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恶性神经胶质瘤是原发性脑部肿瘤
  • 　　恶性神经胶质瘤是原发性脑部肿瘤，包括间变性性神经胶质瘤和胶质母细胞瘤。胶质母细胞瘤的标准治疗是最常见的致死性亚型，是最大程度的手术切除，然后放疗并辅以替莫唑胺化疗。尽管采取了这种积极的政策，但实际上所有患者的二线治疗选择都有限，导致疾病进展或复发，导致5年总生存率低至5-10％。间变性神经胶质瘤的预后较好，但这些肿瘤始终是致命的。葡萄糖代谢的见解可能会提供新的治疗选择。在非肿瘤细胞，ATP主要由所产生的柠檬酸循环和氧化磷酸化在线粒体。但是，包括胶质母细胞瘤细胞在内的肿瘤细胞的一个共同特征是，无论是否存在氧气，它们对糖酵解产生ATP的依赖性。这导致肿瘤细胞线粒体功能异常的假说，由于这些细胞器参与凋亡，它们的功能异常可能导致肿瘤细胞的存活。此外，在葡萄糖受限的情况下，肿瘤细胞似乎不太能够将酮体用作其主要能源。体外观察神经胶质瘤中酮分解酶表达的减少支持了这一假设。Warburg效应的另一个促成因素是细胞信号的改变，这反映在神经胶质瘤中，例如雷帕霉素途径的机械靶标中的突变。
    　　 发现高血糖与预后不良有关，以及酮通过抑制组蛋白去乙酰化可能具有直接抗肿瘤作用的发现导致了饮食干预措施的发展，以降低血糖从而诱发酮症，例如生酮饮食，热量限制和短期饥饿。KD是脂肪与碳水化合物和蛋白质比率为4：1的饮食，可以与CR一起使用，也可以不与CR一起使用。不受限制和受限制的KD，CR和STS均导致较低的血糖和较高的血酮，在此统称为“生酮或热量限制饮食”。KCRD的作用可以在临床上通过酮补充进行模拟。
    　　 这篇综述的目的是总结有关治疗恶性神经胶质瘤的KCRDs的所有临床前和早期临床数据。出国看病网研究人员解决以下研究问题：1、就包括血糖和酮浓度，肿瘤生长，细胞死亡和生存在内的终点而言，KCRDs在体外和体内对恶性神经胶质瘤有何影响？2、哪些分子生物学途径和机制受KCRD的影响，这些作用可能有助于KCRD的作用？3、在包括血糖和酮浓度，肿瘤生长，生存，安全性，可行性和生活质量在内的终点方面，KCRD作为神经胶质瘤患者的治疗方式有何影响？
    　　 研究人员在PubMed和Embase中进行了系统的搜索，该搜索结合了神经胶质瘤和KCRD的同义词。本文是根据PRISMA声明进行的，该声明主要用于临床干预研究的系统评价和荟萃分析。本文主要侧重于临床前研究，但尽可能遵守指南。在完成搜索和数据提取之前，对审查方案进行了内部审查，没有正式的审查协议被提交到公共领域。评论，社论和评论均不包括在内。临床前研究的其他纳入标准是：1）被诊断患有恶性神经胶质瘤的患者2）研究包括KCRD干预；3）报告了感兴趣的终点之一的数据。结果主要以描述性方式呈现。根据研究设计对结果进行分类；包含临床前研究和临床研究的研究特征。还根据替代指标和临床相关终点细分了结局指标。替代终点包括血糖和酮浓度，因为这些终点用于监测临床实践中KCRD的作用端点在“结果”部分中进行了描述。其中包括24项临床前研究，7项临床研究和一项包含临床和临床前数据的研究。
    　　 十项研究在体外实施了KCRD列出了7个终点报告，而分子生物学途径报告了3个终点。一项研究提供了酮对于神经胶质瘤细胞系，有四项研究降低了培养基中的葡萄糖浓度以模拟CR或STS；两项研究同时使用了。与标准饮食相比，发现KS后肿瘤生长，运动性和浸润性没有差异。酮体可以挽救海马神经元，使其免于葡萄糖戒断所致的细胞死亡，但不会使肿瘤细胞对替莫唑胺敏感。在一项研究中，当将阿霉素添加至低葡萄糖浓度时，肿瘤细胞的死亡率协同增加。24个研究具有体内研究设计，并且在所用KCRD和所报告的终点方面存在高度异质性。因此，这些研究根据所用的KCRD进行分类，所有研究都比较了采用KCDR的动物和采用标准饮食的动物的结果。十二项研究实施了KD，生酮比从2.7：1到6：1不等。八项研究使用了热量不受限制的KD和两个热量限制的KDCR，而不仅是由于KS。九项研究使用了30％至40％的CR，其中一项研究隔天交替以25％的CR禁食。使用皮下和脑内模型，在这两个模型中，CR组的肿瘤生长均较慢。该研究检查了皮下模型的生存差异，发现与对照组相比，CR组的生存得以改善。三项研究报告了除肿瘤生长外的其他终点。CR导致肿瘤周围水肿的减少，炎症以及肿瘤细胞从半球到对侧半球的肿瘤浸润。五项研究报告了抗血管生成作用，主要是降低VEGF的浓度，降低肿瘤微血管的密度和使未成熟的肿瘤血管转移到更成熟，更少渗漏的状态。在九项研究中记录了体重。如预期的那样，所有CR期间的体重均下降，与5个基线体重相比7-15天，体重减轻了10-22％，并且在14至18天内体重减轻了23.9–30％，其中三个与对照组相比。一项研究没有报告减肥的百分比。
    　　 有两项研究实施了STS。STS均导致体重明显减轻，但小鼠迅速恢复了初始体重。使用皮下模型，将小鼠饥饿48小时，一组同时给予阿霉素。当同时使用STS和阿霉素时，肿瘤生长协同降低。而具有脑模型的动物都被禁食一个48小时周期，并且部分禁食另外24小时。在皮下模型中，单独使用STS可以减少肿瘤生长并提高生存率，但是单独使用替莫唑胺和放射治疗则不能。将STS与这些标准疗法中的每一种结合起来对肿瘤的生长和存活具有协同作用。在禁食48h的脑内模型小鼠中，在同时使用STS和替莫唑胺的组中发现对肿瘤生长和存活有显着影响，而单独使用STS或替莫唑胺的组则没有。在单独禁食24h的脑内模型小鼠中，单独使用替莫唑胺的组和同时使用STS和替莫唑胺的组的小鼠，肿瘤的生长减少，存活率提高，十六项研究中的十三项报告血糖显着降低，发现对肿瘤的生长或存活有积极影响。两项研究未报告葡萄糖减少，也未发现肿瘤生长减少或存活率提高。研究人员发现血糖降低与临床相关终点的肿瘤生长和生存之间存在关联的趋势。十三项研究报告血酮显着增加，其中九项报告肿瘤生长降低或存活率增加。一项研究报告酮类没有增加，但是发现存活率提高了。酮与肿瘤的生长或存活之间没有关联。
    　　 十项研究描述了KCRDs对神经胶质瘤的分子生物学作用。三项研究检验了这样一种假说，即胶质瘤细胞比正常脑细胞更不能将酮用作主要能源。与正常脑组织相比，胶质瘤组织中的酮分解酶表达降低了。相反，另一项研究发现，这些酶在所研究的神经胶质瘤细胞系中以mRNA和蛋白水平表达，并且表达随KS不变。但是，这些酶不能代谢酮体B-羟基丁酸酯。研究肿瘤代谢二者在体外和在体内，发现矛盾的结果。在体外，在低糖高酮体培养基中，神经胶质瘤细胞中的B-羟基丁酸酯摄取和氧化很低甚至无法检测到。然而，在体内，当注入这种酮体时，在胶质瘤组织和对侧脑中B-羟基丁酸酯的摄取和氧化相似，并且在KD上小鼠的神经胶质瘤组织中的摄取增加，导致胶质瘤组织和对侧脑中的氧化相当。笔者无法找到的之间的差异的解释在体外和体内结果。
    　　 一项研究描述了使用CT-2A胶质瘤模型对CR的促凋亡作用。该模型的特征是由于磷酸酶和张力蛋白同源物肿瘤抑制物的表达降低，导致Akt的组成型磷酸化，并且对于结节性硬化复合物2而言是不足的。另外，胰岛素样生长因子I及其受体的表达明显高于正常脑细胞，这导致CT-2A神经胶质瘤对糖酵解的依赖性。PTEN途径中的这些突变导致抗凋亡CT-2A神经胶质瘤的表型，但使肿瘤无法适应酮症。此外，CR降低了IGF-1和IGF-1R的表达，因此下调了糖酵解。这些作用随后导致CT-2A胶质瘤的细胞死亡增加。与正常脑细胞相比，CT-2A胶质瘤细胞系和模型中的葡萄糖撤离和CR分别导致AMP激活蛋白激酶的磷酸化增加。AMPK磷酸化的增加导致下游TSC2-mTOR通路中的细胞信号传导效率低下，进而导致细胞死亡增加。
    　　 描述了CR对CT-2A胶质瘤模型中NF-kB途径的组成性激活的影响。CR减少依赖于该途径的基因的磷酸化和激活，以及下游促炎标记的表达。由此得出结论，CR降低了CT-2A胶质瘤的炎症反应，抑制血管生成，肿瘤周围水肿和肿瘤进展，因这些过程受到炎症的刺激。使用GL261神经胶质瘤模型，发现KD-UR组和对照组的总NF-kB表达没有差异。但是，磷酸化的NF-kB明显降低，这表明NF-kB途径的激活减少。此外KD的效果上缺氧肿瘤中，通过测量缺氧诱导因子1α和碳酸酐酶IX。碳酸酐酶IX受HIF-1α控制，而HIF-1α刺激血管生成和肿瘤侵袭。这两种表达在KD组的肿瘤中均显着降低，这导致了这样的假设，即肿瘤可以通过KD降低。同一研究小组研究了GL261胶质瘤模型中KD-UR对神经胶质瘤介导的免疫抑制和肿瘤反应性免疫反应的作用。一方面，KD-UR小鼠在肿瘤中表达的免疫抑制受体和配体明显减少。在另一方面，增加CD4+T细胞，在细胞因子的产生的CD8+T细胞和自然杀伤细胞，并在CD8+T细胞的细胞毒性能力，KD-UR小鼠被发现。因此，这项研究表明了KD对神经胶质瘤免疫反应的影响。
    　　 研究了葡萄糖限制对脑肿瘤起始细胞的影响。与非BTIC相比，葡萄糖受限时BTIC优先在体外存活。另外，在低葡萄糖条件下存活的非BTIC具有BTIC的特征。当在低葡萄糖条件下培养胶质母细胞瘤细胞，然后将其植入体内时，所产生的肿瘤的生长明显快于在正常葡萄糖条件下培养的肿瘤。这导致较低的中位生存期。由于这些发现，作者得出的结论是，通过KCRD降低血糖可能导致肿瘤进展而不是消退。KD可以提高生存率，并导致GL261神经胶质瘤细胞基因表达模式的整体变化，并向正常脑细胞中发现的模式转变，特别是与氧化应激反应有关的基因。活性氧在体外用KS显着降低，在体内用KD显着降低，作者建议这可能导致存活率的提高。研究人员纳入了八项临床研究，包括三项队列研究，四例病例报告和一份临床摘要。有关研究的特征。使用Cochrane协作工具的所有组件来评估偏见风险。如前所述，分别评估了实验室效果，肿瘤生长，生存，安全性和可行性以及生活质量的不完整结果数据。在多项研究中发现，由于生存和实验室效果评估结果不完整，导致人员流失的风险很高。由于不受控制的研究设计，所有研究中都没有盲目性以及耗损偏倚的高风险，研究人员认为总的偏倚风险很高。这些偏见的许多来源是研究设计所固有的。
    　　 由于样本量小和临床研究的异质性，无法进行分类和统计分析。因此，以下是每个研究的简短描述。在一项前瞻性队列研究中，对20例复发性胶质母细胞瘤患者实施了KD-UR。在13名患者中完成了数据收集，其中8名达到了酮症，定义为>50％的尿液样本中尿酮>0.5mmol/L，这些患者的进展程度适度，无明显增加自由生存，而无酮症患者则分别为6周和3周。平均血糖浓度没有明显降低。所有患者在使用KD-UR时均进展，其中9例停止了饮食。七个与贝伐单抗同时继续饮食。其中有六个肿瘤消退，中位PFS为20.1周。这些结果与既往仅使用贝伐珠单抗治疗的一组历史对照并无显着差异，贝伐单抗治疗的患者中有65％有反应，中位PFS为16.1周。另一项前瞻性队列研究在4例复发性胶质母细胞瘤患者中实施了KD，这些患者同时接受贝伐单抗和糖皮质激素治疗。他们的PFS为2.5个月，不超过4例接受标准饮食和替莫唑胺，贝伐单抗或rindopepimut复发的胶质母细胞瘤患者。另一位脑胶质瘤病患者在出版时已通过KD单一疗法稳定了31个月。仅在该患者和一名复发性胶质母细胞瘤患者中实现了基于尿酮的酮症。一项回顾性队列研究比较了53例恶性神经胶质瘤患者，其中6例接受KD治疗，其他6例未采用标准饮食。由患者在标准治疗期间的不同时间点发起KD。所有患者均接受了化学放疗和辅助化疗。即使在三名高剂量皮质类固醇的患者中，KD也会显着降低平均血糖浓度。在KD上所有患者中均已确认有酮症。4名患者存活，中位随访时间为14个月，疾病进展或复发的中位时间为10个月。这些结果尚未与对照组或历史对照组进行比较。
    　　 第一份病例报告描述了两名患有晚期恶性神经胶质瘤的小儿患者，他们接受了由60％中链甘油三酸酯油，10％碳水化合物，20％蛋白质和10％脂肪组成的饮食治疗八周。八周后，PET扫描显示肿瘤的葡萄糖摄取平均减少21.8％。血糖浓度为低正常值，酮增加20至30倍。患者仍保持5年和4年无疾病复发且生活质量良好。第二例报告描述了一名65岁女性在放疗前后，放疗期间和放化疗后禁食和热量限制饮食，在2.5个月内胶质母细胞瘤消退。血糖降低，尿酮为2.5mmol/L。停用CR后十周，肿瘤复发。另一例病例报告描述了一名40岁男性，经过标准和抗血管生成治疗后患有进行性胶质母细胞瘤，其中KD-R与贝伐单抗同时使用。肿瘤保持稳定四个月，血糖和酮分别为55-70mg/dL和4mmol/L。最近发表的病例报告描述了12周的KD-R对两名成年胶质母细胞瘤复发男性的影响。该方案将最佳血糖定义为50–70mg/dL，最佳血酮定义为3–8mmol/L。一名55岁的男性最初达到了这些浓度，直到由于原始KD-R的适口性而改为常规食品KD-R。当四周后诊断出肿瘤进展时，退出了研究。一名52岁的男性在12周内保持着酮症，大部分时间血糖低于100mg/dL。他的肿瘤在第6周稳定，但在第12周发展。最后，一份临床摘要描述了一名患有胶质母细胞瘤的7岁女孩，她在放化疗期间和放疗后接受了KD治疗。葡萄糖减少并达到酮症，并且在10周和16周时肿瘤大小减小。
    　　 迄今为止，即使同时使用标准疗法，KCRD在初步临床数据中似乎也是安全可行的。没有报道严重的不良反应，除了接受KD30％CR的患者II级疲劳。在同一项研究中，体重减轻被描述为极少，除了上述患者和另一位故意减轻体重的患者。四名病人的前瞻性队列研究停产KCRD，因为他们觉得这降低了他们的生活质量。在KD-UR的其他17位患者中。报告的体重减轻在统计上但不具有临床意义，仅为2.2％。基于技能的发展和心情的改善，两名小儿患者的体重稳定，其中一名患者的生活质量得到改善。体重减轻了20％，但Karnofsky的表现仍保持100％。他们的患者体重减轻了6％和7％[57]。三项研究没有具体提及KCRD对体重的影响。
    　　 KCRDs提高正常脑细胞的应力和化学毒性电阻，和敏感神经胶质瘤细胞对化疗药物。KCRD可减少肿瘤的生长。这与临床前研究对KCRDs在脑和非脑肿瘤中的作用的两项荟萃分析一致。但是，只有少数研究改善了生存率。当KCRDs与其他治疗方式同时使用时，积极作用增加。由于这些协同作用，研究人员建议在以后的研究中同时使用KCRD和化学放射疗法。尽管贝伐单抗通常用于治疗恶性神经胶质瘤，但最近的随机对照试验显示，其对整体生存没有益处;鉴于缺乏有效性证据，贝伐单抗联合KCRD或其他新兴疗法的作用尚待确定。关于KCRD和放疗的结合，尚不清楚协同作用是基于KCRD的代谢作用，还是基于KCRD对HDAC的放射增敏抑制。结合这些干预措施的未来研究应包括对适当标志物的测量。
    　　 与这些主要的积极结果相反，如果肿瘤细胞先前曾在体外暴露于低葡萄糖条件下，则体内中位生存期较短，这可能是由于BTIC的优先生存以及非BTIC获得的BTIC特性所致。假设BTICs会导致肿瘤复发，并且对放疗和化学疗法相对有抵抗力。这与对上皮癌细胞的研究一致，发现酮体B-羟基丁酸酯可刺激肿瘤生长。目前尚不清楚为什么缩短生存期的发现与大多数其他临床前研究如此矛盾。尽管如此，由于这些发现，建议在以后的研究中仔细监测KCRD的患者，以加速肿瘤生长或对治疗产生强烈抵抗力的肿瘤复发模式的发展。一方面降低了葡萄糖浓度，另一方面降低了肿瘤的生长，提高了生存率。在体内产生抗肿瘤作用方面，葡萄糖的减少似乎比酮的增加更为重要。
    　　 临床前研究具有多个局限性。首先，罕见的化学治疗剂中使用。为了增加研究结果的有效性，建议基于神经胶质瘤的可靠疗效选择化疗药物以进行进一步的研究。其次，多项研究使用了皮下神经胶质瘤模型。但是，脑肿瘤位于特定的微环境中通过血脑屏障与正常循环隔绝。建议在以后的研究中仅使用脑内模型，仅使用替莫唑胺或放疗就不会降低肿瘤的生长，也无法提高生存率，即使这些疗法已被证明具有疗效。因此，人们可能会怀疑这些发现的有效性。鉴于其适用性存在疑问，将临床前研究结果转化为临床实践可能很困难，尤其是对于STS。在具体研究中未解决此问题。中性和阴性动物研究可能更倾向于发表偏见，这可能会导致高估KCRD的积极作用。尽管在更广泛的肿瘤学领域进行的两项临床前研究的荟萃分析与研究人员的发现相吻合，但研究人员不能在研究人员的综述中排除这种高估。
    　　 胶质瘤细胞似乎在体外和体内具有较低的酮分解酶表达和功能，尽管与一项研究的体内结果相矛盾。使用其他神经胶质瘤细胞系和模型可以解释这些差异。将来，筛查酮分解酶的存在可能对选择将受益于KCRD的患者很有帮助。多种途径受KCRD的影响，例如PTEN途径，AMPK-TSC2-mTOR途径和NF-kB途径。这些发现提供了有关KCRDs分子生物学效应的见解。KCRDs可能对神经胶质瘤介导的免疫抑制有影响，值得在人类中进行进一步的研究和证实。总体而言，迄今为止，在初步临床数据中，KCRD似乎是安全可行的，但疗效数据稀少，方法学质量低，偏倚风险高。因果关系无法通过临床摘要和病例报告进行检查，并且在两项小型的前瞻性队列研究中未再现其积极结果。PFS似乎与KD来提高，与标准疗法相比。没有对这两组进行统计分析，因此无法得出正式结论。
    　　 偏倚的另一个来源是治疗引起的坏死的可能性，这种现象在影像学上模仿进行性或复发性肿瘤，通常被误认为是肿瘤复发。在临床研究中，几乎所有患者在接受KCRD之前或同时接受放射治疗，这都可能导致包括实际上是TIN的复发性神经胶质瘤。任何研究都没有讨论这一点。同样，由于VEGF信号传导途径的改变，KCRDs可能会改变TIN的发生率，这使得PFS数据与历史对照的比较变得复杂。有五项临床研究与化疗同时给予KCRD或贝伐单抗。因此，无法从这些非对照研究中准确评估两种治疗方式的各自作用。在大多数临床研究中，血液和尿酮浓度未达到荷兰指南推荐的在小儿难治性癫痫中使用KD的参考值，这可能是由于KCRD的性质不受限制，皮质类固醇的给药和注册营养师缺乏治疗。
    　　 由于难食性和胃肠道不良反应，用于儿童难治性癫痫的经典KD耐受性差。在晚期恶性肿瘤两项研究，但是，KCRDs是在大多数患者耐受性良好并没有造成严重的不良影响，除了对平均4％的重量损失或更少，被认为是无害的。某男孩患有I级星形细胞瘤的病例报告，涉及多种KCRD，生活质量，神经系统疾病和内分泌功能，而他的肿瘤保持稳定提高。除了一名患者的II级疲劳，在所讨论的研究中均未报告严重的不良反应。除了一名体重减轻了20％的患者，但Karnofsky的体力状态为100％以外，没有因KCRDs引起的体重减轻或被认为是微不足道的。四名患者发现KD不能忍受，并认为它降低了他们的生活质量。最佳KCRD的选择不仅应基于疗效，而且还应基于安全性，可行性以及对生活质量的影响。此外，应保持体重，因为癌症患者的体重减轻和营养不良与对疗法的不良反应，更多的不良反应和并发症，中位生存期短和生活质量差有关。因此，建议有营养不良风险的癌症患者不要使用热量限制饮食。然而，最佳患者的选择同样重要。
    　　 迄今为止，大多数已发表的临床前研究都证实了KCRD作为恶性神经胶质瘤的治疗方式的作用。但是，由于缺乏临床数据无法得出有关疗效和生活质量的结论。有关不良影响的数据表明，KCRD在癌症患者中是安全可行的，但这些数据是初步的。对营养状况，身体成分和身体机能的影响很大程度上未知。胶质瘤中的KCRD应该被视为实验性的，并且最好仅在临床研究中实施。现在是进行多学科前瞻性临床研究的时候了，该研究将检查KCRD对神经胶质瘤患者是否具有临床相关作用。截至2018年2月18日，在11项前瞻性临床研究，并招募神经胶质瘤患者接受KCRD的治疗。除上述建议外，新的临床研究应系统地报告对血糖和酮浓度，体重，营养状况，身体成分，身体机能，肿瘤的影响成长，生存和生活质量。后者应该是主要因素，因为迄今为止对神经胶质瘤的治疗本质上是姑息性的。纳入患者应基于神经胶质瘤的现代分类，既包括组织学又包括分子生物学标志物。在纳入和随访期间应考虑TIN的可能性。最后，应系统地收集生物标志物数据，以分析肿瘤代谢和讨论的分子生物学途径。这可能构成未来翻译研究的基础最佳使用KCRD，将KCRD与靶向疗法结合使用以及选择将从KCRD中受益最大的患者。这可以使人们更好地了解KCRD在神经胶质瘤的个性化治疗中的作用。
 
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