评估的146例患者中，如果未达到该随访点或在该日期之前出现疾病复发，则将其从随访时间点分析中移除。总共有140位患者在+1年有资格进行分析，在88年+3年有88位，在+5年有51位有资格进行分析。关于ECOG的表现状态，RT前基线时82.2％的患者得分为0和1。随访时，在95.7％和97.2％的患者中，ECOG的状态在每个时间点均得到改善，在+1年和+3年的得分分别为0和1。在+5年可评估的51例患者中，96.1％的患者的ECOG表现状态为0和1，这与MRC神经学评分相关，其中重大缺陷患者的百分比从基线的16.1％下降到基线每年+5个时间点的3.9％。关于就业状况，详细列出了每个时间点的职业分布。在第3年和第5年，完全或部分受雇的潜在受雇患者的百分比分别为70.1％和76.5％。与之相比，处于工作或能够重返工作岗位的患者的IMRT前基线率为61.6％。在接受IMRT之前退休的患者百分比在三个时间点保持一致，分别在基线，+3年和+5年分别为8.2％，8.9％和9.8％。发现患者在+3岁时不能完全工作的原因与神经认知功能障碍，身体影响，癫痫发作或其他原因有关。
    　　 MRC神经学评分在约67.1％的患者中为0和1，但在每个时间点均有所改善，分别为79.2％，83.1％和84.3％的患者为0和1。在IMRT后的前12个月内与导致医院入院的疾病复发无关的医疗事件数量很少，仅记录了11次入院，其中大多数与癫痫发作有关。在+3年之前发生的后期医学事件也异常少，但包括2例偶发性恶性肿瘤和1例致命的心脏事件。RT后未记录缺血性中风事件。与肿瘤或治疗有关的后期毒性事件很低。基线时癫痫发作高，CTC1至3级癫痫发作在61.6％的患者中明显。但是，在第3年出现癫痫发作的患者所占的百分比下降到9.1％，在第5年出现癫痫发作的患者为7.8％。基线时，约有26.7％的患者存在CTC2或3级认知障碍，但在+3年和+5年时分别仅存在11.3％和15.7％的患者。5例患者发生了晚期放射性坏死事件。两名患者进行了手术，并在病理上证实了放射性坏死。一名患者需要进行手术切除以进行诊断，另一名具有自身免疫性疾病史和氯喹治疗的患者需要进行2例颅骨切开术，然后进行4轮贝伐单抗治疗。按就业水平划分的功能结局很高，患者重返工作岗位的比例很高。同样，返回驾驶的机会很高，到+1年末，有75.8％的潜在驾驶者返回，主要障碍是潜在的癫痫发作，神经认知功能障碍或身体障碍，例如视野不足。91名在+3年可评估的患者中没有报告与随后返回驾驶的癫痫发作有关的机动车事故。随访5年，发现56名患者发生了严重的社会心理事件。其中包括9位患者的关系问题，导致5位婚姻的伴侣关系终止。除了雇用问题，还有4位患者的主要业务困扰。6名患者发生了需要超过12个月干预的重大抑郁症。
    　　 为了进一步探索这一点，进行了分析以确定与基线时ECOG表现较差状态相关的因素。放疗前的MRC神经学评分较差，肿瘤的顶叶部位和残留疾病的存在与放疗前ECOG表现较差有关。具体而言，既往既往疾病复发或开颅手术次数均与放疗前功能状态不佳相关，但与+3年时ECOG表现状态不佳相关。在+3年，发现AAmut的病理亚型与较差的ECOG表现状态有关，这一发现在随后的多变量分析中仍然存在。在单变量或多变量分析中，在+3年的就业情况不存在这种关联。为了进一步检查这种与ECOG表现状态的关系，比较了AOD和AAmut患者的基线特征。两组在基线临床和肿瘤特征方面具有可比性。AAmut患者在基线前的功能较差，RT之前为MRC神经学评分，CTC神经认知等级和CTC癫痫发作等级，但无显着相关性。在放疗前，ECOG表现较差。
    　　 IDH突变的间变性神经胶质瘤患者在诊断后预计生存期相对较长，这与其他高级别神经胶质瘤患者的预后明显不同。仅在自常规分子分类开始以来的几年内，才正式确定了这个更有利的预后组，特别是那些识别为1p19q编码小胶质瘤或IDH突变的患者。随着这种更有利的结果的出现，需要在诊断和治疗后认识到对个体功能状态的潜在长期影响。患者组的功能水平很高，在放疗后3年无疾病进展，这一点反映为97.2％的患者的ECOG表现良好至极佳，返还率达到75.3％上班。尽管IMRT后的3年时间点在总体预后上仍然相对较短，但它的确可以识别出诸如治疗后坏死，神经认知功能缺陷和就业等功能性终点等因素的影响。有关已达到5年随访的有限患者队列的数据与3年时的结果相似。
    　　 仍有大量患者出现严重缺陷，导致长期损害。确诊时年龄较小，平均年龄为43岁，这表明肿瘤相关或治疗相关疾病的全球影响在许多领域都存在，包括受养家庭，工作和自我意识。由于提高了存活率，任何影响也是持久的。认识到这些影响将有助于制定完善的支持治疗计划，以帮助康复并优化功能状态。该患者队列的需求不同于诊断为胶质母细胞瘤的更常见表现的患者，其终点可能持续时间较短，并且对不断发展的症状的支持迫在眉睫，心理支持可能集中在悲伤过程和严重困扰上。具有更有利的高级神经胶质瘤亚型的患者的支持性护理需求与优化独立的工作状态，保持神经认知功能，恢复劳动力，健康，生育能力以及与未来不确定性有关的社会心理问题有关。可以设计针对性的干预措施，并根据分子预后而非组织病理学分级的历史模型，对支持小组计划进行分类，以促进特定患者的需求。
    　　 此外，识别出可预测损害的因素可以帮助制定方案，并就干预措施的时机和积极性做出更好的决策。从历史上看，已提倡延迟而不是提前使用广域RT，以最大程度地减少后期毒性，特别是神经认知功能。随着RT靶标体积轮廓的改善，向正常大脑的更窄的切缘扩展以及IMRT的剂量分布改善，RT的晚期缺陷可能不太明显。数据支持RT剂量测定与后期效应之间的关联。每级放疗剂量是低级神经胶质瘤患者晚期神经认知功能障碍的预测指标。接受RT剂量>35Gy的患者，皮层变薄被认为升高。改善正常大脑的剂量分布，尤其是对于<30Gy的剂量，可能会影响晚期发病率。这可以通过使用PET扫描改善目标体积的轮廓来实现，从而将切缘扩展到正常组织的可能性降到最低，并使用诸如IMRT的改进技术来实现。
    　　 较差的功能状态与颅骨切开术的数目以及RT的延迟使用密切相关。允许肿瘤生长并浸润到大脑的新区域可能会增加神经系统疾病的风险，随后的手术切除可能会加剧这种负面影响。当肿瘤扩展到call体或额下区域时，这可能更为重要。EORTC22845试验表明，对低度神经胶质瘤患者进行早期RT干预可改善无进展生存期，但不能改善整体生存期，因此倾向于观察性策略。在1986年至1997年之间在MRI前时代进行的，仅涉及未经化疗的RT。最近，J在最初的放射学诊断时对手术或观察进行的研究表明，通过更积极的早期干预，包括43％的患者接受辅助治疗，结果得到改善。从该临床数据和当前研究结果提示的良好功能终点推断，较之延迟治疗选择直至出现症状，较早进行彻底干预以最大化无进展生存期可能是有利的。
    　　 该患者群体的生存问题在许多领域都经历过，包括身体，心理，功能，财务和精神领域。使用标准化工具进行的正式生活质量评估可能有助于量化这些生存领域，尤其是随着时间的变化以及与其他人群的比较。新诊断的患者可能难以理解这些生存质量的生活终点，并与他们的当前状况有关。当前的研究强调了有形的，可测量的功能性终点，以便将诊断和治疗的影响传达给在诊断时面临未来不确定性的患者。这些终点特别是就业，驾驶和社会心理描述因素，以帮助理解长期的功能状态。选择就业是一个特定的终点，因为它不仅反映了整个大脑和身体功能的功能终点，而且还可能是自尊，独立性和社交互动的指标。这组具有长期生存能力的患者对脑功能障碍的担忧可以缓解或减少，尤其是在确定诊断和手术程序的影响后进行咨询时。了解此终点可能有助于决策过程，在此过程中，将无进展生存获益与先期治疗与延迟干预的发病风险进行权衡。
    　　 当前的研究是有限的，因为仅评估了主要管理干预措施对随后生存功能状态的影响。可能影响患者功能并需要更多研究的潜在因素包括嗜睡，微妙的神经认知缺陷和抗惊厥相关的发病率。在本研究覆盖的5年内，神经认知功能障碍等治疗后效应将继续发展，需要继续随访以充分评估治疗的长期影响。鼓励对具有更详细的神经认知功能的患者进行前瞻性评估，以及在治疗后的几年中可能发生的相对变化。本研究表明，在接受IDH突变的间变性神经胶质瘤放疗后的3至5年内，无疾病进展的患者的功能状态相对较高。在RT之前进行的肿瘤诊断或外科手术中，受到严重影响的患者会注意到ECOG的表现状态和就业情况更差。在初步诊断后的决策过程中，应考虑多次颅骨切开术的影响以及RT的延迟使用。
 
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　　 从中国经济发展水平和消费能力预测，未来10年时间，海外医疗市场及其相关产业的市场的巨大潜力，有可能超过数百亿美元。
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