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贝伐单抗联合达沙替尼治疗复发性胶质母细胞瘤
  • 　　胶质母细胞瘤是最常见和侵略性的神经胶质瘤组织学，约占成人所有原发性脑肿瘤的15％和原发性恶性脑瘤的46％。尽管进行了多模式治疗，但诊断为GBM的患者预后极差。对于新诊断的患者，标准治疗包括最大程度的手术切除，然后伴有替莫唑胺辅助治疗。但是，这种方法的中位生存期为16到18个月。疾病复发的高速率与当前疗法GBM观察到的，和各种试剂已在此设置证实有限的临床益处。由于GBM的高度异质性，其发病机理涉及几种不同的信号传导途径，因此针对不同途径的疗法组合可能被证明是有益的。GBM的特征在于强烈的血管生成，不可避免地促进了肿瘤的生长和疾病的快速发展。抗血管生成药物的临床发展导致主要治疗的进步在癌症的治疗，并在2009年，靶向抗体贝伐单抗的血管内皮生长因子收到了美国食品和药物管理局的处理加速批准复发性GBM基于2相的前瞻性观察耐用客观缓解率2个研究;该方法已于2017年12月转换为常规批准。然而，已证明贝伐单抗治疗方案仅对多达30％的患者有效，对总生存期的影响很小或不确定，表明需要探索新的治疗组合。此外，疾病进展而接受贝伐单抗治疗可以与增加的肿瘤侵袭相关联，一些患者的漫或多焦点肿瘤复发进展。在体外和体内异种移植模型中的研究已证实，有一个增加的肿瘤侵袭细胞贝伐单抗治疗后，这代表了可能破坏贝伐单抗功效的耐药机制。
    　　 GBM患者通常注意到Src家族激酶激活增加，并且与肿瘤细胞的侵袭和运动性增加有关。SFK信令被发现在患者侵入GBM被显着上调贝伐单抗的给药后。Dasatinib是一种有效的，口服，ATP竞争性多靶激酶抑制剂，可抑制Src激酶家族的所有成员。在原位异种移植模型中，发现使用这种广谱SFK抑制剂可有效抑制贝伐单抗诱导的神经胶质瘤侵袭。因此，达沙替尼与贝伐单抗联合使用可能通过阻断耐药机制而提高GBM患者贝伐单抗的疗效。本文中，出国看病服务机构报告了安慰剂对照的1期/随机2期试验的结果，该试验旨在评估贝伐单抗联合广谱Src激酶抑制剂达沙替尼与单药贝伐单抗在复发性GBM患者中的疗效和安全性。
    　　 在本研究的第1阶段部分中，以标准3+3第1阶段设计将患者纳入3个队列。1期研究的主要目的是确定最大耐受剂量。有4种预先设定的剂量组合水平，从每2周5毫克每千克静脉内贝伐单抗加50毫克达沙替尼每天口服两次至10毫克每千克静脉内贝伐单抗q2wks加100每天两次口服达沙替尼mg。在治疗的前4周评估了患者的剂量限制毒性。DLT被定义为以下毒性反应：1）3/4级血小板减少症，4级贫血或4级中性粒细胞减少症持续时间超过7天；2）任何非血液学等级大于等于3的毒性，不包括脱发和静脉血栓栓塞症；3）如果药物治疗无法控制，则3/4级恶心，呕吐，腹泻和电解质异常，例如低血钙和低磷血症；4）从两种药物的最后一剂开始小于等于28天，没有从毒性中恢复，有资格使用贝伐单抗和达沙替尼进行再治疗。在研究的随机，双盲，安慰剂对照的第二阶段部分中，完成阶段1的剂量递增后，将患者随机分2：1接受每日两次达沙替尼100mg口服或安慰剂，从第1天到第2天。每个14天周期的第14天，以及每个14天周期的第1天静脉注射贝伐单抗10mg/kg。患者接受研究治疗，直到疾病进展，无法接受的毒性，决定退出研究或患者状况发生变化。
    　　 该研究第二阶段的主要目的是评估贝伐单抗联合达沙替尼对复发性GBM患者的疗效，与贝伐单抗与安慰剂的疗效相比。次要目标是确定客观反应，疾病进展时间和OS，以及评估贝伐单抗联合达沙替尼的安全性和毒性。还评估了患者报告的生活质量结果。探索性终点包括分子肿瘤特征与预后之间的关联。该研究获得机构审查委员会的批准，并且所有患者均根据联邦和机构指南提供了书面知情同意书。该研究可在ClinicalTrials.gov上找到。
    　　 主要纳入标准为年龄大于等于18岁且经组织学确认为GBM的患者，包括经预先注册的中央病理学检查确定的变型性青光眼肉瘤；通过磁共振成像或计算机X射线断层扫描扫描显示肿瘤进展以及可测量和可评估的疾病的证据;东部合作肿瘤小组的绩效状态为0到2；可接受的血液，肝和肾功能；从先前的放疗完成后大于等于12周；距先前的化疗大于等于4周；曾接受最多2种既往化疗方案，小于等于1种复发性疾病方案；且未事先使用血管生成抑制剂或达沙替尼治疗。主要排除标准是高血压控制不充分。合并症，全身性疾病或其他严重的并发疾病；登记前小于等于3年的其他活动性恶性肿瘤，非黑色素性皮肤癌或子宫颈原位癌除外；登记前6个月内有心肌梗塞或不稳定型心绞痛病史;纽约心脏协会II级，III级或IV级充血性心力衰竭；重大血管疾病；并且在研究期间以及完成贝伐单抗治疗后长达6个月的怀孕，护理或不愿意使用适当的避孕措施的患者。
    　　 PFS定义为从研究治疗开始到记录疾病进展的时间或最后一次已知疾病评估的日期，以先到者为准。对于PFS，除非有证据表明死亡前没有任何进展，否则认为没有疾病进展记录而死亡的患者在死亡时具有肿瘤进展。TTP被定义为从研究治疗开始到疾病进展记录的时间。对于TTP，在没有上次疾病进展记录的情况下死亡的患者将在上一次疾病评估时进行检查。在治疗结束时检查未随访且无疾病进展的患者。根据神经肿瘤反应评估标准进行反应评估。反应分析的持续时间仅包括那些达到客观反应的患者，并定义为从首次客观反应报告到随后疾病进展的时间。影像学反应已通过中央审查进行了验证。治疗失败时间定义为从研究治疗开始到任何原因结束治疗的时间。根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准评估不良事件。通过癌症治疗脑功能评估和Folstein小精神状态检查问卷对QOL终点进行评估。相关分析探讨了SFK表达/下游信号通路的激活与结果之间的关联。通过免疫组织化学测定预处理肿瘤样品中的表达。
    　　 将低聚甲醛固定的脑肿瘤组织包埋在石蜡中，然后将其切成5um切片，安装在带电载玻片上，并由梅奥诊所癌症生物学系组织学设施进行苏木精和曙红染色和IHC处理。使用小鼠单克隆抗体和VEGFR2的兔单克隆抗体，以及针对磷酸Y416Src的兔多克隆抗体获自CellSignalingTechnology。所有玻片均用苏木精复染。通过在AperioAT2载玻片扫描仪上扫描载玻片获得高分辨率的载玻片数字图像，然后使用AperioImageScope软件对肿瘤进行注释。肿瘤中的抗体阳性是通过应用AperioIHC阳性像素计数算法确定的，该算法使用颜色反卷积将3,3'-二氨基联苯胺与苏木精信号分开，以计数每个样本中存在染色阳性的像素。所有生物标志物的IHC值均以0到1的连续标度报告，接近1.0的值表明活化水平更高。
    　　 Pocock和Simon动态分配程序，20该方法在两臂之间平衡了分层因素的边缘分布。关于样本量和研究能力的统计考虑是基于PFS6的主要终点。该研究需要111位可评估患者，并提供85％的功效来检测2组之间PFS6的20％差异，I型错误率0.15。该分析基于修改后的意向治疗原则，所有开始治疗的合格患者均可对其随机分配的治疗组进行评估。每只手臂的PFS6比率由6个月时可存活且无疾病进展的可评估患者数除以可评估患者数得出，每个手臂。一旦大约50％的患者入院并进行了至少6个月，便进行了一次中期分析。使用Clopper-Pearson方法估计PFS6的置信区间。比较每臂的客观反应率，并使用Fisher精确检验计算置信区间。PFS，TTP，TTF，OS和反应持续时间的分布是使用Cox比例风险模型估算的，通过Kaplan-Meier方法绘制，并使用对数法比较两组之间的差异等级测试。通过描述性统计总结了不良事件的数量和严重程度。使用卡方检验或Fisher精确检验比较了两组之间的最佳客观反应率和大于等于3级AE。
    　　 使用Kaplan-Meier分析和log-rankP值评估PFS和OS在有无生物标志物IHC值的患者之间的差异。使用Spearman相关分析评估了所有生物标志对之间的相关性，从而评估了VEGFR2，pSRC，CD31，LYN和YES的生物标志物IHC值之间的相似性。使用2种方法在每个单变量IHC值中搜索PFS和OS的最佳切点值。首先，仅在接受贝伐单抗加达沙替尼治疗的患者中评估了生物标志物IHC值水平与PFS或OS优势相关的相互作用，这些患者被用作训练集，以确定每种药物的最佳切点5个生物标记。然后将这些临界点应用于所有患者的生物标志物IHC值。根据治疗臂和生物标志物高值和低值的组合得出的4组分别用于Kaplan-Meier分析中分别用于PFS和OS的每种生物标志物。其次，以类似的方式所有患者数据均被用于分别确定PFS和OS的每个生物标记物的最佳总体单变量表达值切点。将所得的高与低的生物标志物组，并使用生物标志物表达组和治疗臂的组合分别的4组进行了分析使用Kaplan-Meier分析。选择PFS和OS分别为最佳表达值的切点，作为具有最低log-rankP值的切点值。在具有相同的最小P值的切点的情况下，选择允许最小组中的患者数量最大化的切点。相关的切点在最小的组中至少需要8名患者。递归分割分析用于评价生物标记IHC值与治疗臂组合并的年龄和ECOG业绩得分的分层因素，以确定任何亚组是否与PFS并单独OS存在好处。通过rpart识别的患者亚组被分为较大的主要组，并且使用Kaplan-Meier分析来评估PFS或OS的优势。
    　　 在研究的第一阶段，共有16名患者入选。分别以剂量水平0和2入组3名患者，以剂量1入组4名患者，并且有6名患者入组在剂量水平3的每个队列中，每组3个。在剂量水平3的3个患者的第二个队列中，仅观察到一个DLT。该患者发生了3级肌酐升高，被认为至少与治疗有关。确定MTD为剂量水平3，即每天两次口服10mg/kg贝伐单抗q2wks加100mg达沙替尼。在这1阶段的16位患者中报告的其他毒性反应包括1位患者，每位患者报告以下至少被认为与研究治疗药物相关的3级AE：淋巴细胞减少，疲劳，皮疹/脱屑，腹泻，烧心/消化不良和低磷血症。16名患者中有5名达到了客观反应。其中三名患者的剂量水平为2，两名患者的剂量水平为3。在研究的第2阶段部分，随机分配了128位患者。在这128例患者中，有121例可进行PFS6评估：83例接受贝伐单抗联合达沙替尼治疗，38例单独接受贝伐单抗治疗。5名患者未开始治疗，随机分组后2例被认为不合格。在进行该分析的数据冻结之时，所有患者均已发展为疾病进展，并且有3例患者仍存活在治疗臂上，其生存时间分别为33个月，34个月和39个月。总体而言，各治疗组的人口统计学特征和患者特征保持平衡，未发现统计学差异。
    　　 尽管与单药贝伐单抗治疗的患者相比，贝伐单抗联合达沙替尼治疗的患者中PFS6的发生率在数值上更高。这一差异未达到统计学显着性，并且未达到主要研究目标。在贝伐单抗中加达沙替尼治疗的中位反应持续时间为16.3个月，而单纯贝伐单抗治疗为2.0个月。稳定疾病分别是48例患者和22例患者的最佳反应。它们组合在一起并被认为至少可能与治疗有关。与治疗最相关的不良事件包括疲劳，贫血，血小板减少和腹泻。总体而言大于等于3级毒性反应的发生率略高，但无统计学意义。考虑级大于等于3血液学毒性，此情况依然存在P和等级大于等于3非血液学毒性。常见的大于等于3级毒性。淋巴细胞是最常见的等级大于等于3血液学毒性，而最常见的非血液学毒性是低磷血症和疲劳。研究期间有4名患者死亡。有人认为死亡可能与治疗有关。该患者仅接受贝伐单抗治疗，发生5级肺炎，绝对中性粒细胞计数未知。
    　　 至少有一项基线后FACT-Br评估对67例患者和29例患者进行了评估。对于治疗组每位患者的基线后FACT-Br评估的中位数分别为3和3。在MMSE评估中，对63例患者和30例患者进行了至少1个基线后评估。每位患者基线后MMSE评估的中位数分别为3和3。贝伐单抗和达沙替尼联合治疗确实通过总体FACT-Br评分评估，不会导致QOL差异或MMSE。总共121例患者中有80例通过IHC值检测了VEGFR2，Y416.SRC，CD31，LYN和YES。IHC值对中的大多数具有显着的低水平相关性。仅CD31vsVEGFR2和CD31vspSRC并未证明基线组织内生物标志物IHC值的水平在统计上具有显着相关性。没有观察到接受贝伐单抗加达沙替尼治疗的患者的PFS或OS优势水平有显着的相互作用，这取决于生物标志物IHC值的水平。单因素切点分析结合所有患者，无论治疗组如何，均表明pSRC值较高的患者存在PFS不利，而CD31较高的患者值或LYN值具有PFS优势和HR，0.45。
    　　 PFSrpart分析根据LYN，pSRC和CD31的值返回了7个患者亚组。分别包括具有较高LYN值和pSRC较低值或pSRC中等值与CD31较低值结合的患者。所有其他患者均位于，合并后的患者存在PFS不利因素，无论得到了治疗。OSrpart分析根据所有5种生物标志物的值返回了7个患者亚组：CD31，LYN，pSRC，VEGFR2和是。包括CD31值中到高，pSRC值低或CD31中等值，pSRC值高和LYN值高的患者。所发现患者存在OS不利；无论接受何种治疗，这种缺点似乎都存在。在PFS和OSrpart分析中均具有生存优势的具有共同的生物标志物IHC值主题。来自PFS和OS分析的rpart包括pSRC值低的患者，而rpart包括LYN值高且SRC值较高或中等的患者，以及CD31的中低值。
    　　 在目前的研究中，与单独使用贝伐珠单抗治疗相比，复发性GBM患者中贝伐单抗与达沙替尼的联合治疗似乎并未显着改善预后。尽管该组合在该患者人群中具有可接受的耐受性并且组合组中的PFS6率有一定程度的改善，但未达到预先设定的功效阈值，贝伐单抗加达沙替尼的PFS6为28.9％，贝伐单抗的PFS6为18.4％独自。这是有趣的是，尽管客观缓解率为2个武器之间的可比性，响应的时间中位数为显著不再谁收到的组合应答患者贝伐单抗和达沙替尼，表明达沙替尼可能对有反应的患者带来益处。尽管在本研究中发现含贝伐单抗的PFS6较BRAIN试验中报道的比率为42.6％差，这很可能反映了患者人群的差异和使用的反应标准。需要注意的是其他几个最近的试验中复发GBM，包括歌舞表演，BELOB和欧洲组织的研究和治疗癌症26101，评估贝伐单抗治疗是很重要的PFS6的观察到的费率应与当前研究结果一致。
    　　 在过去的十年中，几项单臂2期研究对贝伐单抗联合多种药物进行了研究，以治疗复发性GBM患者，但未显示出临床改善优于贝伐单抗单药治疗。最近，CABARET试验报告15％的PFS6与组合使用贝伐珠单抗的用卡铂单独用18％与贝伐单抗相比，具有6.9个月的组合臂的中值OS与在7.5个月单药治疗组;这些数据还表明该组合在临床上没有益处。非对照BELOB试验，这表明与贝伐单抗和洛莫司汀的组合有为PFS6和9个月的OS率后的EORTC26101试验调查贝伐单抗和洛莫司汀的组合是否产生了在初次疾病进展时复发的GBM患者中，与任何一种药物单药治疗相比，最终OS获益明显。贝伐单抗联合洛莫司汀的PFS6率为30％，而洛莫司汀单独为17％，PFS分别为4.2个月和1.5个月。然而，联合组患者的OS中位数为9.1个月，而洛莫司汀组患者的中位OS为8.6个月。因此，尽管数据显示联合用药组的PFS延长，但没有生存优势：值得注意的是，在疾病进展时，约35.5％的接受单药洛莫司汀治疗的患者继续接受贝伐单抗治疗。
    　　 来自ReACT2期研究的最初令人鼓舞的数据，该研究调查了rindopepimut的组合，rindopepimut是一种针对表达EGFR变体III的肿瘤产生特异性免疫反应的疫苗，贝伐单抗证明该组合的PFS6为27％相比之下，单用贝伐单抗治疗的比例为11％。GO27819的第2期随机研究了贝伐单抗与onartuzumab的结合，后者是靶向间充质上皮转化因子的人源化单克隆抗体。GBM患者中已有MET异常表达的报道。没有观察到复发性GBM患者有临床获益的证据。最近的临床研究调查了复发性GBM患者的达沙替尼单药治疗，尽管有努力增加患者人数和增加达沙替尼剂量的研究，但PFS6仅为6％。缺乏临床益处被认为是在诊断GBM时切除的存档肿瘤与疾病复发时达沙替尼靶分子分布不同的潜在结果。还应指出，GBM患者对达沙替尼的反应可能需要达沙替尼靶点的驱动突变。最近在文化和原位异种移植模型中研究了靶向SFK信号传导的策略。结果表明，个体SFK对于神经胶质瘤生长和运动的重要性存在显着差异，达沙替尼治疗的疗效可能取决于特定SFK的相对表达。LYN的耗竭导致这些原位患者来源的GBM异种移植物中肿瘤生长增加和OS降低，表明LYN在GBM中具有抑癌功能。较高水平的LYN表达与PFS6和OS优势均相关。相反，无论治疗如何，高水平的pSRC都与PFS6缺点有关，这表明SFKs激活的增加有助于GBM的侵略性。尽管本研究的结果似乎表明达沙替尼和贝伐单抗的联合使用不能使复发性GBM患者的临床结局得到改善，但使用达沙替尼使PFS6有改善的趋势，但尚无统计学意义具有显着意义，并且在增加达沙替尼的情况下反应持续时间具有统计学上的显着改善。因此，鉴于GBM中SFK的高活性以及与患者预后的关系，可能使用不同的抑制剂进行选择性SFK抑制仍可能是一个有希望的途径。
 
出国看病概况

海外医疗在国外发展较为成熟，比如在欧美等医疗技术发达国家，很多医院都设有国际病人办公室并配备多语种医学专业翻译人员，就医流程和模式都已相对成熟。在国内，海外医疗虽然还属于新兴行业，但发展势头迅猛，发展潜力巨大，市场前景广阔。
　　 从中国经济发展水平和消费能力预测，未来10年时间，海外医疗市场及其相关产业的市场的巨大潜力，有可能超过数百亿美元。
出国看病适应症
靶向药物
 

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