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神经胶质瘤的肿瘤如何发生
  • 　　脑胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发肿瘤，是颅内肿瘤患者死亡的主要原因之一。不良预后和神经胶质瘤的高复发率的主要原因在于丰富的血液流动，快速增长，易感性浸润到正常脑组织和耐放疗和化疗周围。胶质瘤的肿瘤发生在生物学上是复杂的，涉及一系列病理生理改变，和许多基因的表达的变化和信号通路。迄今为止，关于介导脑神经胶质瘤肿瘤发生的潜在分子机制尚无定论。强调了为成功干预神经胶质瘤建立新的治疗靶标的紧迫性。作为关键的血管生成因子，最初从肿瘤细胞中分离出来的血管内皮生长因子与神经胶质瘤细胞的增殖，血管生成和转移有关。此外，VEGFA发挥其癌基因功能可能部分是由于其促进血管生成的能力。虽然，血管生成已被证明是在肿瘤发生和神经胶质瘤进展重要，血管发生对肿瘤的治疗效果仍然辩论。在神经胶质瘤的肿瘤发生VEGFA的多种功能需要更好地了解神经胶质瘤的治疗的潜在分子机制。
    　　 随着芯片和高通量测序技术在近几年的发展，积累研究表明，大量的正常脑组织和不同级别胶质瘤的差异表达lncRNAs的进行了核实，和许多lncRNAs广泛参与通过调节神经胶质瘤细胞的增殖，凋亡，侵袭和转移来调节神经胶质瘤的发生。lncRNAs不仅可以作为诊断神经胶质瘤的重要标志，而且可以作为神经胶质瘤患者的重要预后指标。然而，尽管在研究神经胶质瘤的发生和发展方面做出了努力，但临床结果仍然不能令人满意。在研究中出国看病服务机构报告了在神经胶质瘤中lncRNA‐LINC01116的鉴定，并着眼于LINC01116在通过VEGFA胶质瘤的肿瘤发生中的作用。
    　　 人神经胶质瘤细胞系人脐静脉内皮细胞和人胚肾293T细胞系购自细胞资源中心。人小胶质细胞购自美国典型培养物保藏中心。从医院获得了89个不同WHO等级的神经胶质瘤组织标本和10个正常脑组织标本。术后由两名经验丰富的病理学家独立确认病理诊断。所有肿瘤均根据2007年WHO标准和病理报告的详细描述进行组织病理学分级。回顾了患者的病历，包括临床和手术报告，放射影像和病理报告。根据门诊随访的临床表现和影像学检查结果或第二次手术的病理学评估结果，确认了肿瘤的复发和进展。事件被定义为局部无复发生存的局部复发的第一个证据。事件持续时间定义为存活患者从手术日期到复发，死亡或直到2016年12月的时间间隔。所有幸存的患者均在门诊基础上至少随访1年，前6个月每3个月随访一次，随后2年每6个月随访一次，其后每年接受随访。患者的平均随访时间为26.38个月。通过电话采访获得有关患者状态和死亡时间的信息。
    　　 五个胶质母细胞瘤RNA标本和五个正常脑RNA标本用于基于微阵列的基因表达分析。ArraystarV3.0设计用于人类lncRNA和蛋白质编码转录本的全球概况分析，而miRCURYT毫升NAArrayv.18.0被用于该概况分析人类microRNA。加权基因共表达网络分析用于探讨lncRNA和mRNA的表达水平之间的关系。使用RNAisoplus提取来自患者标本和经过不同处理的培养细胞的总RNA，并使用PrimeScriptRTMasterMix的标准方案进行反转录。使用SYBRPremixExTaq扩增互补DNA。Mir‐XmiRNA第一链合成试剂盒用于通过PolyA尾反应进行microRNA逆转录。还使用方法确定基因表达水平，并相对于GAPDH和U6表达标准化。根据制造商的说明，使用NucleiEZLysisBuffer分离并纯化细胞质和核RNA。提取的RNA立即反转录，并如前所述通过qRT-PCR检测基因的表达。使用第二代5'/3'RACE试剂盒根据制造商的规程进行cDNA末端的5'和3'快速扩增。LINC01116转录本的编码电势和转录本序列的编码概率由编码电势评估工具和编码电势计算器确定。通过使用PCRDIG探针合成试剂盒合成靶基因探针。使用Illuminator化学发光检测系统使用CDP-Star进行曝光。
    　　 生物素化的DIGLINC01116探针是由GENEWIZ在中国合成的。简而言之，在非变性条件下处理神经胶质瘤和正常脑标本，然后与DNA探针组杂交。然后，在RNA杂交后，添加了生物素-SP偶联的IgGIgG单克隆部分鼠抗地高辛单克隆抗体以进行RNA共定位。之后，添加了SABC-FITC和DAPI。在共聚焦显微镜下观察处理过的标本。根据制造商的说明，使用Lipofectamine3000和Opti‐MEM进行转染。包含LINC01116短发夹RNA的慢病毒构建体和包含全长LINC01116的慢病毒构建体均由GenePharma设计和合成。列出了用于siRNA或shRNA敲除的靶序列，miRNA的模拟物和抑制剂的序列。用于细胞流式细胞术的具有AlexaFluor488AnnexinV和PI的AlexaFluor(R)488AnnexinV/死细胞凋亡试剂盒用于细胞周期分析。siRNA转染后48小时使用PI染色根据先前描述的方案进行细胞周期分析。每个测定进行了三个独立的实验。
    　　 siRNA转染后12小时，将细胞以3,000个细胞的密度接种在96孔板中，总体积为100毫升含10％FBS的DMEM。所有测定一式三份进行，并重复至少三遍。用基质胶预涂的康宁3422侵袭实验和康宁354480侵袭实验分别用于细胞迁移和侵袭分析。siRNA转染24小时后，将3×104个细胞接种到带有200ulDMEM的24孔侵袭实验室板的上室中，并将700ul含10％FBS的DMEM添加到下室中。在37°C的侵袭实验系统中孵育24小时后，用棉签除去膜上表面的细胞，并用4％甲醛固定下表面的细胞，并用0.1％的结晶紫过滤。随机选择五个视野中的染色细胞在荧光显微镜下进行统计分析。Human4x44K基因表达微阵列v2设计用于在LINC01116降低后对蛋白质编码转录本进行表达谱分析。使用GO和途径组合分析，在知道其表达水平与LINC01116的表达相关的情况下，通过MultipleExperimentViewer4.9.0选择了mRNA在加权聚类分析中排名。用DMEM1：1稀释约80ulMatrigel，移液到24孔板的每个孔中，并在37°C聚合1小时。向每个孔中加入200ul条件培养基中的HUVEC，并在37°C，5％CO2下孵育20小时，并在100倍明场显微镜下拍照。通过ImageJ软件评估连接的数量和完成的小管结构的总长度来定量毛细管。每个条件至少评估三次。根据制造商的说明，使用人VEGFAELISA试剂盒检测了从不同处理组收集的48小时细胞培养上清液中的VEGFA水平。
    　　 抗VEGFA和抗GAPDH被用作一抗。山羊抗兔抗体被用作二抗。使用Odyssey红外扫描仪对结果进行扫描和分析。动物研究得到了机构动物护理和使用委员会的批准。使用雄性无胸腺裸鼠进行动物研究。所有的萤光素酶报告基因都是由GENEWIZ在中国合成的。将全长LINC01116或VEGFA3'UTR克隆到pisCHECK2荧光素酶报道载体中。为了生成突变的pisCHECK2-LINC01116荧光素酶报告基因，将假定的miR-31-5p结合位点更改为AGAACGGA，而有两个假定的miR-31-5p结合位点。为了生成突变的pisCHECK2‐VEGFA‐3'UTR荧光素酶报告基因，将第一个推定的结合位点更改为AGAACG，而pisCHECK2‐VEGFA‐3'UTR对应于第二个推定的结合位点改变，并且pisCHECK2‐VEGFA-3'UTR对应于两个假定的结合位点改变。在以下测定中使用了双重荧光素酶报告基因测定系统。转染后48小时，裂解HEK-293T细胞，并根据制造商的方案进行荧光素酶测定。根据制造商的说明，使用ImprintRNA免疫沉淀试剂盒进行RNA免疫沉淀。用抗Ago2抗体和抗IgG抗体免疫沉淀RNA蛋白质复合物作为阴性对照。列出了用于检测LINC01116，VEGFA和miR-31-5p在免疫沉淀RNA中表达的引物。
    　　 将具有LINC01116抑制或阴性对照的U251细胞用生物素化的miRNA转染，并在转染后48小时收获。如前所述，将细胞裂解物与M-280链霉亲和素磁珠孵育。使用TRIzol试剂纯化结合的RNA，用于进一步的qRT-PCR分析。使用SPSS20.0版分析数据。对于临床数据集的统计分析，通过卡方检验或Fisher精确检验来分析因素之间的相关性。总体生存率和无进展生存期通过Kaplan-Meier方法进行估算。为了进行Kaplan–Meier分析，将胶质瘤患者分为LINC01116低表达和高表达两组。对数等级测试用于比较组之间的OS或PFS。的因素p≤在Log-rank检验0.1通过Cox回归分析和风险比和95％置信区间的计算进行多变量分析。如使用GraphPadPrism进行的每个图例中所述，将每个实验重复三次或更多次。除非另有说明，否则数据以平均值±SD或SEM表示。使用学生t检验比较两组独立样本。的值p 取≤0.05具有统计学意义。没有使用统计方法来确定这些实验的样本量。包括所有观察到的数据，没有排除标准。数据收集是随机进行的。样本量是根据以前的类似实验经验确定的。实验不是随机的，也不是盲目的。对于体内实验中，意外死亡的动物被排除在分析之外。
    　　 人脑胶质瘤与正常脑组织之间的lncRNA–mRNA芯片和miRNA芯片的原始测序数据集可从NCBIGeneExpressionOmnibus下载，登录号为GSE103229。从U251细胞系中敲除LINC01116后，mRNA微阵列的原始测序数据集可从NCBIGeneExpressionOmnibus获得，登录号为GSE103455。为了鉴定神经胶质瘤中新的致癌lncRNA，mRNA和miRNA，我们对5：5匹配的胶质母细胞瘤-正常脑组织对进行了微阵列分析，并检测到4,502个lncRNA和5,492个mRNA上调GBMVS。正常的大脑样本。另一方面，在GBM与相比，发现1901个lncRNA和2799个mRNA被下调。正常的大脑样本。同时发现GBMvs.44中的44个miRNA被上调。正常脑样本，并且发现29种microRNA在GBMvs.中被下调。正常的大脑样本。分级聚类分析发现，这些基因在每个样品中的表达可以在两者GBM和正常脑组。通过qRT-PCR结果显示，通过一致性检测，选定的12种lncRNA和mRNA的表达水平具有良好的一致性。
    　　 根据每个样品中基因的表达水平和加权得分，将lncRNA和mRNA分为八个模块。蓝色模块中的基因的表达几乎被所有的上调，和绿松石模块中的基因的表达在脑胶质瘤组织。基于GO和途径分析，在蓝色模块中选择了182个核心mRNA和43个lncRNA，因为它们与神经胶质瘤的细胞周期，增殖和侵袭特性有关，因此，建立了核心mRNA和lncRNA之间的WGCNA图。此外，发现lncRNA‐LINC01116与许多与细胞周期，胶质瘤的迁移和侵袭密切相关的mRNA共表达。5'RACE和3'RACE分析显示LINC01116的全长为980bp，而PubMed中报道为1,058bp。LINC01116的全长序列示。LINC01116的Northern印迹分析证实了在U251，A172和U87MG细胞，和RNA-FISH分析也表明，LINC01116的表达在神经胶质瘤高得多的标本，而不是正常的脑标本，还通过亚细胞分级研究和qRT-PCR验证了LINC01116在神经胶质瘤细胞胞质中的主要位置。使用CAPT和CPC来计算其编码潜力。CAPT得分LINC01116的是0.0197和CPC得分为-0.8798。此外，对LINC01116序列的分析表明，LINC01116不包含有效的Kozak序列，进一步证明LINC01116没有蛋白编码潜能。用qRT-PCR的分析表明，LINC01116在U251，A172和U87MG胶质瘤细胞中的表达明显高于HM细胞显著更高。
    　　 为了进一步定义LINC01116在人脑胶质瘤中的作用，我们测量了减压手术期间从颅脑外伤患者获得的13种正常脑组织和89种神经胶质瘤组织中的LINC01116表达水平，其中包括6例WHOI级，30例WHOII级，9例WHOIII级和44例WHOIV级。发现神经胶质瘤组织中LINC01116的转录水平高于正常脑组织。与胶质瘤病理分级增加，LINC01116的表达也增加了。接下来检查了LINC01116表达水平与89例神经胶质瘤样本的临床病理特征之间的关系。卡方检验显示LINC01116的表达与组织学分级显着相关，复发和生存。进一步检查了LINC01116表达水平是否与手术治疗后脑胶质瘤的临床结局相关。单因素分析表明，LINC01116的相对表达与PFS和OS均相关。多变量分析表明，LINC01116的相对表达是PFS和OS。Kaplan–Meier分析对89例神经胶质瘤患者的研究表明，高LINC01116表达水平与PFS和OS降低显着相关，这是一致的在我们的研究中，LINC01116在神经胶质瘤的发病机理和预后中起着重要作用。
    　　 为了探究LINC01116降低的生长抑制作用的潜在机制，使用si-LINC01116-1和si-LINC01116-2在神经胶质瘤细胞系中的转染开发了LINC01116降低模型。在U251和A172细胞中进行流式细胞术细胞周期分析的结果表明，LINC01116降低导致G0/G1期细胞大量积累，而S251期U251细胞显着减少，但在S期A172细胞中并未达到显着下降。流式细胞术的细胞周期分析还显示导致在S-期细胞的显著积累该LINC01116过表达在U251细胞中，并在G0/G1期显著下降，而在A172细胞中，S期细胞大量积聚，并且在G0/G1期一个显著减少。然后测试了LINC01116是否在功能上参与了神经胶质瘤的发生。使用Cell-CountingKit-8检测试剂盒来检测LINC01116降低对神经胶质瘤U251和A172细胞增殖的影响。相比于阴性对照混杂的siRNA转染在48和在两种细胞系60小时的siRNA转染介导的敲低LINC01116降低细胞生长。在U251和U118MG细胞同时，过表达LINC01116促进细胞增殖。
    　　 还检查了LINC01116降低对神经胶质瘤细胞转移的影响。敲低LINC01116的抑制U251细胞迁移58.6和40.2％的Si-LINC01116-1和Si-LINC01116-2，分别为，和由57.6和在A17256.0％。敲低LINC01116分别通过si‐LINC01116-1和si‐LINC01116-2抑制U251细胞侵袭81.5和69.6％，并抑制A172抑制75.5和43.2％。相反，LINC01116的过表达促进了稳定细胞系U251和U118MG中的迁移和侵袭。由于在幼稚的U87MG细胞中没有任何可检测到的侵袭/迁移，因此将U87MG排除在我们的分析之外。这些数据暗示LINC01116参与了与促进神经胶质瘤细胞迁移或侵袭有关的机制。HUVEC重悬在sh-LINC01116-U251或sh-NC-U251细胞和sh-LINC01116-A172或sh-NC-A172细胞的上清液中。选择连接点的数量和总小管长度，以通过ImageJ软件评估组之间的差异。最后，从SH-LINC01116-U251和上清液SH-LINC01116-A172细胞表现出对小管形成的HUVEC的强烈的负面影响，与对照相比，上清液。
    　　 接下来，分别通过向裸鼠的双侧腋窝区域皮下接种1.0×109sh-LINC01116-U87MG或sh-NC-U87MG细胞，研究了LINC01116降低对体内致瘤性的影响。LINC01116-knockdown细胞表现出明显更低的致瘤性。与sh-NC-U87MG组相比，sh-LINC01116-U87MG组从第6天到第15天的肿瘤生长减慢。U87MG细胞中的LINC01116过表达表现出促进致瘤性和血管生成的相反作用，即使该差异仅在第15天才具有统计学意义。这些数据证明了LINC01116降低在神经胶质瘤细胞中的体内肿瘤抑制作用，表明LINC01116在体外和体内均调节了神经胶质瘤的致瘤性和血管生成。为了进一步研究LINC01116在促进神经胶质瘤细胞生长，迁移，侵袭，血管生成和肿瘤发生中作用的分子机制，分析了sh‐LINC01116‐U251和sh‐NC‐U251细胞的全基因组转录组谱使用人类4x44K基因表达微阵列v2来鉴定在LINC01116降低后其表达发生变化的基因。
    　　 SH-LINC01116-U251和sh-NC-U251细胞之间基于表达的差异，我们确定了被上调的175个基因，并且都在LINC01116降低。然后搜索与分子签名数据库中存放的与癌症相关和与分子功能相关的基因集重叠的基因，并选择了22个与癌症相关的基因用于通过MultipleExperimentViewer4.9进行聚类作图。基因名称和功能注释列于。通过qRT-PCR检测选定的8种mRNA和LINC01116的表达水平与微阵列结果具有良好的一致性，从而证实了我们的芯片研究结果。在通过胶质瘤组织微阵列上调并在LINC01116降低微阵列中下调的12个下调的核心mRNA中，发现VEGFA，ASAP3，PTPRZ1和GLIPR2在通过qRT-PCR敲低LINC01116的U251细胞中达到统计学上的显着差异。VEGFA的下调表达是最稳定的，可以在A172和U87MG细胞LINC01116的敲低后。相关分析还显示13例正常脑组织和89例不同等级的神经胶质瘤组织中LINC01116和VEGFA的RNA表达水平呈正相关。
    　　 裸鼠中肿瘤的免疫组织化学分析还显示，与对照转染子相比，VEGFA和CD31基因在源自LINC01116降低的肿瘤中低表达。知道可以分泌VEGFA的情况下，通过敲低LINC01116或阴性对照组的U251和A172细胞的上清液测量了VEGFA的产生。如预期的那样，LINC01116敲除细胞在上清液中比对照细胞产生更少的VEGFA。VEGFA在许多肿瘤组织中被上调，并且在肿瘤细胞的增殖，迁移，侵袭和肿瘤血管生成中起着重要的作用。因此数据表明LINC01116降低对神经胶质瘤的肿瘤发生，转移和血管生成的抑制作用可能是通过下调VEGFA的表达来实现的。因此，VEGFA可能代表LINC01116的重要下游效应器，并可能介导这种lncRNA对神经胶质瘤的肿瘤发生，转移和血管生成的作用。为了探索LINC01116在VEGFA中的调控机制，敲除LINC01116后，使用U251，A172和U87MG细胞检测VEGFA的蛋白水平，而在LINC01116过表达中，使用U251，U188MG和U87MG细胞。与mRNA水平一致，LNC01116敲低后VEGFA蛋白水平也显着降低，而LINC01116过表达后VEGFA蛋白水平也升高，表明LINC01116可能调节RNA和蛋白水平中VEGFA的表达。考虑到细胞浆LINC01116的主要位置，推测可能LINC01116在VEGFA的转录后水平上发挥了重要作用。
    　　 生物信息学分析表明，八种microRNA可能与LINC01116结合，而117种microRNA可能通过Starbase，TargetScan和miRanda平台与VEGFA结合。在微阵列分析中将这些分子与差异表达的microRNA进行比较表明，只有两个miRNA重叠。此外，qRT-PCR的结果表明，神经胶质瘤组织中的hsa-miR-31-5p被下调，hsa-miR372-3p被上调，因此假设LINC01116和VEGFA3'UTR都可以吸附miR-31-5p，而LINC01116可能通过miR-31-5p的吸收来调节VEGFA的表达。然后，双重萤光素酶测定显示pisCHECK2‐LINC01116和pisCHECK2‐VEGFA-3'UTR萤光素酶报告基因均可吸收miR‐3‐1‐5p的模拟物以猝灭荧光，而miR‐3‐5‐5p抑制剂的吸收会增加荧光值，并且当LINC01116和VEGFA3'UTR的假定的miR-31-5p结合位点发生突变时，这种作用就消失了。Westernblot还证实了miR-31-5p拮抗LINC01116对VEGFA的调节作用。因此，LINC01116可以通过竞争性吸附miR-31-5p来调节VEGFA的表达。
    　　 研究表明，miRNA以miRNA核糖蛋白复合物的形式存在，其中包含Ago2，这是RNA诱导沉默复合物的关键成分。以测试是否LINC01116和VEGFA用的miR-31-5p相关联，RNA结合蛋白免疫沉淀实验是在SH-LINC011116-U251和sh-NC-U251组单元进行。Ago2抗体可从细胞提取物中有效免疫沉淀Ago2蛋白。RIP分析显示，虽然在Ago2免疫沉淀物中检测到miR-31-5p和VEGFA，但与sh-NC-U251组相比，从sh-LINC011116-U251组纯化的Ago2复合物中它们的水平降低了，表明LINC01116和VEGFA最有可能存在于miR-31-5p-RISC复合物中。此外，应用了生物素-亲和素下拉系统来分析miR-13-5p是否可以拉低LINC01116和VEGFA。将生物素化的miR-31-5p转染到sh-LINC011116-U251和sh-NC-U251组细胞中，并通过qRT-PCR分析将LINC01116和VEGFA下拉。尽管sh‐NC‐U251组中LINC01116的表达较高，但sh‐LINC011116‐U251组中的VEGFA的表达高于sh‐NC‐U251组，这表明LINC01116与VEGFA之间存在竞争吸收关系的miR‐31‐5p。
    　　 在研究中通过微阵列分析筛选出了在神经胶质瘤组织中差异表达的大量lncRNA和mRNA。基于lncRNA和mRNA的WGCNA筛选出的lncRNA‐LINC01116的敲除可通过通过miR靶向VEGFA抑制胶质瘤细胞的细胞周期，增殖，血管生成，迁移和侵袭特性。研究还显示，LINC01116在神经胶质瘤组织中的表达明显高于正常脑组织，并且与组织学分级呈显着正相关，而LINC01116的表达与患者的性别和年龄，肿瘤大小，切除，放疗或化学疗法的程度。结果表明，LINC01116高表达患者的复发风险通常较高，而OS则很差。所有这些数据支持我们的结论，即胶质瘤组织中LINC01116的表达水平可以作为胶质瘤患者的有价值的辅助诊断标记和预后指标，并且LINC01116被确定具有致癌活性。在研究中发现敲低LINC01116可能导致神经胶质瘤细胞在G0/G1期大量积累，并抑制细胞增殖，而LINC01116的过表达则促进了神经胶质瘤细胞的周期和增殖。LINC01116在调节细胞周期和细胞增殖中起着生理作用。侵犯高级别神经胶质瘤的周围正常脑组织引起的神经胶质瘤组织与正常脑组织之间的边界不清晰，是导致手术结果差的主要原因之一。LINC01116的敲低明显抑制了胶质瘤细胞迁移和侵袭的能力，而LINC01116的过表达增强了这种能力，这表明LINC01116在胶质瘤侵袭中起着关键作用。研究还支持LINC01116的促血管生成作用，通过在试管形成试验中评估HUVEC毛细血管结构的形成。体内试验表明，敲低LINC01116明显抑制了裸鼠异种移植模型中神经胶质瘤细胞的致瘤性和血管生成。另外，强制的LINC01116表达显着增加了致瘤性。这些发现提供了证据，LINC01116充当细胞周期，增殖，迁移，侵袭，肿瘤发生和血管生成的关键介质，因此代表了神经胶质瘤治疗的有希望的靶标，LINC01116可以调节前列腺癌细胞的增殖。
    　　 发现在LINC01116降低后VEGFA的表达水平是稳定的，在LINC01116下表达后的mRNA表达谱中得到了支持。LINC01116敲除后神经胶质瘤细胞系中VEGFAmRNA和蛋白水平的稳定下调表明，VEGFA是LINC01116的主要下游靶基因，并且通过免疫组织化学检测裸鼠异种移植组织中VEGFA和CD31的下调。LINC01116敲除上清液中VEGFA的表达下调进一步表明LINC01116对管形成的影响可能是通过调节VEGFA来实现的。VEGFA可以促进血管生成，还可以影响血管的通透性，它还可以促进细胞周期，增殖，多种肿瘤中的转移作为癌基因。因此，LINC01116组合式抑制神经胶质瘤的生长，侵袭，转移，肿瘤发生和血管生成通过调节VEGFA的表达在体外和体内。
    　　 结合RNA-FISH分析和亚细胞分级分析的结果，我们发现LINC01116主要位于神经胶质瘤细胞质中，这表明LINC01116可能在转录后水平起作用。在研究中发现LINC01116与VEGFA共享miR-31-5p反应元件，而双重荧光素酶检测表明LINC01116和VEGFA均可以吸收miR-31-5p的模拟物或抑制剂，而miR-31-5p在转录后水平上拮抗LINC01116对VEGFA的调节。同时，基于microRNA芯片分析，神经胶质瘤组织中miR-31-5p的表达下调。结果表明，miR-31-5p-RISC复合物中最有可能存在LINC01116和VEGFA，LINC01116和VEGFA在结合生物素化的miR-31-5p中存在竞争关系。这些发现表明LINC01116可以作为ceRNA通过miR-31-5p的竞争性吸附来调节VEGFA的表达。总之，研究发现了一种新型的lncRNA-LINC01116，它在神经胶质瘤中过表达，并且与这一系列神经胶质瘤患者的预后和生存密切相关，表明其临床诊断价值。研究结果还揭示了LINC01116在神经胶质瘤中的肿瘤发生作用，并且LINC01116可以通过miR-31-5p作为ceRNA靶向VEGFA来调节神经胶质瘤的肿瘤发生，丰富了VEGFA作为治疗神经胶质瘤靶标的研究。LINC01116在神经胶质瘤的肿瘤发生中具有多种生物学功能，提示LINC01116可能是神经胶质瘤治疗的有效靶标。
 
出国看病概况

海外医疗在国外发展较为成熟，比如在欧美等医疗技术发达国家，很多医院都设有国际病人办公室并配备多语种医学专业翻译人员，就医流程和模式都已相对成熟。在国内，海外医疗虽然还属于新兴行业，但发展势头迅猛，发展潜力巨大，市场前景广阔。
　　 从中国经济发展水平和消费能力预测，未来10年时间，海外医疗市场及其相关产业的市场的巨大潜力，有可能超过数百亿美元。
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