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高级别神经胶质瘤患者的毒性
  • 　　恶性高级别神经胶质瘤的前期治疗包括最大程度的安全手术切除，然后放疗和化疗，最常见的是替莫唑胺。尽管在治疗胶质母细胞瘤的一线治疗中除了放射线以外还使用替莫唑胺对整体生存有益处，但预后仍然很差，5年总生存率小于10％，复发后中位总生存率仅6.2个月。此外，近诊断为胶质母细胞瘤的患者最终会复发或无法治愈可用进度目前。目前，唯一被FDA批准第二线剂高度恶性神经胶质瘤的治疗包括卡莫司汀与外科手术，贝伐单抗组合的晶片，以及医疗装置产生的交变电场。
    　　出国看病网发现，静脉卡莫司汀和口服洛莫司汀是亚硝基脲家族中的烷化剂，常被用作全身性单一疗法的选择，或与贝伐单抗联合作为挽救疗法用于复发或进行性高级别恶性神经胶质瘤。根据1960年代的经验和研究，卡莫司汀目前已被FDA批准用于治疗脑部肿瘤，其反应率高达30％。当存在口服药物依从性，患者无法吞咽，门诊口服化疗的费用以及患者偏爱的问题时，机构会使用静脉卡莫司汀代替口服洛莫司汀。但目前很少有资料回顾卡莫司汀单药治疗的安全性和有效性，目前尚无具体报道卡莫司汀与贝伐单抗联合用于复发性或进行性HGG的数据。先前的研究仅在贝伐单抗失败后集体分析亚硝基脲。此外，卡莫司汀作为单一疗法的剂量尚无标准化，在一到三天内给药范围为150至240千克每平方米，与贝伐单抗联合给药时卡莫司汀的最佳剂量尚不清楚。
    　　 BELOB试验前瞻性检查了贝伐单抗，洛莫司汀或两者联合治疗后首次复发的胶质母细胞瘤患者的预后。接受洛莫司汀的患者每6周口服洛莫司汀110千克每平方米，每2周静脉内给予或不给予贝伐单抗10mg/kg。但是，在联合治疗组的头8名患者中有5名具有3或4级血液学毒性，联合治疗组中的洛莫司汀剂量降低至90千克每平方米。随后，该剂量具有与单药洛莫司汀组相当的血液学毒性。在较新的EORTC26101试验中，在进行性胶质母细胞瘤中比较洛莫司汀与贝伐单抗或不加贝伐单抗的比较，联合组患者口服洛莫司汀的剂量为90千克每平方米，如果没有，则在第一周期后增加至110千克每平方米发生了超过1级的血液学毒性。没有报道能够耐受这种剂量增加的患者数量，但是两臂之间发生3至5级血液学效应的情况相似。此外，在研究中，当联合使用时，尚未显示出每种药物与其他类别相关的副作用加重。对于复发或进行性HGG患者，在洛莫司汀中加入贝伐单抗可能会增加血液学毒性的发生率，但关于贝伐单抗和卡莫司汀联合用药的毒性发生率的数据仍然有限。这项回顾性研究旨在确定向卡马汀添加贝伐单抗是否会增加毒性，并描述单药卡莫司汀和卡莫司汀联合贝伐单抗对HGGs患者的总体缓解率。
    　　 这是在g癌症中心进行的一项机构审查委员会批准的单中心观察性回顾性研究，该研究评估了病理确诊为HGG接受卡莫西汀或未使用贝伐单抗的患者。允许使用先前的贝伐单抗。使用药房数据库和电子病历识别患者。纳入标准包括在2013年1月至2017年5月期间接受至少一种HGG治疗进展且接受卡莫司汀治疗的18岁以上的患者。这项研究的主要目的是报告和比较单药卡莫司汀与卡莫司汀加贝伐单抗的毒性。次要目标是描述最佳总体响应率。毒性是根据不良事件通用术语标准4.03版进行表征的。ORR是根据放射线反应确定的，根据放射线反应根据神经肿瘤学标准中的评估，大约每2个月或临床指征。使用由Fisher精确检验计算的比值比对毒性进行比较。
    　　 在指定的时间段内有81名患者接受卡莫司汀治疗。16例患者被排除在分析之外：6例患者在单药卡莫斯汀单药治疗超过1个周期后接受贝伐单抗和卡莫斯汀联合治疗；3例患者未经病理证实为HGG；7名患者没有足够的随访或不良反应信息。总共接受110剂量卡莫司汀的65例患者符合标准，被纳入分析。16例患者接受单剂卡莫司汀；49例患者接受贝伐单抗联合卡莫司汀治疗。双臂上的大多数患者均经病理证实为胶质母细胞瘤，并接受卡莫司汀剂量为150千克每平方米大约每6至8周一次或与贝伐单抗组合，每2至3周以10至15mg/kg的剂量联合给药。卡莫司汀的中位数剂量为一剂。接受联合治疗的患者比接受单药洛莫司汀的患者年龄大。在接受卡莫司汀和贝伐单抗联合治疗的患者中，患者的中位数卡诺夫斯基性能评分较低，并且接受了更大量的预处理。40例先前接受贝伐单抗治疗并进展的患者，其中35例接受了联合治疗，5例患者接受了单药卡莫司汀治疗，之前接受了贝伐单抗治疗。在那些接受单药卡莫司汀治疗的人中，没有患者以前接受过亚硝脲治疗。一名接受卡莫斯汀和贝伐单抗联合治疗的患者先前曾接受过单药亚硝脲联合洛莫斯汀治疗。接受单药卡莫司汀治疗的患者中，MGMT甲基化的比例更高。
    　　 在每个治疗周期后均报告有毒性。在这项研究中分析的毒性包括肝毒性和血液毒性。两个治疗组中最常见的副作用包括血液毒性，包括白细胞减少症，淋巴细胞减少症，血小板减少症和贫血。单药卡莫司汀的大于或等于20％的3级和4级毒性为白细胞减少症，淋巴细胞减少症，中性粒细胞减少症和血小板减少症。卡莫司汀和贝伐单抗联合使用的3级和4级毒性大于或等于20％，分别为淋巴细胞减少症和血小板减少症。肝毒性，淋巴细胞减少，中性粒细胞减少，贫血和血小板减少而言，单药和联合疗法之间在毒性发生率或毒性等级上没有统计学上的显着差异。当通过卡莫司汀的剂量分层有在3或4级血液毒性没有差异是否有或没有贝伐单抗作为按照图施用。
    　　 两名接受150千克每平方米单药卡莫司汀治疗的患者由于毒性而需要降低剂量。在接受卡莫司汀和贝伐单抗联合治疗的患者中，有3例患者因卡莫司汀剂量为125–160千克每平方米血液学毒性而需要减少剂量。此外，一名患者接受150千克每平方米卡莫司汀联合治疗，由于血液学毒性而终止治疗。在14例接受单药卡莫司汀的患者和46例接受卡莫司汀和贝伐单抗联合治疗的患者中，基于回顾性RANOMRI评估的最佳ORR可评估。单药组中最佳ORR为稳定疾病和进行性疾病。在接受联合治疗的患者中，最佳ORR为部分缓解，稳定疾病和进行性疾病。
    　　 卡马斯汀和洛莫斯汀是亚硝基脲，通常用于复发性HGG患者，但是，大多数亚硝基脲试验都使用了洛莫斯汀。根据文献，由于洛莫斯汀与贝伐单抗联合使用，由于与这种联合使用有关的血液学毒性加重，因此可确保初始剂量减少。卡马汀单药治疗或贝伐单抗联合治疗复发或进行性HGG的毒性发生率的数据有限，因此难以提供循证用药推荐。这项研究是第一个描述该人群中有或没有贝伐单抗的卡莫司汀安全性的研究。在BELOB试验中，与单独的贝伐单抗相比，并发洛莫司汀和贝伐单抗的加性骨髓抑制导致研究者在联合治疗组中将洛莫司汀的剂量降低了约20％。降低剂量后，联合用药组的血液学毒性与单药洛莫司汀以110千克每平方米剂量相当。这一毒性数据激发了一个问题，即与贝伐单抗同时使用时，是否也应减少其他常用的亚硝基脲，卡莫司汀的剂量。
    　　 确实描述了在贝伐单抗中加入卡莫司汀或洛莫司汀对先前接受过含贝伐单抗方案治疗的HGG患者的疗效和毒性，尽管亚硝基脲而不是卡莫司汀。42名患者中只有9名接受卡莫司汀治疗。总体而言，作者表明，与以前的含贝伐单抗的方案相比，贝伐单抗中添加亚硝脲显着增加了3-4级毒性反应的发生率，并且该组合并未提供太大的生存获益。研究机构的研究包括49名接受卡莫司汀和贝伐单抗联合治疗的患者。就亚硝基脲和贝伐单抗联合用药的疗效而言，尽管BELOB的结果表明，贝伐单抗和洛莫司汀联合用药的活性可能比任何一种药物都高，其中12个月OS为48％，而洛莫司汀单药为30％。26％单独的贝伐单抗，较大的阶段3EORTC26101未能表现出相同的。这项研究比较了每6周并发口服洛莫司汀和贝伐单抗每2周10mg/kg与单药口服洛莫司汀110千克每平方米复发性GBM每6周一次。尽管两臂的3–5级血液学毒性相似，但两臂之间的OS没有显着差异。但亚硝基脲加贝伐单抗的组合在实践中仍被普遍使用，并且仍然是NCCN指南中治疗复发性HGG的可行选择。尽管机理方面，大多数可用的数据包括亚硝脲和贝伐单抗联合使用，但基于机理的研究通常认为卡莫斯汀和洛莫斯汀具有可比性，甚至可以互换，但洛莫斯汀的应用最为广泛。研究机构试图填补与并发卡莫司汀和贝伐单抗相关的特定毒性的文献空白。
    　　 在研究中评估肝毒性和血液毒性的差异，因为每种药物的类相关副作用以前已经在文献中得到了很好的描述，并且在组合使用时未显示出加剧的作用和卡莫司汀等的肺毒性。与接受卡莫司汀联合贝伐单抗治疗的患者相比，接受卡莫司汀治疗的患者发生3级和4级肝毒性或血液学毒性的发生率无差异。根据卡莫司汀剂量分层时，毒性也没有差异。卡莫司汀的剂量在整个临床实践中有很大不同，通常为150至240千克每平方米超过一到三天。卡莫司汀与贝伐单抗联合使用的最常用剂量是每6到8周一次静脉输注150千克每平方米，与卡莫司汀相比，总体耐受性良好，而3级和4级毒性没有增加单独。尽管先前的研究表明将贝伐单抗添加到洛莫司汀中会增加血液学毒性，但这项研究并未显示将贝伐单抗与卡莫司汀一起使用时毒性增加。其毒性结果是范围与什么在透水试验评价卡莫司如胶质母细胞瘤复发单一药剂已经报道。
    　　 这项研究的总体反应的结果是类似于已经与复发性胶质母细胞瘤卡莫司汀以前的试验已经看到，随着大部分是稳定的疾病或进行性疾病。这些先前试验中的大多数患者在首次复发时均接受卡莫司汀治疗。但是，在这项研究中，大多数患者在第二或第三次复发时接受卡莫司汀联合贝伐单抗治疗或不治疗。贝伐单抗和卡莫司汀的组合观察到三个部分反应。与其他关于贝伐单抗的研究一样，由于血脑屏障通透性的正常化，尚不清楚这是否代表真正的抗肿瘤反应或贝伐单抗的假反应。鉴于这项研究中包括的患者人数很少，MGMT状态的差异是否会影响疗效还不清楚。
    　　 研究机构的研究有一些局限性。首先，回顾性研究的患者样本量较小，尤其是接受单药卡莫司汀治疗的患者。为什么选择患者接受卡莫斯汀单药治疗与卡马斯汀和贝伐单抗治疗相比可能存在重大偏见，这可能影响了临床结果。此外，由于两个人群在先前治疗和先前使用贝伐单抗方面存在显着异质性，因此无法比较疗效结果。然而，尽管有其局限性，本研究还是第一个报告接受卡莫司汀联合贝伐单抗与卡莫司汀单药治疗的患者的安全性结果。总之，尽管接受卡马汀治疗的患者与接受贝伐单抗治疗的患者相比，接受卡莫司汀治疗的患者的毒性没有差异，尽管该研究的结果可能受其小样本量的影响。患者能够耐受贝伐单抗和卡莫司汀的组合。当与贝伐单抗联合使用时，卡莫斯汀不需要先发制人的剂量减少，这与在先前的BELOB试验中洛莫司汀与贝伐单抗联合使用不同。这是第一个报道卡莫司汀联合或不联合贝伐单抗治疗复发性和难治性HGG毒性的研究。与卡莫司汀加贝伐珠单抗相比，卡莫司汀在3级和4级血液学和肝毒性方面无差异，按卡莫司汀剂量分层时也无差异。
 
出国看病概况

海外医疗在国外发展较为成熟，比如在欧美等医疗技术发达国家，很多医院都设有国际病人办公室并配备多语种医学专业翻译人员，就医流程和模式都已相对成熟。在国内，海外医疗虽然还属于新兴行业，但发展势头迅猛，发展潜力巨大，市场前景广阔。
　　 从中国经济发展水平和消费能力预测，未来10年时间，海外医疗市场及其相关产业的市场的巨大潜力，有可能超过数百亿美元。
出国看病适应症
靶向药物
 

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