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果糖对海马基因表达和功能的影响
  • 　　果糖是水果中发现的天然糖。由于它的低成本和高甜度，该化合物用于饮料中，其消费量逐渐增加。果糖的热量摄入增加被认为是发达国家疾病风险的一个促成因素。事实上，越来越多的流行病学和实验证据支持以下事实：仅果糖摄入量增加是代谢综合征，血脂异常，胰岛素抵抗，肥胖和脑功能障碍的危险因素。因此，在过去的十年中，发展中国家对与果糖代谢有关的疾病的关注日益增加。健康和疾病的发展起源假说表明，孕期的孕产妇营养和环境对生命后期的后代疾病风险有重大影响，暗示母亲的饮食会通过改变各个器官的生长和功能发育，对后代的长期健康产生持久影响。已经证明，在怀孕的水坝中饲喂低蛋白饮食后，后代会发生各种代谢异常，例如高血压。此外，该表型可能会持续到整个成年期。最近，一些研究表明，啮齿类动物与母体果糖的摄入有关。例如，在大鼠中，母体果糖的摄入会导致后代的代谢紊乱，例如低出生体重，葡萄糖耐受不良，高血压和脂肪肝。孕妇摄入果糖也可能影响后代的脑功能。迄今为止，已经证明了果糖对海马基因表达和功能的影响。母亲果糖会诱导后代的海马功能受损并降低海马神经发生，表明孕妇摄入果糖对脑功能有影响。流行病学研究已证实果糖对人体健康的负面影响。怀孕期间加糖的饮料可能会对孩子的认知产生不利影响。母亲果糖对后代神经系统具有有害作用的假设现已被广泛接受。尽管人们担心孕妇过量摄入果糖会增加，但与不良代代反应相关的机制仍然未知。
    　　 报告说线粒体功能障碍会导致脑功能受损。他们表明，线粒体功能障碍的遗传模型在神经发生中表现出缺陷，从而导致海马依赖性认知功能严重缺陷。线粒体功能由几个分子维持。众所周知，线粒体通过氧化磷酸化来合成ATP。在此过程中，质子被泵送到膜间空间。络合物V将ADP转换为ATP，形成质子梯度。解偶联蛋白提供了质子穿过线粒体内膜到达基质的途径，从而导致电子流在ATP合成氧化过程中解偶联。已经确认5个UCP。其中，UCP5主要在大脑中表达。UCP5在神经元细胞中的过表达减弱了线粒体膜的去极化作用，并导致更高的内源性呼吸和质子泄漏率。UCP5还可能具有保护功能，通过降低其氧化解磷酸过程中产生的活性氧水平，通过其解偶联活性来降低氧化应激。除了UCP外，线粒体转录因子A对于线粒体功能也是必不可少的。TFAM是高迁移率族蛋白家族的成员，该家族与mtDNA轻链和重链启动子的上游结合。TFAM对于抗氧化损伤的神经保护也很重要，其下调最终可能导致神经细胞功能异常。TFAM在维持神经元生理方面也可能起关键作用，尤其是因为它与海马功能有关。尽管甜味饮料的摄入量显着增加，但母体果糖摄入对子代健康的影响仍然未知。描绘这种联系的分子和表观遗传机制对于理解果糖的摄入如何引起不利的转基因作用至关重要。当前的研究旨在检查母亲果糖对后代海马线粒体功能障碍和表观遗传修饰的影响。因此，这项研究为母亲高果糖诱导的遗传相互作用以及后代海马中相关的表观遗传学修饰提供了新的见解，这可能与程序性脑功能障碍有关。
    　　 该研究方案得到了动物伦理委员会的批准。建立母体果糖高消耗的动物模型，将9周龄的雄性和8周龄的雌性Sprague-Dawley大鼠放在室温的环境受控笼中于12-12h暗处周期。适应1周后，将雄性大鼠与雌性大鼠一起饲养。在通过阴道塞确认妊娠后，将雌性大鼠分为2个实验组。一组接受蒸馏水，第二组接受20％果糖水溶液。所有动物均可随意获得其各自的水源和标准饲料在实验期间。从怀孕的第一天到出生后的一天21使用蒸馏水或含果糖的水。在妊娠和哺乳期间每3天测量一次雌性大鼠的体重和热量摄入。在PD21对雄性后代实施安乐死。
    　　 确认怀孕后，在妊娠和哺乳期间测量了体重。用20％果糖溶液喂养的大坝的体重变化与对照大坝相似;两组水坝之间的热量摄入没有显着变化。在该实验模型中未观察到果糖诱导的肥胖。两组大坝的后代体重也没有显着变化。因为据报道怀孕期间的营养状况会影响线粒体O2消耗速度，从而导致后代海马的能量代谢，研究果糖对后代海马线粒体O2消耗的影响。从海马中分离线粒体后，出国看病网研究人员在存在谷氨酸盐或琥珀酸的情况下测量了该速率。因此，在用谷氨酸和琥珀酸处理的果糖处理后代的海马中观察到OCR降低，表明该组能量代谢受损。在ADP存在下也观察到类似现象。众所周知，线粒体功能障碍与ROS的产生有关。但可能无法测量海马ROS的水平，这可能是因为它们不稳定。因此，改为分析当ROS水平过高时产生的海马LPO水平。泌乳后，立即从两组中分离出后代的海马体。考虑到果糖的摄入会引起氧化应激，测量果糖的摄入对LPO水平的影响。正常水坝的后代海马平均LPO水平为0.48±0.08nmol/mg蛋白，而来自后代海马的LPO水平上调约1.5倍。果糖喂养的水坝。而且，后代海马CA1区的8-OHdG染色强度增加了。这些数据清楚地表明，母体果糖减少了果糖后代中的O2消耗并诱导了氧化应激。
    　　 考虑到母体果糖暴露后O2消耗量的减少，研究人员接下来测量了果糖处理后代海马体中的线粒体复合物表达和mtDNA量。子代海马中的果糖不改变mtDNA量。Western印迹分析还表明，对照组和果糖喂养组之间的线粒体复合物表达没有变化。此外，线粒体基因组来源的mRNA，例如NADH脱氢酶1、2和3的数量没有改变。这些结果表明，母亲果糖可能不会影响线粒体的量，而线粒体的活性可能会受到影响。研究人员确定了线粒体相关基因的mRNA表达。证实了果糖喂养的大坝后代海马中TFAM的mRNA表达减弱，这表明TFAM介导的抗氧化作用可能在这些组织中得到抑制。孕妇果糖饮食不会改变编码Tfam表达的转录激活因子的核呼吸因子1的mRNA水平。还观察到TFAM蛋白表达降低。还量化了编码电子传输系统分子的mRNA。UCP可以为质子传播提供替代路线，从而降低ROS含量。研究人员测量的mRNA水平UCP1-5。因此分析了果糖喂养的后代海马中UCP5表达的变化，发现果糖喂养的动物的后代海马中UCP5的mRNA表达显着降低，这表明母体果糖诱导的UCP5下调可能至少是部分结果LPO水平升高。在后代海马中未观察到UCP1和UCP3的表达。尽管试图通过蛋白质印迹法定量UCP5蛋白的表达，但未能用2种UCP5抗体检测到。
    　　 已证明TFAM的转录调控是由启动子区域的DNA甲基化介导的。通过焦磷酸测序对6个CpG位点的DNA甲基化水平进行了定量。数据显示，与对照后代相比，母体消耗果糖可增强后代海马组织中Tfam启动子区域的DNA甲基化。因此，母体果糖会上调DNA甲基化。在6个CpG位点中DNA甲基化显示增加。此外，平均甲基化水平也得到了提高这个结果强烈表明，母体果糖的消耗会诱导Tfam转录的抑制，这可能是由启动子区域甲基化的改变所调节的。通过进行萤光素酶检测来检查DNA甲基化对Tfam转录的影响。用含有Tfam启动子的载体，与空载体相比观察到的荧光素酶活性急剧增加。用DNA甲基转移酶孵育Tfam启动子-luc后，将甲基化的载体转染到细胞中。因此，当用被SssI甲基化的Tfam启动子-luc载体转染细胞时，未观察到增强的荧光素酶活性。HhaI甲基化后未观察到此现象。
    　　 研究人员还分析了Ucp5基因启动子DNA甲基化的变化。尽管有有关Ucp1和Ucp2启动子区域的信息，尚未弄清Ucp5的内容。因此，首先测量了由果糖喂养的后代的DNA甲基化水平，然后表征了基因启动子的活性。焦磷酸测序分析表明，在5个CpG位点处观察到DNA甲基化上调，这表明母体果糖也可能影响Ucp5基因周围的DNA甲基化水平。平均甲基化水平也提高了。分析Ucp5的5'侧翼区域的启动子活性。将该区域插入无启动子的荧光素酶载体。将此载体转染至C6细胞后，与空载体相比，荧光素酶活性增强，表明该区域具有启动子活性。但是，将载体与DNA甲基转移酶孵育后，观察到Ucp5-luc载体的荧光素酶活性减弱。因此，当用被M.SssI和HhaI甲基化的Ucp5启动子-luc载体转染细胞时，观察到萤光素酶活性降低，其表达受DNA甲基化调节。考虑到5个靶向CpG位点均包含SP1识别序列，通过执行ChIP分析。这表明与未甲基化载体相比，当用甲基化的Ucp5启动子-lucvecto转染细胞时，SP1-DNA相互作用降低了。
    　　 给定从体内实验获得的结果，接下来分析Tfam或Ucp5对线粒体活性的影响。将TfamsiRNA转染至C6细胞后，分析O2消耗和ROS生成。Tfam-knockdown细胞显示减少的O2消耗，而ROS的产生没有显着变化。还观察到TFAM蛋白水平降低。同时，Ucp5敲低了上调的ROS水平。在Ucp5siRNA转染的细胞中观察到Ucp5mRNA降低，但未观察到O2消耗。这些数据表明，母体果糖诱导的O2消耗减少和ROS生成是由Tfam和Ucp5的转录抑制介导的。
    　　 在这项研究中阐明母体过量摄入果糖对后代海马线粒体活性的影响。在暴露于果糖的后代的海马中观察到线粒体活性失调。在动物中还观察到了提高的LPO水平。这些现象可能是由于海马Tfam和Ucp5表达降低所致。此外，这两个基因的海马表达都可以通过其启动子区域的DNA甲基化来调节。因此，母体食用果糖可能会通过表观遗传修饰而降低这些基因的表达。孕妇果糖诱导的表观遗传变化可能导致线粒体活性失调和LPO水平上调。孕妇食用苏打水可能会对孩子的认知产生不利影响，这表明孕妇体内果糖的摄入会对人类产生不利影响。他们的研究集中在苏打水消费与儿童认知之间的关系上。但是，未提及其基本机制。当前的研究可能为阐明母体果糖在实验动物模型中诱导不良反应的机制提供线索。果糖的消耗量也可以由人类摄取。几项研究检查了孕妇摄入果糖对后代健康的影响。由于使用了不切实际的剂量果糖，这些研究的重要性可能会降低。相反，鉴于相对较高的果糖消费者，果糖的摄入量占每日总热量摄入量的15％至23％，为雄性大鼠喂食了20％果糖溶液。在果糖大鼠中，从20％果糖溶液摄入的卡路里约占25％，这与人类食用果糖的方式几乎相同。
    　　 尽管在过去的十年中，与果糖代谢有关的疾病在发展中国家不断增加，但对果糖影响的病理机制仍不清楚。以前证明成年大鼠长期食用果糖会影响基因组和mtDNA甲基化。发现它会上调肝过氧化物酶体增殖物激活受体α和肉碱棕榈酰转移酶1A启动子的甲基化，并降低成年大鼠的mtDNA甲基化。应当指出，果糖的后代表观遗传效应发生在后代。当前的发现DNA甲基化对高果糖的摄入高度敏感。已经提出，早期胚胎发生是精确表观遗传编程的活跃阶段。在表观遗传程序失调后，基因表达可能会被破坏，由于表观遗传修饰的稳定性，这种现象可能是不可逆的。因此，认为果糖的高消耗可以诱导DNA甲基化，这可能增加对与这种糖有关的各种疾病的敏感性。这可能提供有关果糖诱发疾病发病机理的分子机制的潜在解释。
    　　 孕妇摄入高果糖会损害海马功能和神经发生。用高果糖喂养的母鼠大坝后代的海马中氧化应激增强和O2消耗减少，可以解释这种现象。考虑到LPO的增加，该组织的氧化应激被认为增强了。已经证明，包括氧化应激在内的应激会影响行为和生理功能，导致神经元功能的长期变化并增加对精神疾病的易感性。特别是，早期生活压力会降低成年海马神经发生，导致对神经精神疾病的脆弱性增加。氧化损伤的积累也可能在后代大鼠的产前应激诱导的认知功能障碍中起重要作用。此外，海马中的OCR降低可能会导致海马中的代谢效率降低，这也可能与ATP合成的活性有关。神经发生被认为需要大量的ATP，据报道，ATP依赖的染色质重塑可调节神经发生。
    　　 报道说TFAM的降低降低了氧气消耗。与此相符的是，母亲果糖会损害后代的线粒体呼吸，并伴有TFAM抑制作用。研究人员的体外实验还表明，Tfam组合物可以减少O2消耗。TFAM还可以抑制海马ROS的产生。Tfam转基因小鼠表现出明显的年龄依赖性LPO产物积聚。在果糖喂养的大坝的后代海马中观察到了LPO的上调。海马TFAM的下调可能导致后代的氧化应激。在Tfam-knockdown细胞中未观察到增强的ROS水平。在压力条件下，TFAM的生理作用显着发挥。具体而言，单独的Tfam组合并不能改变神经元的存活率，但是不利的刺激会降低神经细胞的存活率。同样，关于ROS的产生，在压力条件下，可能不会发挥TFAM的抑制作用。神经元细胞系中稳定的Ucp5表达导致较高的耗氧量和较低的ROS水平。根据使用大鼠的动物实验，有人提出Ucp5表达与脑组织中O2消耗率之间存在关联。此外，当UCP5在SH-SY5Y人神经细胞中过表达时，观察到OCR增强和ROS降低。综合考虑这些报告，海马抑制Ucp5可能会导致OCR降低，LPO和ROS生成增加。
    　　 母亲果糖诱导的海马Tfam和Ucp5表达的改变可以通过表观遗传修饰的改变来介导。具体而言，母体果糖的摄入导致基因启动子中推测的SP1结合序列的DNA甲基化增加，从而导致其转录受到抑制。普遍认为，UCP在产生热量中起作用。但是，UCP5的有限组织分布表明，与其他UCP。提示UCP5不太可能产生热量，因为它在神经元中的表达相对较低。UCP5在维持脑功能中起作用。鉴于UCP5的神经元功能的重要作用，产妇高果糖摄入可能引起不良效果的转录抑制的结果UCP5。人们普遍认为，DNA甲基化水平会因各种因素而改变，例如细胞环境，繁殖环境和饮食习惯。孕妇果糖可转移至胎儿，因此，增加的食用量可能会导致营养失衡，导致后代的不良营养状况。孕妇果糖还可能直接或间接调节后代中的DNA甲基化水平。
    　　 总之，孕妇摄入高果糖会导致线粒体活性失调和氧化应激。这种现象可以用高果糖喂养的母鼠大坝后代海马中Tfam和Ucp5的表达水平降低来解释。果糖在后代中增加了两个海马基因启动子区域的甲基化水平。孕妇用果糖介导的TFAM和UCP5的下调可能最终导致海马功能受损。总体而言，母亲在妊娠和哺乳期间摄入过多的果糖可能对其后代的大脑功能有害。
 
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