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低级神经胶质瘤的分子信息
  • 　　胶质瘤约占原发性脑肿瘤的一半，是最常见的恶性中枢神经系统肿瘤。根据2016年世界卫生组织的标准，胶质瘤的恶性程度分为三个级别。低级神经胶质瘤的临床表现差异很大：其中一些神经胶质瘤迅速发展为胶质母细胞瘤，而另一些对治疗敏感并可以保持几年。然而，最近的一些研究表明，传统的WHO分级不能很好地把握LGG的生物学特征，并且缺乏对LGG临床过程进行预后的能力。胶质瘤中的基因检测可提供有关可疑肿瘤的更多诊断信息，不仅有助于区分神经胶质瘤类型，并为改进诊断标准提供参考而且在预后中起着重要作用。在神经胶质瘤的临床管理中，尤其是对于LGG，分子病理学已被越来越多地采用。在细胞质和过氧化物酶体中发现了异柠檬酸脱氢酶，它是三羧酸循环中的关键限速酶。将神经胶质瘤分为IDH突变型和野生型两大类是最重要的临床区别，因为IDH突变型神经胶质瘤的预后要优于IDH野生型。MKI67是细胞增殖的重要生物标志物。在癌症研究中，Ki-67阳性肿瘤细胞的比例与存活率和肿瘤复发有关，这表明其在肿瘤中的预后价值。在目前的临床检查中，基因检测是通过活检或外科手术进行的，这对患者具有侵入性。
    　　 放射基因组学主要分析医学影像学特征与通过高通量技术获得的分子信息之间的关系，并且可以无创地和术前研究神经胶质瘤的遗传特征。以Ki-67为例从常规MRI中提取了431个放射学特征，以预测LGG患者Ki-67的表达水平和预后。发现脑细胞瘤中的表观扩散系数与细胞密度有关，与扩散加权成像与Ki-67标记指数负相关。DWI通常用于神经胶质瘤的临床诊断中，ADC评估每个体素的平均扩散幅度。通过测量更多的扩散方向，可以通过扩散张量成像计算扩散张量。可以提取更多参数以提供有关扩散量和方向的信息。FA测量扩散方向的选择性，并发现在水肿和坏死中可降低。AD和RD分别测量沿主扩散方向和垂直于主方向的扩散幅度。认为AD与轴突损伤有关，而RD与髓鞘化程度有关。此外，从直方图分析中提取的扩散特征可以描述有趣的参数的区域分布，在一些放射基因组学研究中对此进行了研究。这些多参数特征可以提供更多的扩散信息，以预测神经胶质瘤的分子特征和预后。
    　　 胶质瘤中的肿瘤内异质性是指每个肿瘤包含多个遗传上不同的克隆种群，是放射基因组学研究中的重要因素。它存在于造影剂增强的MRI定义的增强肿瘤区域和T2加权图像中呈高强度的肿瘤周围脑区域之间，这表明多区域放射学特征与分子特性之间存在不同的关联。在GBM研究中，通过基于计算机的神经胶质瘤图像分割和配准算法，将肿瘤总相关区域分为增强肿瘤，非增强肿瘤，水肿和心室。从这些区域提取的影像特征经过组合，可以通过机器学习技术高度预测分子亚型和存活率。因此，多区域扩散特征可能会更好地预测神经胶质瘤的基因特性和预后。这项研究在医院新诊断为LGG并接受了包括cMRI和DTI在内的术前MRI的所有患者中提取了多参数和多区域扩散特征。出国看病服务机构的目的是调查扩散特征与分子生物标志物的关系，然后预测LGGs的组织学等级和生存期的临床特征。
    　　 出国看病服务机构回顾性分析了2013年1月至2016年10月在医院接受组织病理学诊断为原发性脑胶质瘤并在该医院接受手术的102例患者。纳入标准为：星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤患者，进行术前MRI扫描，包括cMRI和DTI，手术中可获得的肿瘤样本，可获得的临床信息，包括组织学等级和生存率。对于所有患者，总生存期定义为从开始治疗到死亡或最后一次随访的时间。此外，出国看病服务机构记录了患者的年龄，性别，放射科医生根据术后MR图像评估KPS和切除范围。这项研究得到了我院当地伦理委员会的批准，并且无需知情同意。术前MRI扫描是使用32通道头部线圈在3T系统上进行的。所有患者均获得了cMRI和DTI：对比增强和非增强T1加权MR图像重复时间1880毫秒，回声时间，T2加权MR图像，T2流体衰减反转恢复MR图像。DTI数据集是通过具有30个梯度方向和2个b0图像的单次自旋回波扩散加权序列获取的，分辨率2×2×2立方毫米。
    　　 根据包括四个不同结构MR图像的cMRI，自动将肿瘤总区域分割为增强造影剂的肿瘤体积，不增强肿瘤的体积，BraTumIA水肿体积和坏死体积。水肿是高强度区域，在T2图像上信号分布均匀，在T1上信号低。包括ET和非ET在内的整个肿瘤体积与T2周围的水肿明显区别开来，因为它具有较低的信号强度和异质结构。CET1W图像用于ET和坏死体积分割。从整个肿瘤体积中减去ET体积以获得非ET体积。与经验丰富的放射线医师所描述的相比，这种自动分割工具在体积和空间重叠方面提供了统计上相等的肿瘤体积。将BraTumIA与放射基因组学研究中使用的基于计算机的神经胶质瘤图像分割和配准算法进行比较出国看病服务机构得到了类似的分割结果。此外，出国看病服务机构医院的一位经验丰富的放射科医生对所有自动分割进行了监督，并在必要时使用三维切片机进行了校正。在FSL中使用FMRIB的线性图像配准工具在解剖和DWI之间进行线性配准后，DSI工作室根据扩散张量模型估算每个患者的扩散参数。使用AFNI中的3dROIstats和3dhistog脚本分别计算每个肿瘤相关区域的每个参数的平均值，第五个百分数和第95个百分数。
    　　 通过标准的免疫组织化学程序，对研究不知情的两名独立病理学家分别对染色程度进行了评分，并计算了Ki-67阳性肿瘤细胞的分数。如果染色的阳性细胞超过10％，则对IDH1-R132/IDH2-R172和TP53进行筛选并分级为阳性。如前所述，通过双色荧光原位杂交在石蜡包埋的切片上检测到1p/19q染色体缺失。对于扩散特征与分子基因型的关系，对IDH突变体和野生型，1p/19q编码和非编码的TP53突变体和野生型之间的每个扩散特征进行t检验，p值小于0.05在Bonferroni校正后被视为具有统计学意义的多重比较。在留一法交叉验证下，通过支持向量机将具有显着组差异的所有特征组合在一起，以预测分子基因型。对于扩散特征与Ki-67表达水平之间的关系，对每个扩散特征和Ki-67标记指数进行了Pearson相关分析。经Bonferroni校正后，对于多个比较，p值小于0.05被认为具有统计学意义。选择与Ki-67标记指数显着相关的所有特征，以通过广义线性模型估计Ki-67的表达水平。
    　　 对于组织学等级的分类，对WHOII级和III级之间的每个扩散特征进行t检验，在Bonferroni校正后进行多次比较后，p值小于0.05被认为具有统计学意义。出国看病服务机构随机选择了43名患者作为训练集，其余的作为验证集。具有显着组差异的扩散特征被组合以通过逻辑回归预测等级。接收器工作特性曲线分别用于估计预测模型在训练和验证集中的准确性和有效性。对于生存分析，通过单变量Cox回归分析确定扩散特征的预后价值。每次提取OS的每种预后因素，一次进行多变量Cox回归分析，其中p值小于0.05被认为具有统计学意义。多元Cox回归分析还纳入了临床和病理变量，包括年龄，性别，WHO等级，KPS，切除范围和分子生物标志物。同时，通过Kaplan–Meier生存曲线和对数秩分析评估了每种重要预后因素的生存组差异。使用Matlab中的sampsizepwr和binofit脚本进行功效分析，以计算本研究中样本量的功效。功效分析基于扩散特征与分子生物标记，等级和OS的显着关联。
    　　 选择程序后，共有65名神经胶质瘤患者被纳入本研究。其中38例患者为WHOII级，其余患者为III级。两组之间的年龄，OS，KPS，IDH突变状态和Ki-67标记指数存在显着差异，但性别比例，1p/19q编码状态，TP53突变状态，和切除范围。对于扩散特征，非ET中FA的均值和prc95，ADC和RD的ADC和RD的均值和prc5在II级和III级神经胶质瘤之间显示出显着差异。通过t检验，非ET中FA的平均值和prc95，ADC和RD的prc5以及IDH突变与野生型神经胶质瘤之间存在显着差异。但是，扩散特征与1p/19q密码缺失和TP53突变没有关系。基于留一交叉验证，在非ET中这些相关扩散特征的组合下，估计IDH突变状态的支持向量机分类器的平均准确度为0.79。通过相关分析，非ET中FA的平均值和prc95与Ki-67标记指数呈正相关。非ET中ADC和RD的平均值和prc5与Ki-67标记指数呈负相关。结合这些扩散特征，可通过GLM显着估计Ki-67表达水平。
    　　 这些扩散特征的组合显示了II级和III级患者之间的群体差异，用于WHO分级。通过logistic回归估计每个患者属于III级组的可能性。使用ROC曲线评估逻辑模型在训练集中的有效性，得出的准确性，敏感性，特异性和曲线下面积分别为0.884、0.903、0.862和0.927，最佳临界值为0.428。验证集的ROC曲线得出的准确度，灵敏度，特异性和AUC分别为0.864、0.889、0.846和0.914，最佳临界值为0.424。对于总共65例患者，随访时间为15到48个月，中位数为30个月，四分位间距为19个月。上次随访中有61例患者死亡。通过单变量Cox回归，发现非ET中估计的Ki-67表达水平，FA的平均值和prc95，ADC的平均值和prc5是OS的重要预后因素。通过多变量Cox回归，考虑到年龄，性别，WHO分级，KPS，切除范围和分子生物标记物后，非ET中的平均FA，prc5ADC与OS显着且独立相关。对于这两个因素中的每一个，根据中位数，将所有患者分为高值和低值组。平均FA较低且prc5ADC较高的患者表现出更好的生存结局，表明这些因素可以帮助预测神经胶质瘤患者的预后。
    　　 简而言之，出国看病服务机构的研究表明非增强型肿瘤体积中的多参数扩散特征与IDH突变和Ki-67表达水平显着相关，并且与组织学分级和生存率密切相关。这些因素的组合可以帮助预测WHO的临床特征和LGG的存活率。通过自动分割算法和直方图分析，从整个异常肿瘤区域中提取了多参数和多区域扩散特征。通过四个统计相关量的三个统计变量的四个扩散参数得出总共48个扩散特征，其中不仅提供了更多的扩散信息，包括强度和方向，而且还评估了扩散特征与分子生物标志物之间更详细的放射性基因组关联。在研究中确定了IDH突变，Ki-67表达水平，组织学等级和生存与非ET而非ET扩散特征的密切关系。在T1W上定义的非ET通过自动分割得到的T2W和FLAIR图像是ET和水肿之间的关节区域。在放射基因组学研究中，对非ET的其他一些重要影像学特征进行了研究，以预测IDH突变状态。出国看病服务机构的发现不仅表明肿瘤相关体积之间存在不同的放射基因组学关联，而且还表明神经胶质瘤中的肿瘤异质性。
    　　 在先前的研究中已经广泛研究了扩散特征与肿瘤相关分子之间的关联。一项关于神经胶质瘤的研究报告说ADC与Ki-67标记指数负相关。O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶启动子甲基化组的ADC显着高于未甲基化组，而FA在甲基化组中较低。星形细胞瘤中IDH突变体与野生型肿瘤之间的最小ADC和相对ADC显示出显着的组差异。在少突胶质细胞瘤中，在1p19q编码小瘤中的平均ADC值低于在1p19q非编码小瘤中。ADC相关变量与表皮生长因子受体扩增之间存在显着相关性。所有这些发现表明，扩散特征是重要的放射基因组学因素，除了从cMRI中提取的常规放射学特征。Ki-67是细胞增殖的重要生物标志物，Ki-67阳性肿瘤细胞的分数与存活率和肿瘤复发有关。在研究中发现非ET中FA的均值和prc95，ADC和RD的均值和prc5与神经胶质瘤中Ki-67表达水平显着相关。相关性可以部分从肿瘤的生物学行为来解释。胶质瘤中高Ki-67表达水平表示高增殖率。胶质细胞的增加导致细胞外水的减少。游离水的损失减少了扩散量并导致较少的无序扩散。此外，这些相关特征的组合可以通过GLM显着估计Ki-67表达水平。通过单变量Cox回归，估计的Ki-67表达水平是OS的重要预后因素，
    　　 当前的神经胶质瘤分级标准主要基于组织病理学研究，其具有侵入性采样和神经胶质瘤的肿瘤内异质性的两个主要限制。使用多变量logistic回归将显示II级和III级神经胶质瘤之间显着差异的扩散特征包括在分级中。Logistic模型的准确性，敏感性，特异性和AUC分别为0.864、0.889、0.846和0.914，这是通过无创放射组学方法对组织学等级的潜在预测。此外，从术前解剖和弥散加权MR图像得出的预测模型提供了有关组织学等级的重要信息。众所周知，LGG的临床表现差异很大：有些LGG迅速发展为GBM，而另一些对治疗敏感，并可以稳定数年。因此，LGGs的术前分级可能有助于神经外科医生选择最佳的手术策略。Ki-67表达水平与OS，Ki-67表达水平与扩散特征之间的关系提示了扩散特征的潜在预后价值。通过单变量Cox回归，发现非ET中FA的平均值和prc95，ADC的平均值和prc5是OS的显着预后因素。在考虑了年龄，性别，KPS，WHO等级，切除范围和分子生物标记后，平均FA和prc5ADC与OS独立相关。此外，平均FA较低且prc5ADC较高的患者表现出更好的生存结局，这与最近的研究结果相似。胶质母细胞瘤的FA较低的患者OS较长，而ADC较低的患者的临床预后较差。ADC与不依赖病理的生存之间存在显着关联。包含这两个扩散特征将另外提供重要信息，以预测临床存活率并可能指导神经胶质瘤的个性化治疗。
    　　 出国看病服务机构承认研究有一些局限性。首先，该研究在一个队列中收集了65例神经胶质瘤患者的数据。发现需要进一步评估并与来自多个机构的更多患者进行确认。对于足够多的患者，可以应用高级机器学习模型和复杂的验证方法来更有效地估计分子生物标记并预测组织学等级。其次，根据2016年WHO标准，由于包括IDH突变，1p/19q编码，TP53突变在内的分子生物标志物对于LGG的分类非常重要，因此该研究仅纳入星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤患者。然而，胶质瘤包括GBM的多参数和多区域扩散特征的重要性将在未来的研究中进行研究。最后，由于神经胶质瘤的肿瘤内异质性，整个肿瘤中Ki-67表达水平的变化可能会对出国看病服务机构的发现产生重大影响。
    　　 这项研究表明，非增强型肿瘤体积中多参数扩散特征与IDH突变和Ki-67表达水平密切相关，并预测低级神经胶质瘤的组织学分级和生存率。特别是，基于放射学关联揭示了两个独立的预后因素，即平均FA和prc5ADC，较高的ADC和较低的FA预测更好的生存结果。
 
出国看病概况

海外医疗在国外发展较为成熟，比如在欧美等医疗技术发达国家，很多医院都设有国际病人办公室并配备多语种医学专业翻译人员，就医流程和模式都已相对成熟。在国内，海外医疗虽然还属于新兴行业，但发展势头迅猛，发展潜力巨大，市场前景广阔。
　　 从中国经济发展水平和消费能力预测，未来10年时间，海外医疗市场及其相关产业的市场的巨大潜力，有可能超过数百亿美元。
出国看病适应症
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