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磁共振成像对胶质母细胞瘤质子转移成像
  • 　　磁共振成像是一种无创医学成像技术，可产生人体内部结构的详细图像。MRI提供解剖学信息时，磁共振波谱可以通过测量来自化合物的信号来体内评估组织的化学组成。CEST是一种最新的对比度增强技术，可间接检测具有可交换质子和与交换相关的特性的分子。这些质子可以被射频脉冲脉冲）选择性地饱和，并且可以在静态磁场中与不饱和质子交换。使用此过程，可以检测到低浓度的分子。CEST成像可分为两种类型：外源性和内源性。外源CEST试剂采用一类抗磁性分子，其中包含可交换的NH或OH质子。典型的内源CEST试剂是酰胺质子，胺的质子，和羟基质子。
    　　 在CEST成像中，各种MR参数和生理因素都会影响CEST效果的水平。CEST信号有许多生物学来源。因此，重要的是使参数适合以高灵敏度检测目标化学分子。超高场MRI呈现各种益处，例如更高的信噪比，更大的CEST效应，较高的化学位移和较长的水弛豫时间。但是，存在一些与使用超高场MRI进行CEST成像有关的技术问题，例如在超高场MRI中出现的磁场不均匀性。与不良磁体均匀性相关的问题包括空间变形，模糊，强度损失，弯曲的切片轮廓和条带伪影。此外，场均匀性是高质量CEST成像中最重要的因素。肿瘤分级对治疗计划和预后预测很重要。例如，神经胶质瘤可根据其恶性程度从1到4分级。在临床实践中，MRI对于了解肿瘤病变部位和恶性肿瘤至关重要。在MRI检查期间，可以使用T1加权图像，T2加权图像和液体衰减倒置恢复序列评估脑肿瘤。来自弥散加权成像，灌注MRI和MRS的对比图像可以提供其他信息。在使用contrast造影剂的T1WI上，高级神经胶质瘤和转移灶在坏死中心区域周围显示出环增强。先进的MRI指标，例如DWI表观扩散系数和灌注MRI相对脑血值，可以区分高级别和低级别神经胶质瘤。在大多数情况下，转移性脑肿瘤可以通过常规MRI检查显示的病变的数量，位置和结构与原发性脑肿瘤区分开。然而，通过灌注MRI，DWI和MRS很难区分转移性和原发性脑肿瘤亚型。
    　　 APTCEST成像作为一种分级脑肿瘤恶性程度的新工具已引起人们的关注。APTCEST可以通过增加前者中流动肽和蛋白质的浓度来区分肿瘤与正常组织。与脑肿瘤分级APT相关因素，和APTCEST成像已被建议是在恶性度诊断比ADC和的rCBV更为有用，例如肿瘤等级。因此，APTCEST成像可能有助于各种脑部疾病的诊断以及鉴别诊断。但是，尚不清楚通过使用APTCEST成像是否可以区分原发性和转移性脑肿瘤，这可能是灌注MRI，DWI，MRS的有用替代方法。在小鼠中，APTCEST成像已用于研究异种和同种异体脑肿瘤。这项研究的目的是：确定适合在超高场MRI系统上进行APTCEST成像的MT脉冲参数；使用APTCEST成像技术无创地评估移植到小鼠脑中的三种类型的肿瘤细胞。
    　　 为了评估APT不受其他代谢物的影响，出国看病网研究人员准备了蛋清体模。鸡蛋是商业获得的。研究人员准备了在磷酸盐缓冲液中包含20％，50％或100％蛋白的体模。所有MRI实验均在11.7T垂直孔扫描仪上进行，该扫描仪配备了直径为25mm的定制发射体积RF线圈。使用快速自动匀场技术通过沿投影映射算法对选定体积执行一阶匀场。使用称为“180°信号为零”的方法和水饱和度偏移参考。使用带有松弛增强的快速采集序列进行CEST成像的单层多MTMRI。Z光谱数据是从19张CEST图像中获得的，饱和图像的饱和频率从-4.8ppm到+4.8ppm，变化范围为0.6-ppm。C6大鼠神经胶质瘤，Neuro-2A小鼠神经母细胞瘤和MDA-MB231人乳腺癌细胞购自JCRB细胞库。研究人员在37％5％CO2的Dulbecco改良的Eagle培养基中添加了10％胎牛血清和1％青霉素-链霉素溶液，以培养细胞。
    　　 所有实验方案均已获得研究人员大学研究伦理委员会的批准。所有涉及动物及其护理的实验程序均根据《大阪大学动物实验指南》和《国立卫生研究院实验动物的护理和使用指南》进行。动物实验是在27个7至11周大的雌性BALB中进行的nu小鼠购自日本SLC。将所有小鼠饲养在受控的饲养环境中，并随意喂养标准颗粒饲料和水。为了注射肿瘤细胞，研究人员首先用空气和4％异氟烷的混合物麻醉小鼠。要执行该操作，使用大脑固定器固定了小鼠。在手术期间，用2％异氟烷连续麻醉小鼠。使用电钻在左颅骨上钻孔。
    　　 与体模研究一样，使用配备了直径为20mm的发射体积RF线圈的MRI进行体内MRI实验。APTCEST信号定义为+3.6ppm的MTR不对称性。在MTR图上设置正常组织的关注区域。MTR不对称性表示为平均值±标准差。将正常组织的ROI设置为均匀区域，例如在植入部位附近的正常出现的大脑，以与肿瘤组织进行比较。研究人员使用苏木精和曙红染色来观察组织形态。此外，使用Ki-67免疫组织化学染色来评估肿瘤细胞的增殖。MRI后，收集大脑并在4％多聚甲醛中固定一天。然后，将大脑包埋在石蜡中。用切片机将组织切片切成5um的厚度。将切片在二甲苯中脱蜡并通过一系列乙醇-水洗涤再水化。在纯净水中洗涤5分钟后，将切片与苏木精温育5分钟，并在纯净水中漂洗两次，持续5分钟。接下来，将切片与曙红孵育3分钟，并在纯净水中冲洗约30s。然后，通过一系列乙醇-水洗涤将切片再水化，并在二甲苯中脱蜡。最后，安装了幻灯片。
    　　 对于Ki-67免疫组织化学染色，在纯水中洗涤3次，每次5分钟后，使用热介导的抗原回收和柠檬酸钠缓冲液在125°C下预处理切片10分钟。冷却至室温后，将切片用纯净水彻底洗涤。然后，将它们与3％H2O2孵育在纯净水中搅拌30分钟，然后在PBS中以0.025％TritonX-100轻轻搅拌。接下来，在室温下将它们在PBST中的10％正常山羊血清中封闭1小时。除去封闭溶液后，将它们与抗Ki-67抗体在5°C孵育过夜。第二天，将它们在PBST中冲洗，并与抗兔免疫球蛋白G生物素化抗体在室温下孵育1小时。用PBST冲洗后，将抗生物素蛋白生物素化的酶复合物在室温下应用30分钟。再次用PBST冲洗后，应用二氨基联苯胺10分钟。然后将切片在纯净水中彻底洗涤，通过一系列乙醇-水洗涤脱水，并在二甲苯中脱蜡。之后，安装载玻片。染色后，将所有切片在KeyenceBZ-X710多合一荧光显微镜下成像，以进行组织学分析。鉴定Ki-67如下。1）使用Photoshop自动优化亮度和对比度。2）使用ImageJ的“Makebinary”插件，将棕色染色的阳性细胞增强并转化为黑白二进制图。3）使用ImageJ的“ROI”“测量”插件测量了二进制图的黑色区域的总面积。4）计算阳性细胞面积与总面积之比，估计的参数值表示为平均值±SD。使用Prism5通过方差的双向分析来分析组之间的MTR不对称差异。统计显着性由Bonferroni的多重比较检验确定。P值<0.05被认为具有统计学意义。
    　　 含有鸡蛋白的酰胺质子体模的MRI图像。在MT脉冲的各种条件下蛋清体模的APTCEST图像。APTCEST图像显示对比度取决于蛋清浓度和MT脉冲条件。在MT脉冲的各种条件下获得的Z光谱。在约+3.6ppm处观察到峰，其中获得了APT的信号。以2.2uT的振幅获得的Z光谱显示较小的峰，而以4.4uT的振幅获得的Z光谱显示较高的峰。在500ms的脉冲长度处获得的Z光谱显示较小的峰，而在2000ms的脉冲长度处获得的Z光谱显示较高的峰。这项研究使用蛋白模型和脑肿瘤模型确定了适合APTCEST成像的MT脉冲参数。APT幻像图显示，对比度取决于蛋清的浓度。在2000ms的脉冲长度和2.2uT的振幅下，患有C6肿瘤的小鼠的肿瘤与正常组织之间的MTR不对称性差异高于其他条件。APTCEST对脑肿瘤的作用不仅反映了每种肿瘤的增殖潜力，而且还反映了肿瘤内出血。
    　　 MT脉冲的较长长度增强CEST效应，因为它建立了或保持可交换质子的饱和度，使在大体积的水交换质子的多积累。另外，随着饱和脉冲幅度的增大，可交换质子的MT效应逐渐增大。然而，由于水和质子之间直接的MT引起的“溢出”效应，MT效应在适当的振幅处达到最大值，然后在较高的振幅处减小。在11.7T高场MRI系统的APT成像中，也应牢记脂肪族质子的NOE，即通过交叉松弛将核自旋极化从一个核自旋种群转移到另一核自旋种群。在-3.5ppm附近检测到NOE信号，该位置与APT信号对称。NOE信号在较低的MT脉冲振幅下清晰可见，并且在肿瘤中比正常组织中更低。因此，肿瘤中NOE信号的减少是由于使用+3.6ppm的MTR不对称性导致振幅为2.2uT的APT信号增加所致。较长的MT脉冲长度适合APTCEST成像，因为它可以增强CEST效果。研究人员的发现表明，在+3.6ppm处的ΔMTR不对称反映了在较低的饱和脉冲幅度下APT信号的增加和NOE信号的减少。
    　　 检查了来自三种不同肿瘤细胞系的小鼠大脑生长肿瘤的APT图谱，以评估哪些特征会影响APT信号。在研究中Neuro-2A肿瘤的ΔMTR不对称性明显高于MDA-MB231肿瘤。Ki-67免疫组织化学染色显示，Neuro-2A肿瘤中肿瘤细胞的增殖潜力明显高于C6或MDA-MB231肿瘤。Neuro-2A是小鼠神经neural衍生的细胞系，已广泛用于研究神经元分化，轴突生长和信号传导途径。在标准培养条件下，大量Neuro-2A细胞增殖，这些细胞可以在特定条件下分化为特定的神经细胞，例如多巴胺能神经元或具有树突状过程的神经元。Neuro-2A具有高增殖潜力。此外，HE染色显示在Neuro-2A肿瘤中有肿瘤内出血。肿瘤组织中具有高强度APT信号的区域与出血区域一致。APT成像主要反映流动蛋白和肽的浓度以及pH值。这些重要因素可能是各种疾病的诊断，治疗决策，预后和评估治疗反应的生物标志物。在先前关于人脑肿瘤的研究中，MRS上肿瘤组织中的活动性大分子质子比正常白质中的多，并且这些质子的数量随着肿瘤等级的升高而增加。据报道，与正常脑组织相比，肿瘤中的细胞内pH略有升高。因此，脑肿瘤的APT信号比正常脑组织的高，并且它具有较高的品位胶质瘤增加。此外，已知APT信号与Ki-67阳性核相关，指示肿瘤细胞活跃增殖的细胞密度与高浓度的移动肽和蛋白质有关。因此，脑肿瘤中的APT效应可能反映了每个肿瘤细胞的增殖潜能。
    　　 APT信号和脑出血之间的关系已有报道。由血管破裂引起的超急性ICH具有较高的移动蛋白含量，因为它由红细胞和白细胞以及其他细胞组成。在纯血液实验中已经观察到由于诸如血红蛋白之类的蛋白质引起的高APT信号。因此，与正常脑组织相比，在ICH区域中发生的APT信号增加。神经母细胞瘤是儿童时期最常见的颅外实体瘤，神经母细胞瘤通常位于腹部。原发性脑神经母细胞瘤，包括实质内的钙化和囊性肿块，常伴有自发性出血和少量水肿。APT对脑肿瘤的作用不仅反映了每个肿瘤细胞的增殖潜能，而且还反映了肿瘤内出血。
    　　 基于目标分子偏移频率处水质子的MTR不对称图用作CEST成像信号。正常出现的白质中的MTR在APT显示为负值。Z谱不仅包括APT信号，还包括MT效应和NOE。尽管MTR不对称消除了对水质子的直接饱和效应，但不能消除MTC和NOE的效应。此外，由于较长的饱和脉冲而导致的半固态MT的增加和溢出效应可能会减少APTR和本机MTR的不对称性。因此，有必要考虑受NOE和溢出效应影响的负MTR值。为了解决这个问题，应该使用与APT，大量水，MT效应和NOE对应的函数相关的Z谱拟合方法。但是，使用这种方法时，有必要准备更详细的Z光谱并进一步研究成像条件，以缩短成像时间。此外，尽管有人认为增殖潜能和出血是导致APT信号增加的因素，但尚不清楚这两个因素中的哪一个会影响APT信号。体内还有一些因素会混淆APTCEST成像，包括组织松弛的影响，例如T1和T2，半固态MT，来自脂肪族质子的NOE以及附近交换的质子的贡献。而且，CEST信号受各种混杂效应的影响，例如溢出，MT和MT不对称，因此难以确定肿瘤中APT信号增加的机制或程度。
    　　 APTCEST成像受组织松弛时间,使用表观交换依赖性弛豫可以提高CEST的特异性，因为它对APT池的内容物和交换率敏感，而不会产生诸如溢出，MT和T1弛豫等混杂效应。已应用AREX作为校正CEST成像中R1松弛的方法。最初，肿瘤中的MTR和APT值显着较高。然而，在校正R的CEST值后，这些参数在肿瘤组织和对侧正常组织之间没有显着差异。弛豫时间反映了按照先前的研究肿瘤细胞的增殖和变更。在本研究中，虽然观察Neuro-2A肿瘤中Ki-67阳性细胞的密度明显高于C6或MDA-MB231肿瘤，但尚不清楚这三种肿瘤之间的T1值是否不同，因为没有测量每个肿瘤细胞的T1值。T1可能出血的Neuro-2A肿瘤的值可能不同于C6和MDA-MB231肿瘤的值。研究人员在这项研究中的发现表明，三种肿瘤的MTR显着高于正常组织，APT成像可能受本研究中T1弛豫时间的影响。因此，在获取APTCEST图像时，必须考虑测量T1图作为校正T1值的方法。
    　　 在MRI中，B是矢量场，在空间的每个点上都有大小和方向。B是由所有三种类型的磁场组成的组合磁场矢量：静态磁场B0，RF脉冲B1和梯度。B0不均匀会在组织界面处产生模糊，失真和信号丢失。B1不均匀还导致MR图像的空间变化信号强度。在高达11.7T的磁场下进行MRI的技术难题之一是磁场由于B0和B1而变得不均匀。CEST成像对B0和B1场敏感，尽管磁技术的最新进展，尤其是在高场的体内成像，磁场的不均匀性仍然存在。因此，可以补偿在CEST成像中由场不均匀性引起的测量误差的校正算法可能会有用。实际上，这种方法对于平移CEST成像至关重要，可以在不延长扫描时间的情况下在后处理过程中校正场不均匀性引起的伪影。CEST对比度对B0场分布的依赖性可以通过开发一种校正算法来弥补B0场不均匀性引起的CEST成像伪影。FASTMAP算法用于校正CEST成像中的B0场不均匀性，但这还不够。水位偏移和B1是一种健壮的方法，可以在1分钟内同时映射B0和B1。在未来的研究中，可以考虑将这些方法用于CEST成像的B0和B1校正。MT脉冲是一个重要参数，应根据目标代谢物进行调整。确定了适合APTCEST成像的MT脉冲参数，并使用该技术表征了从原位和异位肿瘤细胞移植到小鼠脑中的肿瘤。如组织学评估所证实的那样，超高场MRI系统上的无创APTCEST成像能够提供有关肿瘤特征的信息，例如肿瘤增殖和出血。
 
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