出国看病
 
胶质母细胞瘤的放射治疗
  • 　　癌症免疫疗法中令人信服的临床发现激发了深远的希望，并开辟了癌症治疗的新时代。特异性免疫细胞群的靶向已成为有希望的治疗方法的抗肿瘤重新激活在几种人类和小鼠肿瘤模型的免疫反应。事实上，最大的成功至今一直在操纵和工程的抗肿瘤效应细胞来实现，特别是肿瘤浸润性T淋巴细胞。但是，越来越多的证据也强调了免疫抑制网络在提高治疗耐受性方面的关键作用，必须克服这一点才能释放出抗肿瘤免疫力的全部力量。作为固体肿瘤微环境的主要组分，免疫细胞通过肿瘤细胞募集至逃避免疫监视，其深切地影响两个免疫依赖性和常规治疗方法的整体治疗效果。这是特别真实在成胶质细胞瘤的治疗中，最常见的和最致命的恶性脑肿瘤中的成年人，这在很大程度上是由于其高度侵袭性和免疫抑制功能。迫切需要开发积极靶向免疫抑制细胞以调节GBM中TME的新疗法，以期最大限度地提高现有抗肿瘤疗法的临床反应。
    　　 肿瘤相关的骨髓细胞是免疫抑制的GBM中的主要驱动力。TAMC是来自造血前体的异种髓细胞群体，包括肿瘤相关巨噬细胞和髓样抑制细胞，它们在形态和表型上均不同，但在功能上具有共同的特征，即强烈抑制先天性和适应性免疫）。值得注意的是，TAMC积累是GBM的标志，作为TAMCs占在肿瘤部位的免疫细胞的一个主要的人口，包括肿瘤块的30至50％。这些免疫抑制细胞通过多种途径抑制免疫效应细胞的功能，从而极大地削弱了抗肿瘤免疫力，这些途径包括剥夺淋巴细胞必需的营养素，氧化应激的产生以及调节性T细胞的诱导/募集。在机制上，积累的研究已强调了程序性死亡配体1的作为TAMCs的免疫抑制功能的基本机制来削弱T细胞的抗肿瘤活性的功能重要性。TAMCs最近被证实更超过免疫细胞的其他子集深刻表达PD-L1，甚至是肿瘤本身。尽管PD-L1在免疫检查点封锁疗法中作为治疗靶点引起了极大的关注，但它很少被用作靶向递送至表达PD-L1的细胞的靶标部分，这可能是由于缺乏有证据表明配体与PD-L1的结合可以迅速激活跨膜转运机制。然而，CD11b+髓系谱系细胞的固有吞噬功能和清除能力增加了纳米粒子与此类细胞上高表达的PD-L1的主动结合可能是触发主动摄取的可行方法用于靶向治疗性递送至TAMC的纳米颗粒的制备。
    　　 在这里，描述了一种能够在体内主动靶向TAMC来钝化GBM中免疫抑制作用的纳米免疫疗法。假设脂质纳米颗粒制剂具有抗PD-L1抗体的表面功能化可以使LNP封装的治疗药物有效地递送至TAMC。当前使用αPD-L1作为免疫检查点抑制剂的免疫疗法只能阻断抑制性配体的功能，而不会降解配体或消除PD-L1+细胞，这很可能限制了治疗的总体治疗益处。PD-L1的连续回收知识表明，靶向PD-L1+具有可抑制PD-L1从头合成或消除这些免疫抑制细胞的有效载荷的细胞在抗神经胶质瘤治疗的背景下将是有益的。一项最新研究强调了细胞周期蛋白依赖性激酶5在干扰素γ刺激的肿瘤细胞PD-L1产生中的关键作用。在这项工作中，出国看病网研究人员证明了用小分子CDK5抑制剂dinaciclib治疗TAMC，可在低至25nM的剂量下有效减弱TAMC上的PD-L1表达，并在更高剂量下诱导TAMC凋亡。将Dina封装到靶向PD-L1的LNP中创建了一个双重作用系统，该系统可将治疗性抗体和药物有效载荷特异性递送至表达PD-L1的TAMC。用该系统进行的局部颅内治疗导致TAMC耗竭并削弱了其免疫抑制功能。放射疗法是GBM的一种治疗标准，可诱导胶质瘤浸润性TAMC中PD-L1的上调，这被认为是肿瘤抗辐射的重要机制。在这里证明RT引起的PD-L1表达的增加进一步增强靶向PD-L1的纳米粒子的靶向效率。因此，RT结合纳米免疫疗法可在2种不同的同基因神经胶质瘤模型GL261和CT2A中显着延长荷瘤小鼠的生存期。αPD-L1-LNP对从GBM患者的肿瘤和血液样本中分离的人TAMC的高靶向效率进一步证实了该系统的临床意义。
    　　 第一步是鉴定一种在免疫细胞其他亚群上在TAMC上高度表达的受体，该受体可以很容易地被在纳米粒子上官能化的互补配体所识别。新出现的证据表明，PD-L1在几个肿瘤模型上过表达的髓系。在这里，全面分析GL261协同小鼠神经胶质瘤模型中的一系列肿瘤浸润免疫细胞。流式细胞仪分析揭示了PD-L1表达的几种免疫细胞亚群，在TAMC上有明显的过度表达。特别是，单核细胞MDSCs表现出最高的PD-L1表达，其次是TAMs和多形核MDSCs，通过PD-L1阳性细胞的百分比来判断和平均荧光强度。这些数据表明，PD-L1可能是一种可行的靶向分子，可以特异性地治疗神经胶质瘤相关的TAMC。接下来，设计一个系统，该系统允许同时和特异性地将药物和抗体输送到TAMC。制备基于脂质的纳米颗粒制剂。1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱，心磷脂和胆固醇是3种成分，它们构成具有磷脂双层结构的疏水膜，在其中可以很好地容纳小的疏水分子Dina。形成的LNP的表面用DSPE-PEG2000进行了工程改造，以提供高的水溶性和制剂稳定性。然后，通过与DSPE-PEG2000的末端马来酰亚胺基团偶联，用αPD-L1将LNP的电晕官能化。cryo-EM图像显示了直径小于100nm的纳米颗粒的球形形态和表面偶联的单克隆抗体。动态光散射证明了直径为90nm左右的αPD-L1功能化脂质纳米颗粒的粒径分布，仅比未修饰的LNP稍大。Zeta电位分析表明纳米颗粒表面带负电。
    　　 作为评估αPD-L1的表面缀合是否可以作为靶向向TAMCs进行治疗的有效方法的第一步，在体外生成了神经胶质瘤相关的TAMCs作为出国看病网研究人员的测试系统。体外产生的TAMC显示出高纯度和高表达的PD-L1，其中M-MDSC比PMN-MDSC更普遍，这与GL261胶质瘤的体内表型一致模型。与IgG同种型对照共轭LNP以及无mAb修饰的LNP相比，αPD-L1-LNPs表现出对TAMC的高度结合，由Rhod-PE标记的磷脂追踪。在实验中所有细胞均预先与Fc受体结合抑制剂一起孵育，以阻止αPD-L1与骨髓细胞的非特异性结合。预先用过量的游离αPD-L1mAb阻断TAMC会显着阻碍αPD-L1-LNPs细胞结合的增强，进一步证实了LNPs的靶向作用很大程度上是由表面介导的。PDMC上αPD-L1和PD-L1的相互作用为了确认PD-L1介导的表面结合是否可以有效地触发纳米颗粒进入TAMCs的内在化，跟踪TAMCs中纳米颗粒的细胞摄取和细胞内分布。在37°C孵育仅1小时后，TAMC中αPD-L1-LNPs的积累更为牢固，并且小麦胚芽凝集素细胞膜进一步表明了αPD-L1-LNPs的细胞内分布染色和NucBlue细胞核染色。此外，Lyso-Tracker染色显示了αPD-L1-LNP与溶酶体的高度共定位，这表明αPD-L1-LNP与TAMC上的PD-L1结合有效并迅速触发了髓样细胞内吞/吞噬途径中的纳米颗粒内在化。
    　　 为了进一步证明TAMC比低水平表达PD-L1的T细胞优先摄取αPD-L1-LNP，分析了TAMC和T淋巴细胞共培养时αPD-L1-LNP的相互作用。毫不奇怪，由于PD-L1的高表达和吞噬活性，TAMC具有吞噬αPD-L1-LNP的强大得多的能力，如流式细胞仪分析所示，而T细胞则显示出最小的能力。评估了TAMC和GL261胶质瘤细胞共培养中αPD-L1-LNP的相互作用，因为众所周知PD-L1也可以在肿瘤细胞上表达。用αPD-L1修饰并没有引起LNP对GL261胶质瘤细胞的靶向效率的强劲提高，这表明其对αPD-L1-LNPs的吸收要比TAMC低得多。总之，这些数据强烈表明，αPD-L1功能化的LNP对神经胶质瘤相关的TAMC具有很高的亲和力和特异性。
    　　 使用游离的未结合的αPD-L1作为对照，进一步评估了TAMCs质膜上αPD-L1-LNP和PD-L1之间的相互作用。在4°C下与αPD-L1-LNP或游离αPD-L1孵育后，可实现对TAMC上细胞表面PD-L1的有效阻断。在随后于37°C孵育后，αPD-L1-LNP的结合诱导了TAMC表面PD-L1的大量损失，使其内在化，而游离的αPD-L1处理过的TAMC在其上重新获得了高水平的PD-L1。细胞膜，可通过内吞再循环抑制剂伯氨喹处理而大大减少。数据证明PD-L1在质膜上的持续内在化和再循环，并且与αPD-L1-LNP的结合可能会严重损害PD-L1的再循环途径。此外数据表明，αPD-L1-LNP可能将PD-L1引导到溶酶体降解，如仅在孵育1小时后αPD-L1-LNP的高溶酶体积累所证明的。支持这一假设的是，在37°C的温育条件下，αPD-L1-LNP处理过的TAMCs发生了明显的内在化作用，从而减少了细胞表面结合的αPD-L1。然而，在用游离αPD-L1处理的细胞中未观察到这种减少，可以通过内吞再循环将其与PD-L1循环回到细胞表面。在再循环抑制剂的存在下，细胞表面结合的游离αPD-L1的大量损失进一步证明了这一点。αPD-L1-LNP改变PD-L1的内吞/再循环途径的能力尚未完全了解，但这可能是由于PD-L1在质膜上的聚集引起的。多价相互作用与抗体的LNP结合。
    　　 首先在体外评估靶向PD-L1的具有治疗有效载荷的LNP的作用。为了构建治疗性LNP，可以将小分子CDK5抑制剂Dina轻松包裹到磷脂双层中。所得的负载Dina的LNP在生存力和免疫抑制活性方面表现出了抑制TAMC的高效性。Dina以剂量依赖性方式诱导TAMCs的细胞毒性。用DPD浓度为12.5和25nM的Dina处理24小时，在不到20％的TAMC中诱导了细胞凋亡。但是，当剂量增加到50nM时，绝大多数TAMC被有效消除。用游离狄娜处理细胞显示出可比的细胞毒性，证实该细胞毒性作用是由有效载荷药物引起的。相反，不含药物的纳米颗粒不会影响TAMC的生存能力。与TAMC相比，GL261胶质瘤细胞对Dina治疗的敏感性较低。作为抑制T细胞活性并诱导免疫抑制的重要机制，PD-L1在TAMC上高度上调，已知它可以被IFNγ诱导。通过mRNA和蛋白质水平测得，以25nM的低剂量Dina处理足以显着抑制TAMC中IFNγ刺激的PD-L1产生。与游离药物相比，Dina在TAMC中显示出PD-L1抑制能力显着增强，这可能是由于Dina+αPD-L1-LNP的协同作用同时损害了PD-L1的从头合成并诱导其溶酶体降解。除PD-L1外，Dina的治疗还显着抑制了与TAMC免疫抑制活性相关的多种关键因素，包括精氨酸酶1，诱导型一氧化氮合酶和转化生长因子B。
    　　 由于TAMC的主要免疫抑制机制之一是抑制细胞毒性T淋巴细胞的增殖，因此出国看病网研究人员接下来评估了LNP治疗是否会影响CTL增殖。用25nM的Dina处理TAMC，然后与CD8+T细胞共培养。TAMCs显着抑制CD8+T细胞的增殖。在未经处理的TAMC的情况下，只有26.8和53.3％的CD8+T细胞分别以1：1和1：0.5的CTL：TAMC比保持增殖。但是，用Dina处理后，TAMCs的免疫抑制活性显着受损，这表现为对CD8+T细胞增殖缺乏抑制作用。数据可能暗示Dina通过损害免疫抑制功能或以剂量依赖性方式大量诱导凋亡而对TAMC产生双重作用。αPD-L1-的LNPs的靶向性使用体外模型，其中免疫浸润通过Percoll梯度中的小鼠中分离从颅内GL261胶质瘤肿瘤。与体外结果一致，对照LNP相比表面修饰的αPD-L1主动将LNP靶向TAMC，并显着增加了细胞摄取。在所有检查过的免疫细胞亚群中，M-MDSCs和TAMs是主要靶标，并且在摄取装饰有αPD-L1的LNP方面表现出最高的效率。相反，LNPs在PMN-MDSCs中的分布并不高，已知其吞噬活性要低得多。建立在高效且选择性地递送至TAMC的能力的基础上，用Dina进行离体治疗可有效消除TAMC，而不会对肿瘤浸润淋巴细胞表现出明显的脱靶毒性，进一步通过细胞丰度的变化来量化，而游离Dina引起严重的脱靶细胞毒性和所有免疫细胞群的非特异性消除。在MDSC的子集中，Dina在消除M-MDSC方面表现出更高的效力，这与此类纳米粒子对M-MDSC的最高靶向性相关。通过治疗降低了CD4+Foxp3+Tregs的频率，这可能是TAMC消除/失活的下游效应。
    　　 接下来，确定了Dina在靶向GL261胶质瘤的小鼠中靶向TAMC并控制肿瘤进展的体内能力。建立了将纳米颗粒多次颅内注射到小鼠体内的套管植入系统。颅内给药后24小时，用Rhod-PE标签的磷脂追踪了靶向TAMC的LNP在脑肿瘤中的生物分布。αPD-L1-的LNPs被高度保留在脑肿瘤部位，并且重要的是，基本上与TAMCs共定位。相反，在肿瘤部位观察到对照LNP的保留低得多。在携带GL261神经胶质瘤的小鼠中评估了所提出的纳米免疫疗法策略的治疗效果。GL261被称为侵略性小鼠神经胶质瘤模型，导致含神经胶质瘤的小鼠的中位生存期短至20d。颅内注射无药物的LNP和非靶向纳米颗粒对总体生存没有明显的益处。但使用Dina可以显着增强治疗效果。仅以2.5mgDina/kg的剂量注射2次Dina即可将带有神经胶质瘤的小鼠的平均生存期延长至28.5d。相比之下，可能由于缺乏特异性和脱靶毒性，以2种不同剂量施用游离Dina不会导致动物存活率显着提高。
    　　 RT通过DNA的损伤而诱导肿瘤细胞凋亡，在临床上已被广泛用作GBM的主要治疗手段。实际上，辐射以剂量依赖的方式引起了GL261神经胶质瘤细胞的细胞毒性。照射塑造TME和宿主免疫的能力也得到了认可，表明RT对肿瘤细胞和免疫细胞的影响。通过流式细胞仪和RT-qPCR分析确定，放射线显着上调了体外产生的TAMC上PD-L1的表达。辐射降低了PMN-MDSCs的丰度，PD-L1低TAMCs亚群，同时进一步提高PD-L1高亚群M-MDSCs中的PD-L1表达。这表明TAPD的其余抗辐射子集更容易被靶向PD-L1的LNP靶向。实际上，αPD-L1-LNP靶向的TAMC的百分比从照射后的62％急剧增加到96％，这与RT重塑TAMC的组成和PD-L1表达的能力高度相关。总体而言，辐射诱导TAMC累积的αPD-L1-LNP的细胞摄取量增加了3.5倍，导致联合治疗后单药治疗的TAMC细胞毒性增加。为了测试使用靶向TAMC的治疗性LNPs与RT联合治疗策略的潜力，在带有GL261神经胶质瘤模型的C57BL/6小鼠中评估了不同的治疗方案。与RT单一疗法相比，与无药物的αPD-L1-LNPs联合使用对动物存活率的改善有限。但将Dina封装到αPD-L1-LNPs中可以显着增强RT的治疗效果。然后，通过将接种的GL261胶质瘤细胞数量增加4倍，出国看病网研究人员在C57BL/6小鼠中生成了更具攻击性的神经胶质瘤模型。对照组中小鼠的寿命较短，中位生存期仅为17天。单一疗法，每天4次2-Gy辐照或2次Dina注射，可将动物存活率提高至22.5d。但是，联合疗法将携带GL261的小鼠的中位生存期延长至32d，比对照组增加了2倍。通过对神经胶质瘤组织的组织病理学分析还表明了治疗诱导的神经胶质瘤细胞的凋亡/坏死和肿瘤尺寸的减小。
    　　 还评估了携带GL261神经胶质瘤的小鼠形成TMS的免疫抑制能力。RT很大程度上导致TAMC浸润到神经胶质瘤中，用Dina治疗，尤其是M-MDSCs和TAM治疗可将其彻底消除，而治疗没有对PMN-MDSC有重大影响。这种消除在很大程度上依赖于针对PD-L1的治疗性递送。两次注射Dina后，表达PD-L1的TAMC几乎被耗尽，其余TAMC子集显示出低水平的PD-L1表达。由于消除了TAMC，Tregs的丰度也大大降低了，这与体外和离体数据一致，而没有显着影响CD4+T效应子。为了促进这些纳米颗粒制剂的快速临床翻译，出国看病网研究人员还通过无创鼻内给药方法给予了治疗性LNP。与颅内分娩的结果相似，每天一次鼻内给药Dina的方案结合4剂量放射治疗8d，可以使GL261神经胶质瘤模型的动物存活率高于单一疗法。此外，所描述的纳米immunoradiation组合治疗方案）在小鼠中还评估了带有不同的同基因胶质瘤模型称为CT2A。CT2A是众所周知的具有脑肿瘤干细胞样特性的侵袭性鼠神经胶质瘤模型。确实，单一疗法似乎效果不佳，仅显示出微不足道的治疗效果。然而，与对照组相比，联合疗法极大地延长了动物的存活时间，并且观察到30％的神经胶质瘤动物具有长期存活。
    　　 评估出国看病网研究人员的临床平移TAMC定位策略的潜力，靶向αPD-L1-的LNPs的效率在人类TAMCs，这是从GBM患者的肿瘤样品。从具有不同人口统计学，治疗和分子特征的GBM患者中收集临床肿瘤/血液样本。与鼠脑胶质瘤模型的结果一致，在人GBM样本中观察到CD11b+CD33+CD14+M-MDSCs的数量比CD11b+CD33+CD15+PMN-MDSCs更为普遍，这是GBM与大多数类型癌症相比的独特特征。由于该高度表达PD-L1，占主导地位的一个人口M-的MDSC的，从GBM情况下NU02056，被有效利用的LNPs目标表面官能化的抗人与PD-L1单克隆抗体，这是显着高于对照LNP。通过MFI的定量进一步鉴定出M-MDSCs是αPD-L1-LNP的主要靶标。在GBM的情况下NU02033肿瘤浸润性髓样细胞中观察到可比较的靶特异性。此外，αPD-L1还可以高效地将LNPs靶向同一患者外周血中的循环M-MDSC，与其他外周血单个核细胞子集相比，PD-L1表达最高。在GBM病例NU01794和NU01761中，在胶质瘤浸润的髓样细胞以及PBMC中观察到关于PD-L1表达和靶标特异性的相似特征。总而言之，这些数据证实出国看病网研究人员的纳米颗粒可有效靶向来自GBM患者的人TAMC，其中高表达PD-L1的M-MDSCs可能是主要靶标。
    　　 TAMCs最近已突出显示为枢转贡献者免疫抑制的产生在TME，耐受性抗肿瘤疗法和肿瘤复发和转移。因此，它们已经成为有吸引力的治疗靶标，具有改善肿瘤相关的免疫抑制微环境和释放抗肿瘤治疗方式的全部潜力的巨大潜力。TAMC被大量招募到GBM中以达到肿瘤块的50％的事实进一步强调了开发新的治疗靶向和消除TAMC来治疗神经胶质瘤的方法的重要性和必要性。基于纳米医学的治疗方法的进展清楚地表明了配体-受体相互作用介导的治疗传递至所需细胞亚组的重要作用。细胞特异性靶向可以容易地通过纳米颗粒的表面功能化以靶向配体，包括小分子，肽，抗体和单克隆抗体，能够识别并以高亲和力结合到在感兴趣的细胞中高度表达的受体达到。研究发现PD-L1在与神经胶质瘤相关的TAMCs中高表达，这支持PD-L1可能成为TAMCs治疗性给药的潜在新靶标，可用于治疗性调节神经胶质瘤TME中的免疫抑制。纳米免疫疗法。
    　　 关于使用PD-L1作为靶分子进行治疗性递送的主要担忧之一，到目前为止，尚无确凿的证据证明配体与PD-L1的结合可以主动触发跨膜转运途径，例如PD中的内吞作用-L1表达细胞，尤其是肿瘤细胞。然而，如试验研究的初步线索所暗示，TAMC表面上装饰有αPD-L1的LNP和PD-L1的相互作用可能会大大增强和加速此类具有强吞噬和清除能力的细胞对纳米颗粒的吞噬。的确，在整个体外离体和体内评估中，出国看病网研究人员靶向PD-L1的LNP在靶向TAMC方面均显示出高度的有效性和特异性。在TAMC中，最有效的靶向是在M-MDSC中实现的，这与PD-L1在这些细胞上的最高表达水平相一致。作为TAMC的主要组成部分，MDSC分为两个子集：M-MDSC和PMN-MDSC。在大多数肿瘤模型中，PMN-MDSCs代表了MDSCs的主要群体。然而，作为GBM的独特特征，M-MDSC子集在肿瘤部位更为普遍。最近的证据表明，M-MDSCs在促进免疫抑制方面比PMN-MDSCs更有效。因此，M-MDSCs具有巨大的潜力，可用于纠正神经胶质瘤的免疫缺陷，而αPD-L1-LNPs主动靶向M-MDSCs的能力确实为荷胶质瘤的小鼠带来了治疗益处。此外，αPD-L1-LNP在靶向TAM方面也非常有效，TAM是高表达PD-L1的TAMC的另一个主要组成部分。
    　　 治疗方法的独特优势是能够识别PD-L1+TAMC并向其输送治疗剂的能力。PD-L1的上调表达已被视为由TAMCs部署的主要负调节机制中的一个来钝T细胞和NK细胞抗肿瘤活性。尽管目前使用检查点阻断抗体的抗PD-L1免疫疗法已取得了很大进展，但仅阻断靶细胞上表达的抑制性配体这一事实可能在很大程度上限制了治疗的总体治疗效果。为了应对这一挑战，创建了一个双重作用的纳米递送系统，该系统可将治疗性抗体和药物有效载荷同时递送至表达PD-L1的TAMC。经表面工程改造的抗PD-L1抗体不仅可以有效地将LNP靶向PD-L1+TAMC，也可以在功能上中和TAMC上的PD-L1作为治疗性抗体。αPD-L1-LNPs而非未结合的游离抗体的结合可能通过将配体重新定向至溶酶体降解而大大损害PD-L1在TAMC上的内吞再循环，这是纳米粒子系统的独特机制。此外，证明有效药物Dina可以有效抑制IFNγ刺激的TAMC中PD-L1的从头合成，从而通过2种不同的机制进一步协同和深刻地抑制PD-L1在TAMC中的合成。当剂量进一步增加时，Dina的治疗会显着诱导TAMC的细胞毒性，并导致TAMC的耗竭和对胶质瘤小鼠的生存有利。TAMC靶向纳米免疫疗法策略的另一个优势是能够与放射疗法协同作用。RT已被广泛用于各种癌症的治疗，尤其是作为GBM的治疗标准。然而，RT可显着诱导TAMCs渗入肿瘤位点，其强烈地抑制RT-引起免疫应答，并且被认为的关键阻力机构以RT。尽管RT对PMN-MDSC产生了显着的细胞毒性，但耐辐射的M-MDSC却上调了PD-L1，这实际上可以增强出国看病网研究人员纳米颗粒治疗的效果。支持这一观点的是，在放疗后向具有神经胶质瘤的小鼠施用治疗性纳米颗粒，可显着消除TAMC，尤其是M-MDSC和TAM，与RT单一疗法相比，可在2种不同的神经胶质瘤模型中延长动物的生存期。数据表明，治疗性纳米颗粒治疗可以用作联合治疗策略，与放疗联合用于GBM治疗。
    　　 最终，出国看病网研究人员的治疗性纳米颗粒依靠高效的性能和简单的制造，在快速转化为临床实践方面显示出巨大的潜力。LNPs是临床上最成功的纳米制剂具有良好证明的安全性和效率。因此，可以预期从台式研究结果到床头应用的快速转变。αPD-L1-LNP对从GBM患者的肿瘤和血液样本中分离出的人TAMC的高靶向效率进一步证实了该系统的临床意义。此外，治疗性纳米颗粒是一个通用平台，可以通过切换有效载荷治疗剂或表面功能化的靶向配体来轻松定制，以靶向不同疾病模型中目标细胞的可变子集。通过鼻内给药方法成功治疗出国看病网研究人员的治疗性纳米颗粒的尝试进一步扩大了治疗方法在不同给药途径中的潜在应用。总而言之，出国看病网研究人员已经开发出一种可行的纳米免疫疗法，可以主动靶向鼠类和人胶质瘤相关的TAMC，并导致TAMC大量消耗并减弱其免疫抑制功能。这个纳米医学平台建立了巨大的潜力来改善GBM治疗的临床反应的治疗策略，并有望迅速转化为临床应用。
 
出国看病概况

海外医疗在国外发展较为成熟，比如在欧美等医疗技术发达国家，很多医院都设有国际病人办公室并配备多语种医学专业翻译人员，就医流程和模式都已相对成熟。在国内，海外医疗虽然还属于新兴行业，但发展势头迅猛，发展潜力巨大，市场前景广阔。
　　 从中国经济发展水平和消费能力预测，未来10年时间，海外医疗市场及其相关产业的市场的巨大潜力，有可能超过数百亿美元。
出国看病适应症
靶向药物
 

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